嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T細(xì)胞對腫瘤學(xué)領(lǐng)域來說具有革命性意義。這種方法使這些合成免疫細(xì)胞能夠以強(qiáng)大和精準(zhǔn)的方式識別和消除癌癥。CAR-T療法在白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中顯示出顯著而持久的治療效果。最近，弗里德里?！啔v山大大學(xué)的Mackensen等報(bào)道了使用CAR-T療法治療5名系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者。

SLE是一種自身免疫性疾病，機(jī)體將自身抗原識別為外來抗原，導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞和T細(xì)胞活化。這種自我靶向會導(dǎo)致疲勞、炎癥，嚴(yán)重時(shí)還會導(dǎo)致死亡。幾種臨床治療策略靶向B細(xì)胞從而發(fā)揮治療作用；然而，嚴(yán)重SLE對治療具有耐藥性，并且沒有實(shí)現(xiàn)無藥物緩解的長期策略。靶向CD19的CAR-T細(xì)胞顯示出能夠消除癌癥中的病理性B細(xì)胞，導(dǎo)致持久緩解甚至治愈（圖1）。研究人員提出CAR-T療法可能在治療自身免疫性疾病（如SLE）中有作用。

基于去年令人興奮的病例報(bào)告，其中CD19 CAR-T產(chǎn)品被重新用于耗竭SLE患者的B細(xì)胞，Mackensen等對此進(jìn)一步研究，并在5名SLE患者中報(bào)告了這種方法（圖1）。在所有5名患者中，CAR-T細(xì)胞植入、擴(kuò)增并消除了B細(xì)胞。在輸注CAR-T后的三個(gè)月內(nèi)，SLE癥狀緩解。令人印象深刻的是，這些患者在停用免疫抑制劑后病情得到緩解。

圖1 CAR-T細(xì)胞被批準(zhǔn)用于靶向癌癥患者的B細(xì)胞，可應(yīng)用于治療SLE

CAR-T療法的一個(gè)主要安全問題是與大量細(xì)胞殺傷有內(nèi)在聯(lián)系的炎癥反應(yīng)。在癌癥中，大量細(xì)胞被清除，患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS），包括高燒、呼吸功能障礙，甚至嚴(yán)重的器官衰竭。Mackensen等在這5名SLE患者中觀察到CAR-T輸注后細(xì)胞因子小幅升高，伴隨輕度CRS。CRS發(fā)生率低可能是因?yàn)镾LE中靶向的B細(xì)胞數(shù)量明顯低于癌癥，在癌癥中可能會遇到大量的惡性靶細(xì)胞。這種較低靶負(fù)荷不僅可以減輕CRS，還可以減少輸注的CAR-T細(xì)胞數(shù)量，從而限制了CAR-T細(xì)胞毒性。這些初步結(jié)果表明，CAR-T療法治療其他非癌癥性疾病可能由于靶細(xì)胞比例較低而具有較高的安全性。

在白血病中，正常B細(xì)胞的早期再生與患者復(fù)發(fā)相關(guān)。有趣的是，Mackensen等報(bào)告所有患者數(shù)月后B細(xì)胞再次出現(xiàn)；然而，在報(bào)告時(shí)沒有SLE癥狀復(fù)發(fā)。對于60%的患者來說，CAR-T治療不到一年，現(xiàn)在判斷這些患者是否會持續(xù)病情緩解還為時(shí)過早。B細(xì)胞再生障礙可能在短期沒有癥狀復(fù)發(fā)的情況下得到補(bǔ)救。B細(xì)胞再生的事實(shí)強(qiáng)烈表明，在這些患者中不存在功能性CAR-T細(xì)胞。

作者認(rèn)為，僅伴有急性B細(xì)胞再生障礙的癥狀緩解可能是“深度重置”的結(jié)果，目前的免疫表型數(shù)據(jù)表明，與CAR-T輸注前相比，新的B細(xì)胞受體庫發(fā)生了顯著變化。這與在CAR-T細(xì)胞輸注后循環(huán)10年的白血病中所看到的情況相反，并且通常伴有長期的B細(xì)胞再生障礙。很有可能推測，白血病和狼瘡中CAR-T細(xì)胞的差異持久性（如果在更大的隊(duì)列中得到證實(shí)）可能與記憶CAR-T淋巴細(xì)胞的不同細(xì)胞生態(tài)位有關(guān)。這些記憶CAR-T細(xì)胞所在的位置對其持久性起著重要作用。狼瘡中缺乏持久性的原因可能是由于位于次級淋巴器官的CAR-T細(xì)胞，而在白血病中記憶CAR-T細(xì)胞位于骨髓。應(yīng)進(jìn)一步研究量化CAR-T細(xì)胞是否仍然存在5名SLE患者中并發(fā)揮作用。此外，還應(yīng)進(jìn)行動力學(xué)研究，以闡明這種策略的治療窗口。

出現(xiàn)的另一個(gè)問題是對淋巴細(xì)胞耗竭的要求及其可能具有的治療作用?；颊咴贑AR-T輸注前使用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺治療，使用與癌癥患者相同的方案。淋巴細(xì)胞耗竭已被證明可以增加CAR-T的植入和增殖，并且可能增強(qiáng)了CAR-T在SLE患者中的作用。然而，這提出了一個(gè)問題，即淋巴細(xì)胞耗竭本身可能介導(dǎo)對SLE的有益影響。值得注意的是，先前的研究表明，大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植可有益于SLE。需要進(jìn)一步研究來確定SLE的CAR-T治療是否需要淋巴細(xì)胞耗竭。

盡管令人興奮，但這些結(jié)果僅限于少數(shù)患者，長期隨訪將顯現(xiàn)所有潛在的安全性問題。必須強(qiáng)調(diào)的是，這些結(jié)果仍然是初步的，需要更多患者的長期研究來驗(yàn)證這些結(jié)果。在此之前，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎地將CAR-T應(yīng)用于其他疾病。盡管如此，這份臨床報(bào)告令人鼓舞：它表明CAR-T療法在多種疾病中具有臨床治療潛力。

最近的臨床前研究表明，CAR-T療法可能在其他自身免疫性疾病和傳染病中有效。CAR-T在心力衰竭、肝病和糖尿病中也顯示出更廣泛的潛力。CAR-T療法在血癌中的成功凸顯了該療法在其他情況下的潛力。在癌癥中，清除幾乎所有的腫瘤細(xì)胞是必要的，而在大多數(shù)其他疾病中，清除一部分病理細(xì)胞是治療性的。

同樣，癌癥中的腫瘤微環(huán)境已被證明是CAR-T治療的一個(gè)主要障礙，而在大多數(shù)其他疾病中，靶細(xì)胞并不局限于這樣一個(gè)無法接近和不適宜生存的環(huán)境中。報(bào)告的結(jié)果表明，CAR-T有可能出現(xiàn)新的模式，最終為患者帶來希望。 

相關(guān)研究：CAR-T細(xì)胞療法實(shí)現(xiàn)5名SLE患者完全緩解