一個(gè)朋友,閑談聊起,“部分企業(yè)呼喚LDT,只是要給自己一個(gè)名分。打個(gè)不恰當(dāng)?shù)谋确?,一夫一妻制時(shí),IVD是正室,LDT沒有名分,只能當(dāng)?shù)叵虑槿?,躲躲藏藏,受人指點(diǎn),就迫切想要名分。爭(zhēng)取了名分,也只是從情人到了小妾,還是上不了臺(tái)面。須知,情人有情人的自由,小妾也有小妾的枷鎖。志存高遠(yuǎn),登堂入室,成為正室,方是正途?!?LDT的支持者肯定不會(huì)贊成這種觀點(diǎn),只會(huì)覺得言辭粗鄙,有失偏頗。
IVD與LDT的討論,由來已久。和官方猶抱琵琶半遮面的態(tài)度不同,業(yè)界普遍對(duì)LDT模式更為樂觀、向往。本文聚焦LDT模式的內(nèi)涵,試圖站在不同立場(chǎng)審視LDT開展的必要性,和現(xiàn)實(shí)難度;更為重要的是,探討IVD與LDT內(nèi)涵的共通之處。有一些觀點(diǎn)輸出,且供討論。文末也給出不同相關(guān)資料鏈接、文獻(xiàn)下載。也希望基因江湖的讀者朋友們能多聽聽不同聲音,兼聽則明。
一、LDT與IVD的概念釋義、內(nèi)涵間聯(lián)系與差異
LDT(laboratory developed test),即實(shí)驗(yàn)室研發(fā)診斷試劑、實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法;
IVD(In vitro diagnostics),即體外診斷試劑;
LDT與IVD經(jīng)常放在一起討論,但實(shí)際二者的實(shí)施主體并不一致。LDT的實(shí)施主體是臨檢實(shí)驗(yàn)室(既可以是第三方獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室,也可以是醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室);而IVD的實(shí)施主體是醫(yī)療器械生產(chǎn)商。相對(duì)應(yīng)的監(jiān)管部門、監(jiān)管路徑也有所區(qū)別(現(xiàn)在原本管后者的FDA想把手伸到前者醫(yī)療服務(wù)領(lǐng)域,就激起了前者的普遍不滿,詳見本文第二部分)。
而日常通俗理解,指的是兩者監(jiān)管模式的差異,核心區(qū)別在于:用于臨床診斷的試劑是否走注冊(cè)路徑,取得NMPA\FDA等主管部門的注冊(cè)審批。
這段繞口令可能有助于理解IVD與LDT的內(nèi)涵:
實(shí)驗(yàn)室如果是自建項(xiàng)目,屬于LDT的管轄范疇,首先需要實(shí)驗(yàn)室有資質(zhì)(美國根據(jù)CLIA'88將臨床實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)分類,根據(jù)可以開展不同復(fù)雜度的試驗(yàn));
實(shí)驗(yàn)室改變IVD產(chǎn)品的試驗(yàn)流程、預(yù)期用途等,該場(chǎng)景下IVD產(chǎn)品實(shí)則變?yōu)長(zhǎng)DT產(chǎn)品;
將LDT產(chǎn)品逐漸標(biāo)準(zhǔn)化,積累臨床有效性的數(shù)據(jù)指標(biāo),用于產(chǎn)品的注冊(cè)報(bào)批,如獲證,LDT產(chǎn)品又變?yōu)镮VD產(chǎn)品。
這個(gè)推進(jìn)過程,往往由同屬一個(gè)集團(tuán)或合作關(guān)系的醫(yī)療器械生產(chǎn)商完成。
LDT僅限在開發(fā)該項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部使用,不可以像IVD產(chǎn)品一樣作為檢測(cè)試劑出售給任何其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)、實(shí)驗(yàn)室。
二、LDT的監(jiān)管體系在美國并非完美運(yùn)行的狀態(tài),目前也在經(jīng)歷巨大沖擊,而沖擊最直接的原因,也在于基因檢測(cè)等新興項(xiàng)目的蓬勃發(fā)展,舊的監(jiān)管體系已不再適用。
在美國對(duì)于LDT的監(jiān)管體系中,主要由醫(yī)療保障服務(wù)中心(CMS)根據(jù)CLIA修正案對(duì)其進(jìn)行監(jiān)督,F(xiàn)DA屬于輔助角色,對(duì)LDT行使執(zhí)法自由裁量權(quán),即FDA不強(qiáng)制LDT執(zhí)行注冊(cè)程序,但是保留根據(jù)具體情況隨時(shí)采取強(qiáng)制措施的權(quán)利。
這里的背景是:原有LDT大多為風(fēng)險(xiǎn)可控、使用范圍相對(duì)較窄的項(xiàng)目。但隨著基因檢測(cè)的發(fā)展,大量獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的出現(xiàn),技術(shù)的復(fù)雜性也在提高,檢測(cè)結(jié)果更多參與到臨床決策,面向的人群也越來越廣,甚至直接面向終端人群進(jìn)行檢測(cè),LDT項(xiàng)目帶來的影響日益增加。LDT的監(jiān)管也面臨很大挑戰(zhàn)。
在LDT監(jiān)管政策的適應(yīng)調(diào)整中,美國目前也尚未找到較好的解決方案。關(guān)鍵的兩個(gè)部門,FDA與CMS,也處在動(dòng)態(tài)博弈中。一方面,F(xiàn)DA逐漸強(qiáng)化監(jiān)管,由以往的輔助監(jiān)管逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)監(jiān)管角色;另一方面,CMS及其關(guān)聯(lián)方,不想放權(quán),還是希望在原有大的框架下解決目前的監(jiān)管難題??偟内厔?shì),還是監(jiān)管在加強(qiáng),以控制風(fēng)險(xiǎn)和影響。(感興趣的朋友,可搜索:VALID法案。)
從這一點(diǎn)來說,美國LDT監(jiān)管模式,仍非一個(gè)完美范本。國內(nèi)想要抄現(xiàn)成的作業(yè),無奈學(xué)霸都拿不準(zhǔn)。好的是學(xué)霸給出了一個(gè)解題思路,至于答案,就靠雙方的發(fā)揮了。
三、站在患者、醫(yī)院和企業(yè)層面來看,LDT模式的必要性:
舉幾個(gè)例子:
罕見遺傳病診斷領(lǐng)域,由于報(bào)證所需要的資金大、周期長(zhǎng),投產(chǎn)比不高,很多企業(yè)并沒有驅(qū)動(dòng)力去做相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)報(bào)批工作,導(dǎo)致無IVD產(chǎn)品可用;另外,可能因?yàn)槭鼙娞?,難以達(dá)到臨床性能驗(yàn)證要求而得不到批準(zhǔn);
腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域,由于指南發(fā)展快,IVD產(chǎn)品注冊(cè)報(bào)批速度并不能跟上指南迭代的速度,這就導(dǎo)致很多在國際上已經(jīng)被證實(shí)具有臨床意義的靶標(biāo)或者新發(fā)現(xiàn)的具有臨床價(jià)值的標(biāo)記物等無法快速應(yīng)用于患者診療;
技術(shù)更新迭代速度快,舊的注冊(cè)審評(píng)程序可能無法客觀對(duì)新技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)行有效評(píng)估;
基于以上等場(chǎng)景,患者希望從先進(jìn)的檢測(cè)方法中獲益;醫(yī)院希望能夠解決患者關(guān)切,同時(shí)與國際通道同臺(tái)競(jìng)技;企業(yè)希望投產(chǎn)效益好。這幾點(diǎn),IVD產(chǎn)品顯得笨拙而緩慢,具有更新速度快、使用場(chǎng)景靈活的LDT產(chǎn)品,確實(shí)可以發(fā)揮更大的作用。
四、站在監(jiān)管層面來看,LDT監(jiān)管的必要性、現(xiàn)實(shí)難度和顧慮:
在官方政策文件中,并沒有LDT一說。盡管業(yè)內(nèi)呼吁已久,國內(nèi)“LDT”相關(guān)政策還是姍姍來遲、猶抱琵琶半遮面的狀態(tài)。
影響最大的,是2021年6月1日最新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(739號(hào)令)53條,“對(duì)國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑,符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要,可自行研制,在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國務(wù)院衛(wèi)生主管部門制定”。其中,“自行研制”,被廣泛解讀為L(zhǎng)DT模式打開了大門。
其后,2022年兩會(huì)期間,部分代表對(duì)LDT提交提案;上海浦東新區(qū)、廣州市等在部分產(chǎn)業(yè)規(guī)劃文件中,也提及對(duì)“LDT”的支持表態(tài)。盡管如此,至今還沒有哪一個(gè)地區(qū)出臺(tái)具體的實(shí)施細(xì)則。
官方的審慎,與業(yè)界的期盼,形成強(qiáng)烈對(duì)比。IVD與LDT模式,一個(gè)強(qiáng)化監(jiān)管、一個(gè)鼓勵(lì)創(chuàng)新,互為補(bǔ)充,貌似是最佳的解決方案。但臨床實(shí)踐中,一旦放開口子,很容易泥沙俱下。想要人人都守規(guī)矩很難,想要每個(gè)企業(yè)都自愿自行底線約束,也很難。屆時(shí)既無法保障消費(fèi)者或患者的切身利益 ,又無法真正地促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展,再往回收,只會(huì)造成更大的沖突和割裂。
但LDT模式在現(xiàn)實(shí)中已然長(zhǎng)期存在,官方長(zhǎng)期默許狀態(tài)也非長(zhǎng)久之策。例如新冠檢測(cè)中第三方實(shí)驗(yàn)室使用的自研核酸檢測(cè)試劑、遺傳病檢測(cè)項(xiàng)目、腫瘤大panel基因檢測(cè)、mNGS檢測(cè)、消費(fèi)級(jí)基因檢測(cè)項(xiàng)目等,從內(nèi)涵來說,大多均已經(jīng)屬于LDT的范疇。
目前來看,在條件充裕的區(qū)域,試點(diǎn)先行,積累經(jīng)驗(yàn),可能符合國內(nèi)目前的實(shí)際情況。這里需要藥監(jiān)局、衛(wèi)健委、臨檢中心等主管部門,打破部門壁壘,給出可實(shí)操性的方案;也需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)大膽決策、主動(dòng)參與;第三方(學(xué)會(huì)、協(xié)會(huì)等)評(píng)估體系的建立及與監(jiān)管體系的融合。紙上談兵容易,現(xiàn)實(shí)推進(jìn)何其艱難??赡苄枰粋€(gè)事件契機(jī),也可能需要一個(gè)強(qiáng)人牽頭,來破除避障。
五、一個(gè)基本判斷:做不好IVD產(chǎn)品的企業(yè),也做不好LDT產(chǎn)品
盡管兩者監(jiān)管方式不同,要求有所差異,但兩者核心內(nèi)涵應(yīng)該是趨同的:
一項(xiàng)面向臨床的醫(yī)療檢測(cè)項(xiàng)目,并非等同科學(xué)研究試驗(yàn)。審慎心態(tài)下,需要保證檢測(cè)的臨床有效性,保證批間穩(wěn)定、結(jié)果可靠;由此回溯到對(duì)于實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系的控制要求、檢測(cè)的研發(fā)路徑、評(píng)價(jià)體系等,兩者都應(yīng)是共通的。
一個(gè)IVD產(chǎn)品從產(chǎn)品立項(xiàng)、研發(fā)、臨床評(píng)價(jià)到注冊(cè)報(bào)批,一般在3-5年的時(shí)間,雖然慢一些,但獲批的產(chǎn)品,基本保證了產(chǎn)品的質(zhì)量,不至于出現(xiàn)大的問題。以IVD的邏輯去開發(fā)LDT產(chǎn)品,把LDT產(chǎn)品作為pre-IVD產(chǎn)品打磨,最終實(shí)現(xiàn)IVD產(chǎn)品化,可能是現(xiàn)實(shí)的路徑。
Ps:坊間流傳一份筆名“老敗”所寫《創(chuàng)新體外診斷試劑研發(fā)的體會(huì)與思考:從技術(shù)方法到產(chǎn)品策略》,言辭真切,均為個(gè)人切身感悟,實(shí)操性、可閱性極強(qiáng),強(qiáng)烈推薦筆者朋友搜索閱讀。
回歸到文章標(biāo)題,LDT是解藥,還是毒藥?簡(jiǎn)答:
對(duì)于堅(jiān)守創(chuàng)新、有底線操守、有完善研發(fā)質(zhì)量流程的公司,是解藥;
對(duì)于產(chǎn)品尚不完善、只想借此短平快掙快錢的公司,短期貌似是解藥,實(shí)則是毒藥;
在監(jiān)管體系、問責(zé)機(jī)制尚未建立,實(shí)操方案尚未形成,就貿(mào)然放開LDT模式,對(duì)行業(yè)來說,是毒藥。