年齡增長導致T細胞免疫力下降與SPD缺乏之間的關(guān)系尚不明確

京都大學10月28日宣布，細胞生存、增殖、維持線粒體功能所必需的生物體內(nèi)多胺（spermidine：SPD）與年輕的T細胞相比，衰老T細胞減少，這是導致能量產(chǎn)生和脂肪酸氧化等線粒體功能下降的原因。該研究由同大醫(yī)學研究科附屬癌癥免疫綜合研究中心的本庶佑中心主任、Fagarasan Sidonia教授（兼:理化學研究所組長）、茶本健司特定準教授、Al-Habsi Muna研究員（兼：National Genetic Center，Oman），醫(yī)學研究科的野村紀通準教授，東北大學的松本健助教等的研究小組的成果。研究成果在線發(fā)表在《Science》上。

哺乳動物的免疫系統(tǒng)會隨著年齡的增長而下降。這是由胸腺消退引起的T細胞抗原保留部分減少、炎癥引起的細胞代謝變化、免疫細胞增殖、分化、生存能力下降等多個因素造成的。老年人多患重度感染癥或癌癥，在含有PD-1抑制的癌癥免疫療法中，與年輕人相比，大多無效。

SPD是生物體內(nèi)的多胺，隨著年齡的增長而減少，但研究表明SPD的補充可以改善或減緩一些與年齡相關(guān)的病理，包括免疫系統(tǒng)。SPD使免疫系統(tǒng)返老還童的機制有自噬、蛋白質(zhì)的翻譯活性、加強線粒體代謝等。雖然有研究表明SPD的補充可以增強動物模型中的抗腫瘤免疫，但是SPD的缺乏與T細胞免疫力的下降之間的關(guān)系還很少。

年齡增長對CD8+T細胞線粒體代謝和效果器功能的影響/ SPD補充后的恢復(fù)驗證

CD8+T細胞（殺手T細胞）是腫瘤免疫的關(guān)鍵，因此研究小組在年齡增長的老鼠身上研究了年齡增長如何影響CD8+T細胞的線粒體代謝和效應(yīng)功能。另外，研究了使用PD-1抑制抗體治療老齡小鼠的癌免疫治療無效，但SPD量的降低能否成為不應(yīng)答性的原因。進一步驗證了對老齡小鼠補充SPD是否能恢復(fù)CD8+T細胞功能，旨在用分子生物學方法闡明SPD的分子作用機制。

高齡小鼠通過SPD治療，恢復(fù)PD-1抑制抗體免疫療法效果

結(jié)果顯示，老年小鼠CD8+T細胞的細胞內(nèi)SPD總濃度和游離SPD濃度約為年輕小鼠的一半。測定CD8+T細胞的線粒體活性，老年CD8+T細胞與年輕CD8+T細胞相比，耗氧率、ATP產(chǎn)生、脂肪酸氧化（FAO）活性低，線粒體活性受損。研究表明，由于高齡小鼠的免疫力低下，用于癌癥的PD-1抑制抗體免疫療法無效，但SPD的使用也能恢復(fù)高齡小鼠的治療效果。SPD并用增強了PD-1抑制抗體對年輕小鼠的抗腫瘤效果。聯(lián)合使用SPD增強治療過程中CD8+T細胞的增殖、細胞因子產(chǎn)生和線粒體ATP產(chǎn)生。在試管中的測試中，SPD在1小時內(nèi)增強了線粒體功能，這表明SPD可能直接與線粒體相關(guān)蛋白結(jié)合。

與負責脂肪酸氧化的酶（MTP）直接結(jié)合，提高酶的活性

因此，使用生化方法，對SPD結(jié)合的T細胞來源蛋白進行了探索，結(jié)果確認SPD與脂肪酸氧化的中心酶（mitochondrial trifunctional protein:MTP）結(jié)合。T P是α子單元和β由子單元構(gòu)成，兩者都與SPD結(jié)合。通過使用大腸桿菌合成、純化的MTP進行幾個無細胞系測定，SPD對MTP有很強的親和性（Kd=0.1μ）結(jié)合，明確了FAO酶活性在結(jié)構(gòu)上變化和增強。MTPα在使用子單元T細胞特異性缺失小鼠的實驗中，SPD對PD-1抑制抗體的治療增強效應(yīng)完全喪失，從而表明SPD對T細胞的抗腫瘤效應(yīng)增強依賴于MTP。

期待補充SPD，提高老化個體的脂肪酸氧化活性，預(yù)防和改善隨著年齡增長的免疫異常

通過這次的研究，闡明了由于老化免疫力低下的一個原因。SPD的補充可以提高老化個體的脂肪酸氧化活性，提高CD8+T細胞的功效功能。補充SPD不僅可以預(yù)防和改善隨著年齡增長的免疫異常，還可能促進針對對PD-1抑制劑沒有反應(yīng)的癌癥的策略開發(fā)，提供了新的知識?！癝PD與負責脂肪酸氧化的酶直接結(jié)合，使T細胞的脂肪酸氧化活性化的發(fā)現(xiàn)，不僅對癌癥免疫，對自身免疫性疾病等炎癥性疾病的機制闡明和治療方法開發(fā)也是有幫助的成果。今后將致力于SPD和PD-1抗體聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用，同時也將驗證對其他疾病的影響?！毖芯啃〗M這樣說道。