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小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦定居型巨噬細(xì)胞，占所有腦細(xì)胞的10-15%【1】。這群細(xì)胞吞噬和清除腦中異常組分，分泌細(xì)胞因子促進腦發(fā)育和神經(jīng)修復(fù)，調(diào)控神經(jīng)元活性，突觸修剪等【2】。小膠質(zhì)細(xì)胞對于維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，也在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演重要角色【3】。近年來，小膠質(zhì)細(xì)胞作為候選靶點來治療神經(jīng)退行性疾病的前景被廣泛討論，使得如何有效獲得并維持小膠質(zhì)細(xì)胞特性亟待解決。因此，解析小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育過程，尤其是成熟機理尤為迫切。在發(fā)育進程中，小膠質(zhì)細(xì)胞起源于胚胎期卵黃囊的血液髓系祖細(xì)胞【4】。這群細(xì)胞進入腦后進一步分化和成熟為小膠質(zhì)細(xì)胞， 這提示腦微環(huán)境在促進小膠質(zhì)細(xì)胞成熟并賦予其身份的過程中尤為關(guān)鍵，但相關(guān)機制一直不明。 近日，西南大學(xué)、中國科學(xué)院重慶綠色智能技術(shù)研究院李禮課題組與羅凌飛課題組合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為 Brain milieu induces early microglial maturation through the BAX-Notch axis 的論文。該研究利用斑馬魚和小鼠等模式動物，揭示經(jīng)典促凋亡因子Bax通過神經(jīng)元活性調(diào)控Notch通路進而促進小膠質(zhì)細(xì)胞成熟。
該研究通過ENU正向遺傳篩選獲得一個小膠質(zhì)細(xì)胞成熟缺陷的突變體baxcq55。研究表明bax通過神經(jīng)元來調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞成熟。Bax是經(jīng)典的線粒體信號通路促凋亡因子【5】，但Bax的促凋亡功能可以有效吸引小膠質(zhì)前體細(xì)胞定植卻不足以實現(xiàn)其成熟。本研究揭示Bax通過鈣信號途徑啟動CaMKII-CREB通路，促使神經(jīng)元表達(dá)并在胞體膜上富集Notch配體Dlb，進而激活與神經(jīng)元密切接觸的小膠質(zhì)前體細(xì)胞中的Notch信號。隨后，研究者進一步證實Notch信號激活對小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟至關(guān)重要。該機制在小鼠中保守，且在體外細(xì)胞培養(yǎng)體系中可顯著提高并維持小膠質(zhì)細(xì)胞特性。
西南大學(xué)博士后趙方瑩、博士研究生賀蔣勇為論文共同第一作者。中國科學(xué)院重慶綠色智能技術(shù)研究院李禮研究員和西南大學(xué)羅凌飛教授為共同通訊作者。 原文鏈接： https://www./articles/s41467-022-33836-2 參考文獻 1. Nayak D, Roth TL, McGavern DB. Microglia development and function. Annu Rev Immunol 32, 367-402 (2014). 2. Li Y, Du XF, Liu CS, Wen ZL, Du JL. Reciprocal regulation between resting microglial dynamics and neuronal activity in vivo. Dev Cell 23, 1189-1202 (2012). 3. Perry VH, Nicoll JA, Holmes C. Microglia in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol 6, 193-201 (2010). 4. Ginhoux F, Prinz M. Origin of microglia: current concepts and past controversies. Cold Spring Harb Perspect Biol 7, a020537 (2015). 5. Yuan J, Yankner BA. Apoptosis in the nervous system. Nature 407, 802-809 (2000).
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