摘 要：偏頭痛是一種臨床常見的原發(fā)性頭痛疾病，其發(fā)病率、致殘率逐年升高，給患者、家庭和社會帶來沉重負擔。目前偏頭痛發(fā)病機制尚不明確。有研究表明壓力、睡眠障礙等與偏頭痛周期性發(fā)作有密切聯(lián)系。褪黑激素在臨床上廣泛應用，尤其在其節(jié)律性減少或失調有關的疾病中，如晝夜節(jié)律性睡眠障礙、阿爾茨海默病等。偏頭痛患者被證明存在時間生物學功能障礙，并且褪黑激素被證明具有抗炎、抗氧化、抗焦慮、鎮(zhèn)痛等作用，因此對褪黑激素治療偏頭痛的作用機制和臨床應用研究進展進行概括，以期為偏頭痛的防治提供參考。

偏頭痛是常見的致殘性原發(fā)性頭痛疾病，直接影響到全世界超過10億人，且大多數(shù)為男性[1]。盡管在診斷和治療方面有了明顯進步，但偏頭痛仍然是全球第二大致殘原因，僅次于下腰痛[2]。偏頭痛主要有2種類型，包括先兆性偏頭痛和無先兆性偏頭痛，其中具備以下臨床癥狀的應考慮為偏頭痛：發(fā)作時間為4～72 h，頭痛的典型特征為單側位置、搏動性、中度或重度，常規(guī)體力活動使其加重，并伴有惡心和（或）畏光、畏聲[3]。褪黑素的分泌對睡眠調節(jié)至關重要，此外褪黑素還參與許多病理生理過程，顯示具有抗氧化、抗炎和免疫調節(jié)特性[4]。越來越多的證據(jù)表明褪黑素通過多種機制在偏頭痛中起著重要作用，因此本文對褪黑素與偏頭痛病理生理學機制和臨床研究進展進行了綜述。

1褪黑激素作用于偏頭痛的病理生理學機制

褪黑激素是一種吲哚胺，由松果體產生，可能通過多種機制參與偏頭痛的病理生理過程，其抗疼痛作用的首次報道要追溯到1969年，由Morris和Lutsch發(fā)表[5]，當時證明了褪黑激素的血漿水平在晝夜節(jié)律的黑暗期更高，而小鼠在黑暗期對傷害性刺激的敏感性更低。1989年褪黑素在偏頭痛患者中首次被研究，結果表明，患者的血漿褪黑素水平低于對照組[6]。近年來證明偏頭痛與睡眠時間存在相關性，并且褪黑素對疼痛的影響是獨立于睡眠變化的[7]。褪黑素影響疼痛通路或調節(jié)疼痛的信號化學物質的水平，在偏頭痛中發(fā)揮了多種鎮(zhèn)痛機制，總結有以下方面：（1）抑制脊髓和大腦痛覺感受器；（2）通過抑制降鈣素基因相關肽（CGRP）產生發(fā)揮抑制腦血管擴張作用；（3）通過多種途徑抑制三叉血管系統(tǒng)炎癥激活物前列腺素E、一氧化氮（NO）的合成，降低促炎細胞因子的表達；（4）誘導調節(jié)睡眠。

1.1中樞外周鎮(zhèn)痛作用

近年來，在動物電刺激、熱誘發(fā)、機械刺激、神經性疼痛模型中，褪黑素被證明具有明顯的鎮(zhèn)痛作用[8]。褪黑素的膜受體是褪黑激素鎮(zhèn)痛作用的重要機制之一，尤其是MT2受體。選擇性MT2受體部分激動劑已被報道通過調節(jié)腦干下行抗傷害感受通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[9-10]。有趣的是，Castro等[11]發(fā)現(xiàn)丙戊酸顯著增加了MT1受體的信使RNA表達，可能通過與褪黑素受體相互作用來發(fā)揮預防偏頭痛的作用。褪黑素能通過介導γ-氨基丁酸（GABA）能通路抑制與疼痛相關的過度興奮性，對慢性疼痛的治療有效[12]。褪黑素還通過N-甲基- D - 天冬氨酸受體參與疼痛調節(jié)作用，特別是在外周和中樞的痛覺敏化中[13]。褪黑素以20 mg/kg ip大鼠，可以減輕奧沙利鉑誘導的大鼠機械性疼痛和熱痛覺過敏[14]。褪黑激素在神經性疼痛中也發(fā)揮重要作用，在脊髓神經結扎的嚙齒動物中，給予褪黑素可能逆轉傷害性閾值，同時MT2受體選擇性拮抗劑治療逆轉了褪黑激素的作用，表明MT2受體可能是治療神經性疼痛的新靶點[15]。以上多種研究證據(jù)表明，褪黑素在不同疼痛類型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

1.2 抑制CGRP釋放

CGRP通過調控顱血管擴張、炎性因子釋放表達等在偏頭痛中發(fā)揮關鍵作用。Viswanathan [16] 研究褪黑素對CGRP誘導的腦動脈血管舒張的影響，證實褪黑素呈劑量相關性抑制腦血管擴張，并增加大鼠大腦中動脈中環(huán)磷酸腺苷（cAMP）表達水平。褪黑素對血管收縮作用是由褪黑激素1a受體介導的。在月經性偏頭痛患者中，褪黑素治療組明顯減少了CGRP表達[17]。釋放的CGRP可以刺激其他細胞分泌促炎介質如NO和白細胞介素1β（IL-1β），大量報道表明，多種生物活性物質如CGRP、NO、細胞因子和前列腺素E 2 通過各種誘導因子參與腦功能調節(jié)，這些促炎介質的釋放誘導脊髓和腦的疼痛效應。因此，褪黑激素降低CGRP的表達，可以減少炎癥，進而緩解頭痛。

1.3抗炎作用

三叉神經血管學說認為神經源性炎癥在偏頭痛中發(fā)揮重要作用，褪黑素已被證明具有抗炎作用，憑借其直接清除有毒自由基的能力，可以減少各器官的大分子損傷[18]。褪黑素可以激活輔助性T2淋巴細胞，抑制輔助性T1淋巴細胞，抑制促炎細胞因子產生，發(fā)揮抗炎特性[19]。此外還抑制核因子κB（NF-κB）轉位到細胞核及其與DNA的結合，抑制前列腺素E的合成，從而減少各種促炎細胞因子、白細胞介素和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的上調[20]。有證據(jù)表明褪黑素能夠通過抑制NF-κB/ NLRP3炎癥小體信號通路來減輕神經性疼痛[21]。褪黑素通過抑制誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）表達和一氧化氮–環(huán)磷鳥苷（NO-cGMP）信號通路阻斷NO的產生而減輕炎癥性疼痛[22-23]。此外，褪黑素抑制黏附分子的產生，促進白細胞與內皮細胞的粘附，減少跨內皮細胞遷移和水腫[24-25]。因此認為褪黑素通過多種抗炎機制控制炎癥細胞的募集和遷移來發(fā)揮抗炎作用。

1.4 誘導調節(jié)睡眠

在原發(fā)性頭痛疾病中，睡眠是僅次于壓力的第二大最常見的觸發(fā)因素[26]。偏頭痛與失眠呈雙向共病，有共同的病理生理機制[27]。褪黑素在睡眠調節(jié)中發(fā)揮有效作用。有人認為褪黑激素的催眠活動是由GABA系統(tǒng)介導的[28]，能夠可逆地增強GABA受體介導的反應[29]。褪黑激素的晝夜節(jié)律是由視交叉上核調節(jié)的，視交叉上核通過激活MT1/MT2受體反饋到細胞核來調節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律階段。此外研究發(fā)現(xiàn)褪黑素作用的受體MT1主要參與非快速眼動睡眠的調節(jié)，而MT2受體選擇性地增加快速眼動睡眠[30]。

2褪黑素用于偏頭痛的臨床研究進展

褪黑素在防治偏頭痛中得到了臨床證據(jù)支持，盡管有一些相互矛盾的數(shù)據(jù)[31]。研究表明，睡前服用3 mg [32-33] 和4 mg [34] 褪黑素可以預防偏頭痛和慢性緊張性頭痛的發(fā)生。相反，一項使用circadin（2 mg緩釋褪黑素）的研究未能重復這些結果[35]。在一項研究中表明，褪黑素3 mg組在預防偏頭痛方面優(yōu)于安慰劑組，比阿米替林更容易耐受，與阿米替林25 mg組有相同的療效[36]。褪黑素聯(lián)合丙戊酸預防治療偏頭痛可以顯著減少頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間，且不良反應降低，也說明褪黑素具有預防治療偏頭痛的作用[37]。

此外，褪黑素作為兒童急性偏頭痛的一種治療方法，低、高劑量褪黑素都與減輕疼痛有關[38]。在一項對月經性偏頭痛患者研究中，褪黑素治療顯著降低了患者CGRP釋放、NO產生和iNOS活性的mRNA表達，減輕其炎癥反應，對偏頭痛具有保護作用[17]。褪黑素是一種非常有前途的預防偏頭痛的替代療法，需要進一步的研究來加深褪黑素治療偏頭痛的認識。

3結語

褪黑激素作用于偏頭痛的機制多樣，在抑制CGRP表達、炎性因子釋放表達、睡眠調節(jié)等方面已取得顯著進展。褪黑素在偏頭痛共病中發(fā)揮重要作用，特別是抑郁和失眠，用褪黑素受體激動劑雷美替胺和阿格美拉汀治療頭痛障礙是很有前途的，在頭痛治療中有很大的應用潛力。未來的研究需要進一步闡明褪黑素是否是一種耐受性良好、有益的治療方法，在偏頭痛、疼痛中的有效機制，及其在偏頭痛共病中挖掘更大潛力，并確定用于偏頭痛治療的褪黑素的最佳劑量和配方，為褪黑素防治偏頭痛作出有效規(guī)范指導。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻（略）

來源：謝丹娜，陳金波，翟慶齡，宋曉文．褪黑激素治療偏頭痛的作用機制和臨床應用的研究進展 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2022, 37(1): 203-206 .