在全球范圍內(nèi)，卒中是第二大死因，并且是造成死亡與殘疾的第三大主要原因，腦卒中已成為國(guó)內(nèi)的第一位致死原因，且發(fā)病年齡逐步呈年輕化趨勢(shì)。進(jìn)展性卒中（Progressive stroke，PS）發(fā)病率在13.3%-36.8%，其更高的致殘率和病死率，為家庭及臨床工作帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。本文就PS研究現(xiàn)況進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

通過(guò)影像學(xué)證實(shí)梗死區(qū)域內(nèi)腦出血引起的患者神經(jīng)功能惡化，NIHSS評(píng)分增加至少≥2分。TANAKA等發(fā)現(xiàn)該機(jī)制占比約為6.1%，且在溶栓后進(jìn)展性卒中患者中可高達(dá)20%。

2.2 卒中復(fù)發(fā)（early recurrent ischemic stroke，ERIS）

大部分定義為急性卒中患者在3周內(nèi)的初始神經(jīng)功能狀態(tài)已穩(wěn)定≥24h，后出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙，在影像學(xué)上有相應(yīng)的缺血性病變證據(jù)，提示侵犯最初未受影響的血管區(qū)域，多發(fā)生于心源性栓塞（房顫）、動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞等機(jī)制患者中。

2.3 缺血進(jìn)展（Ischemia progression，IS）

被認(rèn)為排除顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、腦水腫、卒中復(fù)發(fā)等原因后由早期梗死或其他病變的發(fā)展出現(xiàn)的神經(jīng)功能惡化，其NIHSS評(píng)分加重至少2分，側(cè)支血流喪失而導(dǎo)致的次要血流動(dòng)力學(xué)或代謝紊亂被認(rèn)為是不明原因的神經(jīng)功能惡化的主要機(jī)制，血栓延展可能是缺血進(jìn)展原因。

2.4 惡性腦水腫（malignant edema）

作為進(jìn)展性卒中的一個(gè)原因僅在少數(shù)研究中被報(bào)道，發(fā)病率為14%-27%，主要通過(guò)占位效應(yīng)對(duì)周?chē)X組織進(jìn)行壓迫損害，引起顱內(nèi)壓升高，導(dǎo)致壓迫區(qū)域附近腦組織灌注進(jìn)一步減少引起神經(jīng)功能惡化。

國(guó)際上廣泛認(rèn)可的腦梗死分型是TOAST分型。SIEGLER等發(fā)現(xiàn)在大動(dòng)脈粥樣硬化型和腔隙性腦梗死中，卒中進(jìn)展的比例最高。溶栓后24h內(nèi)發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈粥樣硬化與缺血進(jìn)展引起的END顯著相關(guān)，但在心源性栓塞中沒(méi)有。進(jìn)展在大動(dòng)脈閉塞性疾病患者中最常見(jiàn)，在栓塞性卒中患者中最不常見(jiàn)，可能原因?yàn)橐运ㄈ麢C(jī)制發(fā)病時(shí)起病急驟，栓塞部位常見(jiàn)為MCA，發(fā)病時(shí)無(wú)有效的側(cè)支血管代償，神經(jīng)損傷多已達(dá)高峰，而大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者血管病變較廣泛，常為慢性閉塞，顱內(nèi)外多有側(cè)支血管代償維持腦灌注，但患者腦血流自身調(diào)節(jié)受損、血壓波動(dòng)、血糖血脂損害血管內(nèi)皮加快血栓形成或其他缺血性改變降低腦缺血區(qū)域灌注而增加大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)小的非腔隙性梗死患者在癥狀出現(xiàn)后7d內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)惡化的發(fā)生率為13%，這些患者的神經(jīng)功能惡化影像學(xué)DWI常提示復(fù)發(fā)性梗死，多見(jiàn)于心源性栓塞患者中。ICA閉塞、腦干梗死、MCA（M1）閉塞、PCA梗死、橋腦梗死、紋狀囊膜梗死、病變大小15-30mm是48-72h后神經(jīng)功能惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。上述情況梗死發(fā)生卒中進(jìn)展可能原因與神經(jīng)束密集、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、側(cè)支循環(huán)代償、缺血進(jìn)展、腦水腫有關(guān)。

3.2 血脂

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的一個(gè)既定的危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的促炎特性和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的抗炎特性在血管疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。載脂蛋白B（apoB）覆蓋極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和低密度脂蛋白顆粒，其水平代表了潛在的致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總數(shù)。apoB的氧化會(huì)刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并加劇血栓形成。載脂蛋白A-（IapoA-I）是HDL-膽固醇的主要載脂蛋白，在各種動(dòng)脈粥樣硬化模型中，它將膽固醇從血管壁反向轉(zhuǎn)移到肝臟，減少血小板聚集和炎癥。apoB/apoA-I比值是一種脂肪生成指數(shù)，RYU等研究發(fā)現(xiàn)apoB/apoA-I的比值與早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)，其在大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中具有特定意義，但在其他卒中亞型中無(wú)明顯相關(guān)。GORELICK等發(fā)現(xiàn)早期開(kāi)始他汀類藥物治療，能降低神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 抗血小板藥物抵抗

SIP在急性卒中患者中非常常見(jiàn)，抗血小板藥物是腦梗死的主要治療藥物，相關(guān)研究調(diào)查了急性腦梗死患者中PS的發(fā)生率及其與氯吡格雷相關(guān)基因的16個(gè)變異的相關(guān)性，LIN等發(fā)現(xiàn)25.3%的患者患有END。CYP2C19*2rs4244285、P2Y12rs16863323、GPIIIars2317676的基因相互作用對(duì)END風(fēng)險(xiǎn)有協(xié)同效應(yīng)，三種變異之間的高危相互作用是SIP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。攜帶CYP2C19*2AG/AA（CYP2C19*2功能降低等位基因）和氯吡格雷抵抗的患者與PS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，雙重抗血小板治療與較低的PS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其未攜帶CYP2C19*2功能降低等位基因的患者接受氯吡格雷加阿司匹林治療的患者與單獨(dú)接受氯吡格雷的患者之間，SIP的發(fā)生率無(wú)顯著差異。對(duì)于至少一種CYP2C19*2功能降低等位基因的攜帶者，阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板治療在減少PS和抑制血小板聚集方面比單獨(dú)使用氯吡格雷更有效。人群中部分存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），楊阿莉等發(fā)現(xiàn)AR是END危險(xiǎn)因素，血栓延伸是導(dǎo)致END的原因之一，抗血小板治療對(duì)血小板活化的抑制不足可能導(dǎo)致血栓擴(kuò)張或更大的血栓，進(jìn)一步可能導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。

3.4 血壓

缺血性腦卒中患者多伴有血壓升高，早期不恰當(dāng)?shù)膶?duì)血壓進(jìn)行處理可能導(dǎo)致患者病情變化，OIS等發(fā)現(xiàn)血壓可能通過(guò)改變血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)來(lái)加速神經(jīng)功能惡化的發(fā)展，腦血流動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備的減少和側(cè)支血供的缺失可能與神經(jīng)功能惡化有關(guān)，而側(cè)支血流的存在可能與急性缺血性腦卒中的早期自發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)改善有關(guān)，CHUNG等研究發(fā)現(xiàn)血壓變異性（BPV）與缺血性腦卒中急性期神經(jīng)系統(tǒng)惡化的發(fā)生呈獨(dú)立和線性相關(guān)。

3.5 血糖

LEE等發(fā)現(xiàn)糖化白蛋白（glycated albumin，GA）與缺血性卒中END的發(fā)生和不良功能預(yù)后密切相關(guān)。在糖尿病前期患者及糖尿病患者中，高GA組（＞16%）和HbA1c＞7.0%是SIP的預(yù)測(cè)因子。快速的血糖波動(dòng)產(chǎn)生氧化應(yīng)激和活性氧，進(jìn)展為微血管和大血管損傷，增加了血腦屏障的破壞，并促進(jìn)了顱腦出血、神經(jīng)元損傷。

3.6 肌鈣蛋白

心肌肌鈣蛋白I（cTnI）是一種控制鈣介導(dǎo)的心肌收縮細(xì)胞內(nèi)蛋白，cTnI升高也常見(jiàn)于高達(dá)34%的急性缺血性卒中患者中。NAM等發(fā)現(xiàn)高血清cTnI水平與AF相關(guān)卒中患者的PS相關(guān)。缺血性腦卒中急性期cTnI升高的機(jī)制不明，可能與隱源性心臟病或神經(jīng)源性心臟綜合征有關(guān)。

3.7 BUN/Cr高比值

尿素氮水平可能廣泛地表明了潛在的肝腎腦血管易感性，KELLY等發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中后幾天的脫水與BUN/Cr比率的增加和靜脈血栓栓塞的傾向相關(guān)，BUN/Cr比值較高的卒中患者可能有早期惡化的風(fēng)險(xiǎn)。LIN等研究發(fā)現(xiàn)血尿素氮/肌酐比值（BUN/Cr）升高在進(jìn)展性卒中患者中較為常見(jiàn)，經(jīng)多因素分析，其值＞15可能是SIP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.8 血紅蛋白和白蛋白升高

血液黏度已被發(fā)現(xiàn)與主要心血管事件的發(fā)生有關(guān)，血紅蛋白和白蛋白升高與血黏度有密切關(guān)系，CHANG等研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白和白蛋白升高是急性缺血性卒中后住院期間持續(xù)神經(jīng)惡化的危險(xiǎn)因素，這表明血液黏度可能也與神經(jīng)系統(tǒng)惡化有關(guān)。

3.9 氧化應(yīng)激

在腦卒中后損傷的進(jìn)化過(guò)程中起著重要的作用，因?yàn)樗梢约せ罱饘俚鞍酌?，然后?dǎo)致血腦屏障的破壞，炎癥細(xì)胞因子通過(guò)破壞血腦屏障的完整性，顯著促進(jìn)腦水腫的發(fā)展，導(dǎo)致卒中進(jìn)展。HE等發(fā)現(xiàn)水通道蛋白4（AQP-4）是一種雙向的水轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，AQP-4在炎癥相關(guān)疾病中表達(dá)上調(diào)，在水腫的形成中起著關(guān)鍵作用。

3.10 入院時(shí)三甲胺N-氧化物（TMAO）水平

TMAO升高可能與急性缺血性卒中后的神經(jīng)功能惡化有關(guān)。三甲胺N-氧化物（TMAO）與動(dòng)物和人類動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)，增加TMAO可直接導(dǎo)致血小板的高反應(yīng)性，并增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，增加循環(huán)TMAO水平會(huì)損害線粒體。線粒體能量代謝損傷可減少ATP的產(chǎn)生，加重鈣緩沖液損傷和過(guò)氧化氫的生成，這被認(rèn)為是腦缺血-再灌注損傷中的關(guān)鍵作用。

3.11 超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）

hs-CRP水平是心源性栓塞卒中患者SIP的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，hs-CRP作為一種急性期反應(yīng)物和全身炎癥的指標(biāo)，其水平也可能因急性腦梗死后的液體積累和水腫而升高。在相關(guān)報(bào)道中房顫患者提示血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，高風(fēng)險(xiǎn)的hs-CRP水平是AF-S（房顫卒中）患者PS的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而非AF-S患者的任何hsCRP風(fēng)險(xiǎn)水平都與SIP無(wú)相關(guān)性。

3.12 睡眠呼吸暫停（sleep apnea，SA）

SA的嚴(yán)重程度與SIP的增加相關(guān)。呼吸暫?？蓪?dǎo)致夜間腦缺血，加重包括半暗帶在內(nèi)的腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能惡化。

3.13 其他因素

甘油三酯-葡萄糖指數(shù)與單個(gè)皮質(zhì)下梗死的早期神經(jīng)功能惡化相關(guān)。既往研究還發(fā)現(xiàn)包括年齡，糖尿病共病條件，關(guān)節(jié)硬化癥，慢性心臟病，高體溫，癲癇發(fā)作，入院時(shí)卒中嚴(yán)重程度（高NIHSS評(píng)分）和纖維蛋白原濃度等危險(xiǎn)因素。

影像在靜脈和動(dòng)脈內(nèi)缺血性卒中治療中起著重要的作用。計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）/CT血管成像或磁共振（MR）/MR血管成像用于排除模擬卒中和出血，確定卒中的原因和機(jī)制，確定腦梗死的擴(kuò)展和確定動(dòng)脈閉塞。

4.2 腦灌注及彌散成像技術(shù)

血流的可視化和定量是腦血管疾病診療評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。影像技術(shù)通過(guò)灌注或彌散加權(quán)評(píng)估，包括腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV），平均運(yùn)輸時(shí)間（MTT）、Tmax和time-to-peak（TTP）等，識(shí)別潛在可行腦組織半暗帶和不可逆腦核心梗死病變的擴(kuò)展、動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的狀態(tài)等評(píng)估卒中進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。GWAK等發(fā)現(xiàn)Tmax>6s可以識(shí)別由大血管閉塞引起的輕微卒中后的END高?；颊?/strong>。MR技術(shù)彌散加權(quán)成像（DWI），可在急性卒中發(fā)病數(shù)分鐘內(nèi)明確責(zé)任病灶，其靈敏度高達(dá)88%-100%，但KIM等發(fā)現(xiàn)在臨床中有部分（小腦、腦干）后循環(huán)卒中患者早期DWI陰性表現(xiàn)，發(fā)生神經(jīng)功能惡化其DWI陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率較高，可能與影像技術(shù)的限制或原發(fā)性缺血損傷嚴(yán)重程度不足以引起生物學(xué)變化，導(dǎo)致DWI上最初沒(méi)有病變，而繼發(fā)性損傷（如卒中復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期缺血負(fù)擔(dān)）隨后發(fā)生，最終使病變可檢測(cè)到。

4.3 FVH

在某些卒中患者核磁FLAIR序列可以見(jiàn)到相對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔的條狀、點(diǎn)狀或管狀高信號(hào)出現(xiàn)，即液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)血管高信號(hào)征（FLAIR vascular hyperintensity，F(xiàn)VH），F(xiàn)VH是血流緩慢的結(jié)果，包括順行血流動(dòng)力學(xué)受損和逆行側(cè)支血流量受損，其意義提示了顱內(nèi)血管急性閉塞或嚴(yán)重狹窄，F(xiàn)VH的出現(xiàn)可能與DWI上梗死核心體積較小，缺血半暗區(qū)面積較大（DWI-PWI不匹配較大）有關(guān)。

4.4 多普勒超聲

TCD已被用于通過(guò)靜脈溶栓的血流動(dòng)力學(xué)變化來(lái)評(píng)估血管的再通化和END后的高灌注狀態(tài)。TCD可經(jīng)濟(jì)并安全的評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)狀況，評(píng)估卒中進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，其參數(shù)脈搏指數(shù)（PI）與顱內(nèi)壓增加有關(guān)，平均血流速度（MFV）/平均動(dòng)脈壓（MBP）與腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙相關(guān)，PI≥0.85和MFV/MBP≥0.84是END的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

在大約十分之一接受靜脈注射rt-PA治療急性缺血性卒中的患者中發(fā)生了PS，溶栓后早期使用抗血小板、抗凝藥物增加了神經(jīng)功能惡化率，其中sICH占SIP總原因的三分之一，故正確使用溶栓藥物、抗血小板等抗栓藥物也是預(yù)防卒中進(jìn)展的關(guān)鍵。

急性卒中后的氯吡格雷抵抗（CR）和PS相當(dāng)常見(jiàn)，且CR與PS的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)血小板聚集的抑制作用更強(qiáng)，并可能對(duì)PS提供保護(hù)。有研究顯示尿激酶介導(dǎo)的靜脈溶栓后早期給予替羅非班可減少早期神經(jīng)功能惡化，改善分支動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者的長(zhǎng)期預(yù)后，且替羅非班在小動(dòng)脈閉塞型的亞組患者中能顯著改善神經(jīng)功能癥狀，sICH發(fā)生率與阿司匹林無(wú)明顯差異。

在五分之一的大血管閉塞和輕度癥狀患者中在病程早期能觀察到急性神經(jīng)功能惡化NIHSS≥4分，嚴(yán)重影響功能預(yù)后，搶救性動(dòng)脈取栓與神經(jīng)功能惡化患者出院時(shí)臨床結(jié)局的改善相關(guān)，但“穿刺再通時(shí)間”（PTR）也是與END相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故合理的血管內(nèi)治療也是進(jìn)展性卒中的方法之一。

中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志  2022年8月第25卷第8期

作者：蒙科帆 李長(zhǎng)清（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）