在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所、荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)和英國南安普敦大學(xué)的研究人員在病毒學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一個重要目標：在高分辨率下繪制了丙型肝炎病毒（HCV）表面上的使得這種病毒能夠進入宿主細胞的關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)詳細說明了這種病毒表面上的關(guān)鍵脆位點，如今可以利用疫苗高效靶向這些位點。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年10月21日的Science期刊上，論文標題為“Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex”。

論文共同通訊作者、斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)與計算生物學(xué)系教授Andrew Ward博士說，“這一長期尋求的HCV結(jié)構(gòu)信息將以前的大量觀察結(jié)果納入了結(jié)構(gòu)背景，為針對這一難以置信的目標進行合理的疫苗設(shè)計鋪平了道路?！?/p>

這項新的研究是多年合作的產(chǎn)物，其中包括Ward實驗室、Gabriel Lander博士（也是斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)與計算生物學(xué)系教授）的實驗室；阿姆斯特丹大學(xué)Rogier Sanders博士的實驗室；以及南安普敦大學(xué)Max Crispin博士的實驗室。

預(yù)計全球大約有6000萬人---包括約200萬美國人---遭受慢性HCV感染。這種病毒感染肝細胞，通常會在幾十年的時間里形成一種“無聲的”感染，直到肝損傷嚴重到足以引起癥狀。它是導(dǎo)致慢性肝病、肝移植和原發(fā)性肝癌的主要原因。

HCV的起源并不確定，但據(jù)認為它至少在幾百年前出現(xiàn)，然后最終在全球范圍內(nèi)傳播，特別是在20世紀后半葉通過輸血傳播。雖然該病毒在1989年被首次發(fā)現(xiàn)后大部分被從血庫中清除，但它繼續(xù)主要通過發(fā)達國家的靜脈注射吸毒者之間的針頭共享和發(fā)展中國家使用未經(jīng)消毒的醫(yī)療器具而傳播。主要的HCV抗病毒藥物是有效的，但對于大規(guī)模的治療來說過于昂貴。

一種有效的疫苗可以最終消除HCV這一公共衛(wèi)生負擔。然而，從來沒有開發(fā)過這樣的疫苗---主要是因為研究HCV的包膜蛋白復(fù)合物---由兩種叫做E1和E2的病毒蛋白組成---異常困難。

論文共同第一作者、Ward實驗室和Lander實驗室的博士后研究員Lisa Eshun-Wilson博士說，“E1E2復(fù)合物非常脆弱---它就像一袋濕的意大利面條，總是在改變形狀---這就是為什么在高分辨率下對它進行成像非常有挑戰(zhàn)性?！?/p>

全長HCV包膜糖蛋白E1E2異源二聚體與廣泛中和抗體AT1209、IGH505和AR4A結(jié)合在一起時的低溫電鏡處理流程。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9884。

在這項新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)他們可以組合使用三種廣泛中和抗HCV抗體來穩(wěn)定E1E2復(fù)合物的天然構(gòu)象。廣義中和抗體是那些能夠防止廣泛的病毒毒株的抗體，通過與病毒表面上相對無變化的位點結(jié)合來中斷病毒生命周期。

這些作者使用低溫電子鏡對用抗體穩(wěn)定的E1E2蛋白復(fù)合物進行了成像。在先進的圖像分析軟件的幫助下，他們能夠構(gòu)建出E1E2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)圖，其清晰度和廣度是前所未有的---接近原子尺度的分辨率。

這種結(jié)構(gòu)圖揭示的細節(jié)包括大部分的E1和E2蛋白結(jié)構(gòu)，包括關(guān)鍵的E1/E2界面，以及三個抗體結(jié)合點。這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)還闡明了位于E1E2頂部的一系列與糖有關(guān)的“聚糖”分子。病毒經(jīng)常使用聚糖來保護自己不受受感染宿主的免疫系統(tǒng)的影響，但在這項新的研究中，這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示HCV的聚糖顯然有另一個關(guān)鍵作用：幫助將脆弱的E1E2復(fù)合物固定在一起。

掌握E1E2復(fù)合物的這些細節(jié)將有助于科學(xué)家們合理地設(shè)計一種有力地激發(fā)廣泛中和抗體來阻止HCV感染的疫苗。

論文共同第一作者、Ward實驗室博士后研究員Alba Torrents de la Pe?a博士說，“這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)還應(yīng)當讓我們發(fā)現(xiàn)這些抗體中和HCV的機制。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Alba Torrents de la Pe?a et al. Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn9884.