【原】為什么化療靶向免疫治療都會出現(xiàn)耐藥？耐藥后如何成功逆襲，實現(xiàn)長期生存？

印塔健康 2022-10-26 發(fā)布于上海

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藥物（化療、靶向和免疫）耐藥問題一直都是癌癥患者和家屬、醫(yī)護人員和癌癥研究者面臨的最具挑戰(zhàn)性的問題之一。因為癌細(xì)胞的耐藥性是癌癥治療失敗的主要原因之一，這可能導(dǎo)致癌癥很快復(fù)發(fā)/疾病進展，最終造成患者死亡。那么，癌癥耐藥是什么原因造成的？如何避免它呢？

癌癥耐藥性的原因

耐藥主要有兩種類型：即未接觸藥物時已經(jīng)存在的內(nèi)源性耐藥和接觸藥物后產(chǎn)生的獲得性耐藥。以下是癌癥產(chǎn)生內(nèi)源性和獲得性耐藥的不同機制。

內(nèi)源性耐藥

內(nèi)源性耐藥是腫瘤整體的特征，通常在治療開始之前就存在。內(nèi)源性耐藥可能在縮小的腫瘤中很明顯，然后對治療停止反應(yīng)，或者在治療繼續(xù)時開始變大。

癌細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性耐藥的途徑包括：

①現(xiàn)有的細(xì)胞差異

癌細(xì)胞并不都是一樣的。即使在一個腫瘤內(nèi)，也可能存在多個具有不同分子和遺傳特征的癌細(xì)胞株。

其中一些癌細(xì)胞可能會發(fā)生突變（基因發(fā)生變化），從而產(chǎn)生耐藥性。一旦治療殺死了脆弱或敏感的細(xì)胞，耐藥細(xì)胞將開始繁殖，最終形成大部分的腫瘤。這些細(xì)胞繼續(xù)生長和擴散。

②腫瘤微環(huán)境

在治療過程中，腫瘤周圍區(qū)域（其微環(huán)境）的條件可能會發(fā)生變化。例如，某些類型的細(xì)胞可以保護腫瘤免受免疫系統(tǒng)的攻擊。此外，將更多此類細(xì)胞進入腫瘤中的變化可能包括對治療的耐藥性。

③癌癥干細(xì)胞

除了癌細(xì)胞群體中不同的遺傳特征，還有稱為癌癥干細(xì)胞的特定類型的癌細(xì)胞可能生活在腫瘤內(nèi)。

癌癥干細(xì)胞具有獨特的屬性，這使它們在對抗化療等藥物時具有特殊的優(yōu)勢。它們可能是治療結(jié)束后僅存的癌細(xì)胞，它們可以繼續(xù)生長、分裂并在腫瘤中重新生長。

獲得性耐藥

獲得性耐藥是細(xì)胞內(nèi)對治療產(chǎn)生的反應(yīng)，通常是由基因突變或改變其蛋白表達來中和藥物引起的。獲得性耐藥可以在任何時候出現(xiàn)。腫瘤甚至可能產(chǎn)生多種耐藥性。

癌癥耐藥的外在機制包括：

①滅活藥物

癌細(xì)胞可能會開始產(chǎn)生可以滅活的蛋白質(zhì)（或更高水平的蛋白質(zhì)），這可能會使抗癌藥物失活、阻斷或破壞抗癌藥物，從而降低藥物的有效性。這些細(xì)胞可以將藥物運送到細(xì)胞內(nèi)不同的區(qū)域，以阻止它們產(chǎn)生預(yù)期的效果。

②關(guān)閉細(xì)胞死亡

細(xì)胞凋亡（apoptosis）指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等的作用，它是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。

一旦負(fù)責(zé)凋亡的”自殺”基因無法正常發(fā)揮作用，細(xì)胞將可能無限增值，最后形成癌組織。

③代謝藥物

癌細(xì)胞可能會改變它們與抗癌藥物相互作用的方式，從而降低藥物的效力。有些藥物需要在細(xì)胞內(nèi)進行修飾才能被激活并產(chǎn)生抗癌作用。沒有細(xì)胞的這種新陳代謝，藥物是無效的。

④改變藥物靶點

抗癌藥物靶蛋白的突變會降低藥物的療效，因為它們不能很好地與靶蛋白結(jié)合。如果結(jié)合力不夠強，藥物的效力就會降低。

細(xì)胞可能會完全停止表達靶分子。例如，乳腺癌中的雌激素或孕激素受體是激素療法的靶點。

⑤加速DNA修復(fù)

許多抗癌藥通過破壞癌細(xì)胞的基因來殺死細(xì)胞。通過增強DNA修復(fù)機制，癌細(xì)胞可能會降低這些藥物的效果。

⑥基因擴增

基因擴增導(dǎo)致藥物靶點分子的增加，是導(dǎo)致機體對藥物產(chǎn)生耐藥性的另一種機制；并且基因在一些癌細(xì)胞中的擴增，也會讓DNA修復(fù)的效率增加，比如烷基轉(zhuǎn)移酶活性增加，從而導(dǎo)致對阿霉素等烷基化劑耐受的發(fā)生。

⑦調(diào)整蛋白質(zhì)和基因表達

導(dǎo)致耐藥性的表觀遺傳改變是影響細(xì)胞內(nèi)某些蛋白質(zhì)數(shù)量的變化。

這些類型的基因表達變化也可以通過細(xì)胞中稱為miRNA的獨特RNA結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)。這些變化可以增加或減少由任何特定基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的數(shù)量。

⑧改變癌細(xì)胞內(nèi)藥物濃度

有時候，癌細(xì)胞的變化會降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，可以通過減少細(xì)胞外允許藥物進入的蛋白質(zhì)數(shù)量或通過增加泵出藥物的蛋白質(zhì)數(shù)量來實現(xiàn)。

這些變化將通過增加或減少特定基因的表達（即它被合成成蛋白質(zhì)的次數(shù)）或放大基因來發(fā)生。

改變癌細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的一個主要因素是一種叫做MDR1（多重耐藥）的基因。MDR1可以阻止藥物進入細(xì)胞，并將藥物排出細(xì)胞。

如何抗擊癌癥耐藥性？

如果癌癥對化療或其他藥物沒有反應(yīng)，醫(yī)生可能會采取幾種方法。因為任何特定的患者都可能通過幾種途徑產(chǎn)生耐藥性，所以最好的治療方法可能是多種治療方法結(jié)合使用。許多其他的耐藥性方法仍在細(xì)胞、動物或臨床試驗中進行試驗。

1、通過同時使用多種化療藥物治療癌癥，也被稱為聯(lián)合化療，可以在癌細(xì)胞有機會反擊之前削弱它們的防御能力。此外，使用以不同方式發(fā)揮作用的藥物也有助于減少副作用和提高治療反應(yīng)性。

2、靶向藥物出現(xiàn)耐藥怎么辦？耐藥的根本原因是腫瘤產(chǎn)生了新的基因突變，最好是再次進行基因檢測。如果患者身體情況不適宜手術(shù)或者穿刺，可以使用外周血進行替代，檢測血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。建議在首次檢測就組織與血液一起檢測，獲取最全的信息，最大程度為患者提供有效的個體化治療。

實體瘤671基因高通量測序(TMB)

本檢測針對EGFR、KRAS、ALK、BRAF、MET、ERBB2（HER2）、NRAS、KIT、PIK3CA等671個腫瘤相關(guān)基因全部編碼區(qū)域。檢測范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）、融合基因（Fusion）、拷貝數(shù)變異（CNV）等突變類型。

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3、免疫治療耐藥后怎么辦？對PD-1抑制劑有效的患者，一般來說，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會出現(xiàn)耐藥。

主要的處理措施包括：

①PD-1耐藥后繼續(xù)使用PD-1藥物；

②原PD-1無效后更換另一種PD-1藥物；

③更換使用CTLA-4抗體或者雙免疫聯(lián)合；

④可嘗試免疫聯(lián)合化療/放療；

⑤PD-1單抗無效后更換為PD-L1單抗。

參考來源：

https://www.

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