FGFR，即成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，是目前“不限癌種”療法聚焦的熱門(mén)靶點(diǎn)之一；是酪氨酸激酶受體家族中重要的一員，由四種高度保守的跨膜受體酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一種能夠結(jié)合成FGF配體但缺乏細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的受體FGFR5（也稱(chēng)為FGFRL1）組成。

正常生理?xiàng)l件下，F(xiàn)GFR與其配體成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）結(jié)合，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚體化以及自身磷酸化，激活下游信號(hào)通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑在多種生理過(guò)程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。

不過(guò)，F(xiàn)GFR容易受各種體細(xì)胞畸變的影響，發(fā)生過(guò)表達(dá)、點(diǎn)突變、基因易位等常見(jiàn)突變，從而導(dǎo)致癌變。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR基因變異通常在肺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮癌及膀胱癌等實(shí)體瘤中廣泛存在，而且不同癌種的FGFR突變類(lèi)型及頻率也存在差異。 

2016年美國(guó)《Clinical Cancer Research》雜志發(fā)表的一項(xiàng)涉及4853例實(shí)體瘤患者的基因測(cè)序分析數(shù)據(jù)顯示：FGFR變異可見(jiàn)于7.1%（360/4853）的腫瘤樣本中，其中66%為基因擴(kuò)增、26%為基因突變，8%為染色體重排。FGFR1變異率遠(yuǎn)高于其它3種亞型，占49%，F(xiàn)GFR2變異率為19%，F(xiàn)GFR3和FGFR4分別占26和7%，并且約有5%患者存在1種以上FGFR亞型變異。

FGFR抑制劑通過(guò)阻斷FGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，可以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)。近年來(lái)，F(xiàn)GFR抑制劑進(jìn)入收獲期，2019年之后每年批準(zhǔn)一款，截至目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)4款，其中僅Pemazyre在國(guó)內(nèi)獲批，詳見(jiàn)下表。

全球已批準(zhǔn)的FGFR抑制劑

已獲批的這四款FGFR抑制劑的用藥頻率均為每日口服一次，適應(yīng)癥主要集中在膽管癌領(lǐng)域。據(jù)悉，這四款FGFR抑制劑均未進(jìn)入重磅產(chǎn)品行列。不過(guò)，Pemazyre 2020年、2021年銷(xiāo)售額分別為25.9百萬(wàn)美元、68.5百萬(wàn)美元。

且業(yè)界非?？春肍GFR抑制劑，Nature Review Drug Discovery預(yù)計(jì)Balversa 2024年銷(xiāo)售額有望達(dá)到12億美元，EVP預(yù)測(cè)Truseltiq 2026年銷(xiāo)售額可達(dá)2.53億美元。

不過(guò)，F(xiàn)GFR作為下一個(gè)“不限癌種”新靶標(biāo)，相關(guān)抑制劑價(jià)格不言而喻—高昂。

據(jù)悉，Balversa的定價(jià)為10080美元-22680美元/療程，為期28天。Pemazyre的上市價(jià)格為每療程1.7萬(wàn)美元，平均治療時(shí)間約為6個(gè)月，8或9個(gè)療程，每位患者的成本約為13.6萬(wàn)至15.3萬(wàn)美元。Truseltiq價(jià)格為每月2.15萬(wàn)美元，每6個(gè)月的價(jià)格約為12.9萬(wàn)美元。昂貴的治療費(fèi)用價(jià)格使得普通患者“望而卻步”，只能遠(yuǎn)觀。

不過(guò)，作為潛力股，及被業(yè)界看好的市場(chǎng)前景；各大藥企紛紛入局，合作開(kāi)發(fā)FGFR抑制劑。如：Balversa由Astex公司發(fā)現(xiàn)，2008年強(qiáng)生與Astex公司就該藥達(dá)成獨(dú)家全球授權(quán)和合作協(xié)議。

Pemazyre由Incyte公司研發(fā)，2018年信達(dá)生物與Incyte公司達(dá)成合作，獲得包括該藥在內(nèi)的3款藥物單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)內(nèi)陸及香港、澳門(mén)和臺(tái)灣地區(qū)的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化授權(quán)。

Truseltiq是BridgeBio于2018年從諾華Novartis引進(jìn)，BridgeBio和Helsinn共同負(fù)責(zé)該藥在美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)化，Helsinn負(fù)責(zé)該藥在美國(guó)以外（不包括大中華區(qū)）地區(qū)的獨(dú)家商業(yè)化。2020年，聯(lián)拓生物與BridgeBio建立戰(zhàn)略聯(lián)盟，負(fù)責(zé)該藥在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)）的臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè)申請(qǐng)和未來(lái)的商業(yè)運(yùn)營(yíng)中國(guó)市場(chǎng)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

目前全球還有多款在研FGFR抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中拜耳的Rogaratinib和和譽(yù)生物/阿斯利康的ABSK091（AZD4547）已進(jìn)入3期臨床。從下表可以看出，在研FGFR抑制劑的適應(yīng)癥愈發(fā)豐富，開(kāi)始涉及非小細(xì)胞肺癌、胃癌等實(shí)體瘤以及軟骨發(fā)育不全。且FGFR抑制劑的靶點(diǎn)也越來(lái)越細(xì)化，已有企業(yè)研發(fā)出FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑和FGFR2b抑制劑。此外，F(xiàn)GFR抑制劑的藥物類(lèi)型也更加豐富，已出現(xiàn)單抗（如：bemarituzumab、Vofatamab）和核素偶聯(lián)藥物（如：FPI-1966）。

全球部分在研FGFR抑制劑