前列腺癌是全球第二大最常見的癌癥，也是導(dǎo)致男性癌癥相關(guān)死亡的第五大原因。盡管前列腺癌的治療取得了顯著進(jìn)展，但大多數(shù)患者在18 ~ 48個(gè)月的中位治療持續(xù)時(shí)間后發(fā)生去勢抵抗性前列腺癌。向去勢抵抗?fàn)顟B(tài)的過渡可能依賴于其他生存途徑，其中一些與雄激素非依賴性機(jī)制相關(guān)。雖然有幾種藥物已被批準(zhǔn)用于這一情況，但轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治療情況并不樂觀。雄激素剝奪治療(ADT)仍然是晚期疾病治療的支柱。盡管對轉(zhuǎn)移性去勢敏感性疾病的全身治療通過加用一種或兩種藥物(化療和/或雄激素受體靶向藥物)而加強(qiáng)，但這些患者中約有一半在大約5年內(nèi)發(fā)展為CRPC。盡管在過去的十年中取得了顯著的進(jìn)展，mCRPC仍然是一種致死性疾病，其中位生存期約為30個(gè)月。

mCRPC雖然有多種可延緩疾病進(jìn)展和延長生命的療法，但仍然無法治愈且致命。最近批準(zhǔn)的前列腺癌治療藥物為根據(jù)基因組因素選擇的患者亞組帶來了臨床獲益。對于通過影像學(xué)檢查確定放射性核素結(jié)合的患者，镥-177 (177Lu) -PSMA-617等放射配體療法可靶向前列腺癌細(xì)胞，同時(shí)不影響大多數(shù)正常組織。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種跨膜的谷氨酸羧肽酶，在前列腺癌細(xì)胞上高度表達(dá)。在整個(gè)前列腺癌病程和各個(gè)解剖部位，PSMA高表達(dá)是預(yù)后不良的獨(dú)立生物標(biāo)志物。大多數(shù)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶呈PSMA陽性,PSMA高表達(dá)與生存期縮短獨(dú)立相關(guān)。177Lu-PSMA-617選擇性地將β粒子輻射遞送至PSMA陽性細(xì)胞和周圍微環(huán)境。在對標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者進(jìn)行的多項(xiàng)早期研究中，這種放射配體療法與令人鼓舞的生化和放射學(xué)緩解率、減輕的疼痛和較低的毒性相關(guān)。

因此，靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的放射配體療法(RLT)作為mCRPC的潛在治療方法引起了人們的興趣。PSMA在一系列良性和惡性前列腺外組織以及前列腺組織中均有異質(zhì)性表達(dá)。然而，與健康前列腺組織相比，癌組織中的表達(dá)通常高幾個(gè)數(shù)量級。PSMA-617的特點(diǎn)是與PSMA的強(qiáng)結(jié)合親和力和高效內(nèi)化到前列腺癌細(xì)胞中。

初步數(shù)據(jù)表明，在常規(guī)治療失敗的mCRPC患者中，177Lu-PSMA 617是安全和有效的。

回顧性分析的初步數(shù)據(jù)和大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的近期數(shù)據(jù)提示，靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的放射配體療法(RLT)對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者安全有效。

一項(xiàng)國際性的開放標(biāo)簽第3階段試驗(yàn)（VISION）在既往接受過至少一種雄激素受體通路抑制劑和一種或兩種紫杉烷治療，并且鎵-68 (68Ga)標(biāo)記PSMA-11正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)果為PSMA陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中評估了177Lu-PSMA-617。研究者以2∶1的比例將患者隨機(jī)分組，一組接受177Lu-PSMA-617(每6周7.4 GBq，治療4 ~ 6個(gè)周期)+研究方案允許的標(biāo)準(zhǔn)治療，另一組僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療。研究方案允許的標(biāo)準(zhǔn)治療不包括化療、免疫治療、鐳-223 (223Ra)和試驗(yàn)性藥物。備選主要終點(diǎn)是影像學(xué)無進(jìn)展生存期和總生存期，其統(tǒng)計(jì)學(xué)功效分別為0.67和0.73的風(fēng)險(xiǎn)比。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括客觀緩解、疾病控制和至發(fā)生有癥狀骨骼事件的時(shí)間。治療期間的不良事件是指在末次給藥后30天內(nèi)以及后續(xù)抗癌治療之前發(fā)生的不良事件。

從2018年6月至2019年10月中旬，1,179例篩選患者中的831例被隨機(jī)分組。兩組患者的基線特征平衡。中位隨訪時(shí)間20.9個(gè)月。

177Lu-PSMA-617 +標(biāo)準(zhǔn)治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比均顯著延長了影像學(xué)無進(jìn)展生存期(中位數(shù)，8.7個(gè)月vs. 3.4個(gè)月;進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.40;95% [CI] 0.29 ~ 0.57)和總生存期(中位時(shí)間，15.3個(gè)月對11.3個(gè)月;死亡風(fēng)險(xiǎn)比，0.62;95% CI, 0.52 ~ 0.74)。

所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)均顯著優(yōu)于177Lu-PSMA-617。使用177Lu-PSMA-617時(shí)，3級或以上不良事件的發(fā)生率高于未使用177Lu-PSMA-617時(shí)(52.7% vs. 38.0%)，但生活質(zhì)量未受到不良影響。

研究者們認(rèn)為，晚期PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用177Lu-PSMA-617放射配體治療延長了影像學(xué)無進(jìn)展生存期和總生存期。

處于疾病晚期階段的患者已經(jīng)接受了許多不同的治療，幾乎沒有其他選擇，如果在歐洲正式獲得批準(zhǔn)，[177Lu-vipivotide tetraxetan]將代表一種新型精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，靶向前列腺癌患者廣泛表達(dá)的生物標(biāo)志物，并提供一種有潛力改善結(jié)局的治療選擇。

CHMP對[177Lu-vipivotide tetraxetan]的積極意見為全球更多患者帶來變革創(chuàng)新的目標(biāo)向前邁出的重要一步。不久以后， [177Lu-vipivotide tetraxetan]將成為歐洲第一種也是唯一一種用于晚期前列腺癌患者的商業(yè)化放射配體療法，也有望造福包括中國在內(nèi)的世界國家。更多的研究者將致力于探索放射配體療法的潛力，以解決前列腺癌未滿足的需求，包括在疾病的早期階段。