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本期文章主要話題： 1、癲癇診療存在的難點及注意事項； 2、抗癲癇藥物廣譜 vs 窄譜概念為何？ 3、吡侖帕奈廣譜治療潛力分析及應(yīng)用前景 癲癇是常見的、最嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征。流行病學(xué)顯示，我國癲癇患病率高達7%。癲癇致殘率高，治愈困難，患者多需終生服藥，療程長[1]。癲癇的藥物治療主要希望達到以下目的：1.控制發(fā)作或最大限度地減少發(fā)作次數(shù)，長期治療無明顯不良反應(yīng)；2.使患者保持或恢復(fù)其原有的生理、心理和社會功能狀態(tài)；3.正確選擇藥物對癲癇的治療至關(guān)重要。 為達到上述目標，患者需接受規(guī)范和個體化的抗癲癇藥物（AEDs）治療，不規(guī)范的藥物治療則會大大增加癲癇的發(fā)作頻率，甚至可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作加重。如何合理地選擇AEDs，且看本文分解～
癲癇的藥物治療需要長期規(guī)范化管理，關(guān)注患者整個治療過程，在控制癲癇發(fā)作的同時，盡可能減少藥物不良反應(yīng)，以達到最好的治療效果[1]。 需明確的是，癲癇治療的選擇取決于癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征[2]。但由于癲癇診斷流程復(fù)雜、分類多，診斷時確定發(fā)作類型較為困難。因此，探索廣泛適用于多種類型的廣譜AEDs藥物有一定必要。那么，該如何判斷何為廣譜藥物？ 一般來說，有些AEDs對不論局灶性或全面性癲癇發(fā)作（任何類型）均有效且不會引起發(fā)作加重時，這類AEDs被認為是“廣譜”藥物[3]。這類AEDs可具有多種機制，也可以是單一作用機制[4]。因此，對于發(fā)作類型不明確和病因復(fù)雜的癲癇患者，這類“廣譜”AEDs或為較合理的選擇。 新型AED吡侖帕奈，為廣泛癲癇患者“解困” AMPA受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，存在于所有與癲癇相關(guān)的區(qū)域[5]。AMPA受體表達增加可能是癲癇中常見的內(nèi)表型，因此，AMPA受體拮抗劑具有廣譜抗癲癇的潛力[6]。 吡侖帕奈就是這樣一種高選擇性、非競爭性的AMPA谷氨酸受體拮抗劑，可通過靶向抑制突觸后膜AMPA受體誘導(dǎo)的胞內(nèi)鈣離子增加，從而減少神經(jīng)興奮性[7]。多項動物實驗已經(jīng)證實，吡侖帕奈具有廣譜抗發(fā)作活性[4]。 在不同發(fā)作類型的臨床研究中，吡侖帕奈也在不斷證明著其作用潛力。 PERMIT研究顯示，不同類型局灶性發(fā)作癲癇患者（如局灶性發(fā)作、局灶性知覺性發(fā)作、局灶性知覺障礙性發(fā)作和局灶性進展為雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作）從基線到末次就診，使用吡侖帕奈后每月發(fā)作頻率均顯著降低（P<0.001），且安全性良好[8]（圖1）。
圖1 吡侖帕奈對不同類型FOS有效且耐受性良好 ▌ 全面性發(fā)作 多項臨床研究顯示，吡侖帕奈在全面性發(fā)作中有效且耐受性良好。 一項研究納入了322研究中基線患有肌陣攣和/或失神發(fā)作的患者，在雙盲階段吡侖帕奈滴定和維持期最大劑量為8 mg/天，在OLEx維持期間，吡侖帕奈最大劑量為12 mg/天。研究分析發(fā)現(xiàn)，長期（>104周）添加吡侖帕奈治療不加重失神和肌陣攣癲癇發(fā)作，且在長期治療期間，50%和75%有效率和無發(fā)作率均較穩(wěn)定[9]（圖2）。
圖2 長期應(yīng)用吡侖帕奈不導(dǎo)致失神和肌陣攣癲癇發(fā)作加重 ▌ 難治性癲癇 吡侖帕奈對各類型難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)有效且安全。一項研究回顧性分析了81例使用吡侖帕奈治療的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（RSE）、超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（SRSE）重癥監(jiān)護患者信息發(fā)現(xiàn)，吡侖帕奈對局灶性發(fā)作SE和全面強直-陣攣型SE患者的有效率分別為33.3%和29.3%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和缺氧性腦病繼發(fā)SE的有效率均為50%[10]。 ▌ 兒童癲癇發(fā)作 在處于生長發(fā)育的兒童患者中，吡侖帕奈同樣可有效控制癲癇（包括難治性癲癇）患兒的各種發(fā)作類型。一項回顧性研究（44例6-12歲癲癇患兒，吡侖帕奈的平均最大劑量5.3 mg，中位最大劑量5.5 mg，從吡侖帕奈初始治療到末次就診，所有患者均接受了兩種以上的AEDs治療，并觀察了6個月以上）顯示，接受吡侖帕奈治療患兒的50%有效率為52.3%，其中4例患者的癲癇發(fā)作完全控制[11]（圖3）。
圖3 吡侖帕奈對兒童患者各種癲癇發(fā)作類型療效 ▌ 癲癇綜合征 另在Lennox-Gastaut綜合征（LGS）、Dravet綜合征患者中，吡侖帕奈也有相應(yīng)臨床數(shù)據(jù)。在控制不佳的LGS患者中，吡侖帕奈有效率約65%；中位治療時間為14.3個月，末次隨訪時保留率達62%[12]。 對于Dravet綜合征的多種癲癇發(fā)作類型，吡侖帕奈均有明顯效果，包括全面性強直-陣攣發(fā)作，單側(cè)陣攣發(fā)作，肌陣攣發(fā)作，非典型失神發(fā)作和局灶知覺障礙性發(fā)作[13]。 不僅如此，吡侖帕奈在腦腫瘤相關(guān)癲癇[14]、局灶性腦損傷相關(guān)癲癇[15]、腦炎相關(guān)癲癇[16]以及GABRB3變異相關(guān)等繼發(fā)性癲癇[17]中，均顯示出了廣泛應(yīng)用前景。 基于上述研究數(shù)據(jù)，或許也提示我們，對于發(fā)作類型不明確、病因復(fù)雜和可能存在病情演變等情況的癲癇患者，“廣譜”抗癲癇藥物吡侖帕奈可能是較好選擇。 吡侖帕奈在中國獲批的適應(yīng)癥為：成人和4歲及以上兒童癲癇部分性發(fā)作患者（伴有或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作）的治療。 特別提示：基于文獻的分析和解讀，僅用于學(xué)術(shù)交流和討論，不能代替在醫(yī)院診治的具體方案。藥物應(yīng)用請遵守國家批準的藥物說明書和有關(guān)規(guī)定。 參考文獻： [1]成人癲癇患者長程管理共識專家協(xié)作組. 關(guān)于成人癲癇患者長程管理的專家共識[J] . 中華神經(jīng)科雜志. 2013; 46 (7): 496-499. [2]中國抗癲癇協(xié)會. 臨床診療指南癲癇病分冊（2015修訂版）. [3]Trinka E, Lattanzi S, Carpenter K, et al. Exploring the Evidence for Broad-Spectrum Effectiveness of Perampanel: A Systematic Review of Clinical Data in Generalised Seizures[J]. CNS Drugs. 2021 Aug;35(8):821-837. [4]Potschka H, Trinka E. Perampanel: Does it have broad-spectrum potential? [J]. Epilepsia. 2019 Mar; 60 Suppl 1:22-36. [5]Rogawski MA. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy[J]. Acta Neurol Scand Suppl. 2013;(197):9-18. [6]Hanada T. Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors[J]. Biomolecules. 2020 Mar 18;10(3):464. [7]杜玲玲, 徐佳駿, 崔嵐. 選擇性AMPA受體拮抗藥吡侖帕奈概述[J]. 中國藥師. 2013; 16(8): 1245-1247. [8]Villanueva V, D'Souza W, Goji H, et al. PERMIT study: a global pooled analysis study of the effectiveness and tolerability of perampanel in routine clinical practice[J]. J Neurol. 2022 Apr;269(4):1957-1977. [9]Brandt C, Wechsler RT, O'Brien TJ, et al. Adjunctive perampanel and myoclonic and absence seizures: Post hoc analysis of data from study 332 in patients with idiopathic generalized epilepsy[J]. Seizure. 2020 Aug;80:115-123. [10]Lim SN, Wu T, Tseng WJ, et al. Efficacy and safety of perampanel in refractory and super-refractory status epilepticus: cohort study of 81 patients and literature review[J]. J Neurol. 2021 Oct;268(10):3744-3757. [11]Ishikawa N, Tateishi Y, Tani H, et al. Clinical profiles associated with serum perampanel concentrations in children with refractory epilepsy[J]. Epilepsy Behav. 2019 May;94:82-86. [12]Crespel A, Tang NPL, Macorig G, et al. Open-label, uncontrolled retrospective study of perampanel in adults with Lennox-Gastaut syndrome[J]. Seizure. 2020 Feb;75:66-69. [13]Yoshitomi S, Takahashi Y, Yamaguchi T, et al. Efficacy and tolerability of perampanel in pediatric patients with Dravet syndrome[J]. Epilepsy Res. 2019 Aug;154:34-38. [14]Coppola A, Zarabla A, Maialetti A, et al. Perampanel Confirms to Be Effective and Well-Tolerated as an Add-On Treatment in Patients With Brain Tumor-Related Epilepsy (PERADET Study)[J]. Front Neurol. 2020 Jun 25;11:592. [15]Nilo A, Pauletto G, Gili GL, et al. Perampanel as add-on therapy in epilepsies with known etiology: A single center experience with long-term follow-up[J]. Epilepsy Behav Rep. 2020 Oct 26; 15: 100393. [16] Wang T, Wen B, Chi Z, et al. The well responsiveness of drug-resistant focal seizures in anti-AMPA2 receptor encephalitis to perampanel treatment[J]. Neurol Sci. 2022 Jan; 43(1): 525-532. [17]Yang Y, Zeng Q, Cheng M, et al. GABRB3-related epilepsy: novel variants, clinical features and therapeutic implications[J]. J Neurol. 2022 May; 269(5): 2649-2665. *此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺觀點  |
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