甘肅省人民醫(yī)院病理科

主治醫(yī)師  陳旭

世界衛(wèi)生組織（WHO）第五版藍(lán)皮書于2022年出版，其中包括對睪丸腫瘤的全面更新。在WHO第4版的工作基礎(chǔ)上，保留了其框架結(jié)構(gòu)及主要的命名法，使用術(shù)語“生殖細(xì)胞原位瘤”(GCNIS)來描述大多數(shù)生殖細(xì)胞腫瘤的侵襲前病變，以方便區(qū)分非GCNIS來源的腫瘤。

雖然在睪丸腫瘤的分子基礎(chǔ)研究方面已經(jīng)有了重要的進(jìn)展，但這種更新的分類命名方法仍然植根于形態(tài)學(xué)。第5版命名法上的變化包括：

雖然“精原細(xì)胞瘤”一詞沒有改變，但在第5版中，一些學(xué)者提出命名法的問題，不僅在睪丸中，在任何器官的生殖細(xì)胞腫瘤中，無性細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤和生殖細(xì)胞瘤等術(shù)語已被用于在全身具有相似外觀、變異、免疫化學(xué)和分子病理學(xué)改變的同一類腫瘤。

一些學(xué)者建議，術(shù)語的統(tǒng)一將增加診斷的一致性，特別是對于治療這種疾病的臨床醫(yī)師，簡化臨床醫(yī)師對這類疾病的理解，從而做出準(zhǔn)確的診斷，制定有效的治療方法。為此，第5版將精原細(xì)胞瘤歸入“生殖細(xì)胞瘤”家族的腫瘤分類。

雖然精原細(xì)胞瘤是睪丸生殖細(xì)胞瘤類別中唯一的腫瘤類型，但它可能表現(xiàn)出許多形態(tài)，具有或多或少的炎癥、肉芽腫、管狀形態(tài)，甚至是印戒特征。然而，第5版只強(qiáng)調(diào)了精原細(xì)胞瘤的一種亞型：帶有合體滋養(yǎng)細(xì)胞的精原細(xì)胞瘤（圖1）。

這些患者可能表現(xiàn)為血清-人絨毛膜促性腺激素輕度升高，由于實際原因，它仍然偶爾被誤診為絨毛膜癌，而且臨床醫(yī)師容易制定不恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?。這種亞型與精原細(xì)胞瘤相同，具有同樣高的化療和放射敏感性，可以避免采用非精原細(xì)胞瘤型方案的治療。

我們要補(bǔ)充的是，根據(jù)患者預(yù)后的差異，對精原細(xì)胞瘤進(jìn)行亞分類是不可能的。因為精原細(xì)胞瘤數(shù)量較少，沒有足夠數(shù)量病例的研究，統(tǒng)計研究非常困難。

圖1. 具有合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的精原細(xì)胞瘤。精原細(xì)胞瘤現(xiàn)在被納入生殖細(xì)胞瘤家族

在第5版中，非生殖細(xì)胞瘤性腫瘤的變化再次被縮小。由于分類的性質(zhì)，不可能在非生殖細(xì)胞瘤類別中有一個滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的“亞家族”，胚胎癌、卵黃囊腫瘤和滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤在這一分類中基本沒有變化。然而，第5版分類已經(jīng)制定了一些變化的畸胎瘤與體細(xì)胞轉(zhuǎn)化類別。

首先，第五版的一個重要原則是使用mm2而不是高倍視野或低倍視野來比較不同顯微鏡之間的有絲分裂率，可避免人為因素而造成的差錯。

睪丸腫瘤分類的存在的問題是，雖然給出了高/低倍視野有絲分裂的數(shù)量，但在研究中沒有提供高/低倍視野的直徑。第5版分類鼓勵未來的出版物以mm為單位進(jìn)行所有的測量。雖然之前的診斷是通過定義“純型惡性間葉或上皮成分至少達(dá)到一個低倍鏡視野（4倍物鏡）”，但在第5版中，大小標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)改為直徑5m'm的視野所占據(jù)的區(qū)域。

這里有幾個注意事項。首先，這種評估方法可以更有效地評估轉(zhuǎn)移瘤，而不是畸胎瘤伴體細(xì)胞型惡性腫瘤，診斷及評估標(biāo)準(zhǔn)可能會在未來的不斷探索中得到更新。其次，5mm的大小是最小的，沒有任何混合的生殖細(xì)胞成分。轉(zhuǎn)化為腎母細(xì)胞瘤是“畸胎瘤伴體細(xì)胞型惡性腫瘤”的一個罕見的例子（圖2）。

圖2. 睪丸顯示為畸胎瘤伴體細(xì)胞型惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為腎母細(xì)胞瘤

在睪丸青春期后畸胎瘤（也包括所謂的卵巢未成熟畸胎瘤）中，經(jīng)常有具有神經(jīng)分化的藍(lán)色小的圓形細(xì)胞區(qū)域，可能會轉(zhuǎn)化為胚胎神經(jīng)外胚層腫瘤（圖3）。多年來，眾多研究發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤轉(zhuǎn)移后難以治療，預(yù)后較差。組織學(xué)形態(tài)，上它們有不同形態(tài)的Homer–Wright菊形團(tuán)，小管或?qū)嵭猿病?br>

圖3.胚胎神經(jīng)外胚層腫瘤

這一較小的類別仍然存在，但卻至關(guān)重要，因此要建立正確的分類系統(tǒng)。

精母細(xì)胞腫瘤的命名與以前的版本保持不變，強(qiáng)調(diào)其在單純狀態(tài)下的惰性性質(zhì)。雖然轉(zhuǎn)移幾乎總是與肉瘤轉(zhuǎn)化相關(guān)，但值得注意的是，最近的兩例病例發(fā)現(xiàn)雜交實體，這兩例病例均為轉(zhuǎn)移性精母細(xì)胞腫瘤，無肉瘤樣轉(zhuǎn)化，但顯示等臂染色體12p，這與GCNIS相關(guān)的腫瘤相關(guān)。這些罕見病例似乎與當(dāng)前的分類相矛盾，仍需要進(jìn)一步的調(diào)查，完善目前的分類方法。

然而，在第5版泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類中，對腫瘤的分類強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)內(nèi)分泌成分，添加了一種新的類型：“青春前期睪丸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”。

根據(jù)世衛(wèi)組織的指導(dǎo)，在第5版泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類中，剔除了“類癌”命名法。為了減少重復(fù)，專門列出了一個單獨的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤章節(jié)。然而，由于其與畸胎瘤密切相關(guān)，睪丸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在畸胎瘤分類中被描述。

很明顯，大多數(shù)睪丸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)發(fā)生在青春期前畸胎瘤中（圖4和圖5），并與之相關(guān)。因此，我們將這種類型添加到分類中（表1）。在青春期后型畸胎瘤中偶爾出現(xiàn)NETS，并與GCNIS相關(guān)。為了避免重復(fù)，第5版分類將這種可能性納入了GCNIS相關(guān)腫瘤的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化類畸胎瘤中。

睪丸NETS的預(yù)后還需要進(jìn)一步的研究，與其他部位的NETS一樣，有絲分裂指數(shù)和Ki-67是重要的評估指標(biāo)。絕大多數(shù)患者的Ki-67和有絲分裂計數(shù)較低，且表現(xiàn)良好。同樣，第5版分類鼓勵使用mm2來評估增殖指數(shù)。

圖4.青春期前型畸胎瘤伴低級別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

圖5. 青春期前型睪丸神經(jīng)外胚層腫瘤

性索間質(zhì)腫瘤由于其在形態(tài)學(xué)、免疫組化和遺傳關(guān)聯(lián)上具有巨大異質(zhì)性，給其分類帶來了獨特的問題。特別是支持細(xì)胞腫瘤顯示出巨大的差異，導(dǎo)致混亂和困難。

此外，在惡性性索間質(zhì)腫瘤的評估方面還有一些疑問有待解決，這些以為可能影響臨床診斷及治療。雖然罕見，通過超聲檢查的普及和外科手術(shù)治療的常規(guī)化，性索間質(zhì)瘤的診斷數(shù)量可能隨著檢測及手術(shù)數(shù)量的增加而增加。

在第5版泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類中，有一個專門描述遺傳腫瘤綜合征的單獨章節(jié)。因為小管內(nèi)大細(xì)胞玻璃樣變 Sertoli 細(xì)胞瘤只發(fā)生在Peutz-Jeghers綜合征中，所以第5版將小管內(nèi)大細(xì)胞玻璃樣變 Sertoli 細(xì)胞瘤歸入遺傳腫瘤綜合征的章節(jié)。大細(xì)胞鈣化型 Sertoli 細(xì)胞瘤與 Carney綜合征相關(guān)，但也有散發(fā)性病例。在遺傳腫瘤綜合征的章節(jié)中對此進(jìn)行了描述。

少數(shù)性索間質(zhì)腫瘤顯示出印戒樣改變。極大概率會誤診為胃腸道轉(zhuǎn)移性腫瘤。因此，它們在這里被歸類為一個單獨的疾病類型，稱為“印戒環(huán)樣間質(zhì)瘤”（圖6）。它們是惰性腫瘤， β- catenin染色陽性。

關(guān)于“印戒環(huán)樣間質(zhì)瘤”是否只是支持細(xì)胞腫瘤的一種這一問題，存在一些爭論，但由于它的臨床關(guān)注性高，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該對它們進(jìn)行單獨分類，以提高對這種類型腫瘤的認(rèn)識。

圖6.印狀環(huán)樣間質(zhì)腫瘤

圖7.腺肌瘤樣性索間質(zhì)腫瘤

首先，第5版分類中已經(jīng)將“分化良好的乳頭狀間皮瘤(WDPMT) ”從腺瘤樣腫瘤和惡性鞘膜間皮瘤分離出來，并將WDPMT歸入良性病變（見圖 6）。

據(jù)文獻(xiàn)報道，WDPMT與惡性鞘膜間皮瘤相比，表現(xiàn)為惰性行為。其次，罕見的支持狀囊腺瘤，好發(fā)于睪丸網(wǎng)膜，在第5版分類中被歸入支持細(xì)胞腫瘤類別。

這些腫瘤與支持細(xì)胞腫瘤具有重疊的形態(tài)和免疫組化，僅在睪丸中發(fā)生，導(dǎo)致其不尋常的形態(tài)外觀。在第5版分類中，支持狀囊腺瘤已經(jīng)從睪丸附件腫瘤中移除。支持狀囊腺瘤可能起源于精小管和睪丸網(wǎng)交界處的細(xì)胞，可分化為性索間質(zhì)細(xì)胞。

第5版分類建立在第4版的工作基礎(chǔ)上，保留其主要要素，同時澄清過時的命名法，并引入有限數(shù)量的新型腫瘤類型。雖然在了解睪丸癌的分子基礎(chǔ)方面已經(jīng)有了重要的進(jìn)展，但這種更新的分類方法仍然植根于形態(tài)學(xué)。

多數(shù)學(xué)者希望，應(yīng)收錄更多的病例，同時發(fā)現(xiàn)新的分子遺傳學(xué)改變，以解決提出的問題和不確定性，從而提高在這一具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域的診斷準(zhǔn)確性，幫助臨床醫(yī)師制定合理科學(xué)的治療措施。