馬斯克預(yù)言的納米機(jī)器人出現(xiàn)！體內(nèi)降解的微型機(jī)器人將改變干細(xì)胞治療規(guī)則！

yy2751 2022-09-30 發(fā)布于黑龍江

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摘要：干細(xì)胞可以分化成各種類型的靶細(xì)胞，分化的細(xì)胞可以再生或修復(fù)受損組織，使其喪失的功能得以恢復(fù)。因此，干細(xì)胞治療是一種潛在有效的下一代治療方法，可以治愈或預(yù)防多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等。然而，傳統(tǒng)的干細(xì)胞治療遞送系統(tǒng)如靜脈注射和手術(shù)植入，均存在副作用和局限性，例如遞送效率低、干細(xì)胞遷移不當(dāng)、出血、感染和細(xì)胞的全身性暴露。微創(chuàng)和有針對性的精確遞送系統(tǒng)將提高干細(xì)胞治療的功效，并通過有效利用干細(xì)胞來減少副作用。

磁動力微型機(jī)器人可以在小范圍內(nèi)以高精度進(jìn)行遠(yuǎn)程控制，使用外部磁場將各種治療劑準(zhǔn)確地輸送到目標(biāo)區(qū)域，因而在靶向治療方面具有巨大潛力。通過3D激光光刻和金屬沉積工藝制造的3D螺旋形和球形微型機(jī)器人在生理環(huán)境中具有高推進(jìn)效率的磁可控性。但是，這些微型機(jī)器人因制造耗時，步驟復(fù)雜，極大地限制了其批量生產(chǎn)；此外，盡管這些微型機(jī)器人具有生物相容性，但多數(shù)制造材料不可生物降解。

甲基丙烯酸明膠（GelMA）可在生物環(huán)境中分解，且具有較低細(xì)胞毒性及較好的光固化性能，因此GelMA可用于生物醫(yī)學(xué)工程，包括微型機(jī)器人的生產(chǎn)。此外，GelMA結(jié)構(gòu)可以被巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌的膠原酶選擇性酶促降解。最近報(bào)道了通過雙光子聚合（Two-photon polymerization，TPP）制造的基于GelMA的微型機(jī)器人。雖然TPP可用于相對較快地制造納米級復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)，但用于細(xì)胞運(yùn)輸?shù)奈⑿蜋C(jī)器人需要微米級結(jié)構(gòu)來輸送超過10 μm的細(xì)胞，但要批量生產(chǎn)這些微型機(jī)器人仍需要較長時間；此外，TPP工藝還受到分散在光固化樹脂中的磁性納米粒子（Magnetic nanoparticles，MNP）濃度的影響：MNP濃度高時，影響光固化樹脂聚合，無法大規(guī)模生產(chǎn)3D結(jié)構(gòu)；MNP濃度低時，微型機(jī)器人無法被外部磁場有效操作。

2022年6月23日，韓國大邱慶北科學(xué)技術(shù)大學(xué)和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在Small發(fā)表題為“A Biodegradable Magnetic Microrobot Based on Gelatin Methacrylate for Precise Delivery of Stem Cells with Mass Production Capability”的研究成果（圖1）[1]。研究結(jié)果表明可生物降解的GelMA微型機(jī)器人可裝載干細(xì)胞，并可由外部磁場控制移動到目標(biāo)位置，且被運(yùn)輸?shù)桨邢蛭恢玫母杉?xì)胞可增殖分化為目的細(xì)胞類型。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

此項(xiàng)研究開發(fā)了一種基于磁控GelMA的可生物降解微型機(jī)器人（以下簡稱GelMA微型機(jī)器人），GelMA微型機(jī)器人專為干細(xì)胞輸送而設(shè)計(jì)，并可被外部磁場控制，且采用簡單的微流體裝置制造。微流體裝置可以快速產(chǎn)生許多微尺度液滴，并且可以在制造過程中通過調(diào)節(jié)兩種不混溶流體的流速來改變液滴尺寸。液滴混合物包含GelMA、光引發(fā)劑和SPIONs（Fe₃O₄，15-20 nm），可生物降解且可通過光固化，形成微流控芯片。該系統(tǒng)以每分鐘100個的速度制造GelMA微型機(jī)器人，這比使用現(xiàn)有的雙光子聚合方法制造微型機(jī)器人快一萬倍以上（圖2）。

圖2 使用液滴發(fā)生器制造GelMA可生物降解微型機(jī)器人（圖源：[1]）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

生物相容性：人類鼻甲干細(xì)胞在一天內(nèi)即可附著在GelMA微型機(jī)器人上

研究人員將人類鼻甲干細(xì)胞（Human nasal turbinate stem cells，hNTSC）和GelMA微型機(jī)器人在U型底96孔微孔板中一起孵育。由于GelMA的細(xì)胞粘附特性和微孔板的抗細(xì)胞粘附處理，大部分細(xì)胞在1天內(nèi)附著在GelMA微型機(jī)器人上（圖3a）。共聚焦顯微鏡圖像顯示hNTSC附著在GelMA微型機(jī)器人上（圖3b和3c）。在細(xì)胞附著后的第1天進(jìn)行活/死細(xì)胞成像，發(fā)現(xiàn)GelMA微型機(jī)器人表面裝載的大部分細(xì)胞都是活的，細(xì)胞活力測定也證明了GelMA微型機(jī)器人的生物相容性（圖3d）。與對照組相比，微型機(jī)器人組的細(xì)胞活力沒有顯著降低（圖3e）。

圖3 GelMA微型機(jī)器人表面周圍hNTSC的附著和生物相容性（圖源：[1]）

磁性操控：GelMA機(jī)器人可響應(yīng)外部磁場，并可移動到所需的位置

通過改變外部磁場的方向產(chǎn)生磁力矩，微型機(jī)器人開始在基板上滾動（圖4c）。裝載細(xì)胞的GelMA微型機(jī)器人，由2 Hz，20 mT旋轉(zhuǎn)磁場手動控制，能夠進(jìn)行復(fù)雜的運(yùn)動并成功書寫字母“MR”（圖4d）。在磁操作過程中，既沒有觀察到hNTSC細(xì)胞脫離或損傷，也沒有觀察到GelMA微型機(jī)器人失控（圖4e和4f）。盡管在微流體通道中進(jìn)行了10分鐘的操作，但與對照組（無磁操作）相比，未觀察到細(xì)胞活力的顯著下降。因此，GelMA微型機(jī)器人的磁性操作不會顯著影響hNTSC的活力或穩(wěn)定性。

圖4 GelMA微型機(jī)器人的表征和磁性操縱（圖源：[1]）

生物降解及干細(xì)胞增殖分化：GelMA微型機(jī)器人可酶促降解且搭載的hNTSCs可分化

在37℃的細(xì)胞培養(yǎng)基中加入0.1 mg mL-1的膠原酶，發(fā)現(xiàn)沒有裝載干細(xì)胞的微型機(jī)器人完全降解，并在6小時內(nèi)釋放SPION（圖5a）。裝載細(xì)胞的GelMA微型機(jī)器人在6小時內(nèi)也表現(xiàn)出酶促生物降解，并釋放hNTSC和SPION（圖5b）。SPION不會改變細(xì)胞功能、活力或形態(tài)，且可被外部磁場引導(dǎo)收集。通過使用間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell，MSC）神經(jīng)源性分化培養(yǎng)基誘導(dǎo)hNTSCs的分化，研究人員發(fā)現(xiàn)從GelMA微型機(jī)器人釋放的hNTSCs分化為神經(jīng)元譜系（圖5c）。

圖5 GelMA微型機(jī)器人的生物降解，以及hNTSCs的增殖和分化（圖源：[1]）

為確認(rèn)GelMA微型機(jī)器人遞送的干細(xì)胞是否表現(xiàn)出正常的電學(xué)和生理學(xué)特性，研究人員使用了從穩(wěn)定發(fā)射電信號的大鼠胚胎中提取的海馬神經(jīng)元。將相應(yīng)的細(xì)胞貼在GelMA微型機(jī)器人表面，并在微型電極芯片上培養(yǎng)28天，觀察海馬神經(jīng)元的電信號。初級海馬神經(jīng)元的電生理活動顯示信號是由海馬神經(jīng)元產(chǎn)生的（圖4d）。這些原代海馬神經(jīng)元成功地附著在電極上并顯示出自發(fā)的神經(jīng)活動，證明了GelMA微型機(jī)器人輸送的干細(xì)胞在現(xiàn)有神經(jīng)細(xì)胞之間的連接斷開的狀態(tài)下可正常發(fā)揮橋梁作用，反應(yīng)了可生物降解的GelMA微型機(jī)器人在干細(xì)胞輸送方面的潛力。

此項(xiàng)研究創(chuàng)造了一種由外部磁場控制的用于干細(xì)胞遞送的GelMA微型機(jī)器人。由于所使用的流動聚焦液滴發(fā)生器具有制造工藝的優(yōu)勢，可以以高速和低成本大規(guī)模生產(chǎn)具有SPION的GelMA微型機(jī)器人。這種大規(guī)模生產(chǎn)對于用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的微型機(jī)器人的實(shí)際應(yīng)用和商業(yè)開發(fā)是必要的。本研究的結(jié)果證明了使用GelMA微型機(jī)器人作為用于移植的靶向干細(xì)胞遞送平臺的可能性?？傮w而言，可生物降解的GelMA微型機(jī)器人具有良好的實(shí)際生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力，包括再生醫(yī)學(xué)、靶向細(xì)胞/藥物/基因傳遞和組織工程。

通訊作者Choi Hongsoo教授表示：“這項(xiàng)研究開發(fā)的技術(shù)實(shí)現(xiàn)了微型機(jī)器人的量產(chǎn)、電磁場的精確操作、干細(xì)胞的遞送和分化等，這些都將在未來顯著提高靶向精準(zhǔn)治療的效率?！?/span>

撰文|文競擇

排版|風(fēng)立宵

End

參考資料：

[1]Noh S, Jeon S, Kim E, et al. A Biodegradable Magnetic Microrobot Based on Gelatin Methacrylate for Precise Delivery of Stem Cells with Mass Production Capability. Small. 2022 Jun;18(25):e2107888. doi: 10.1002/smll.202107888. Epub 2022 May 23. PMID: 35607749.

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來自： yy2751 > 《新醫(yī)療技術(shù)》

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