 導(dǎo)語分享內(nèi)容簡介：大腦中信息傳遞主要是通過底層的神經(jīng)元產(chǎn)生并傳遞不同形式的脈沖來實現(xiàn)的。因此了解神經(jīng)元如何處理、傳遞信息對理解環(huán)路以及腦實現(xiàn)相應(yīng)功能的機理有著重要意義。主講人從常用的神經(jīng)元建模方法及其缺陷講起，然后介紹不同種類神經(jīng)元的計算特性（如type I和type II），并圍繞這些特性以及相關(guān)論文，重點討論基于神經(jīng)元模型的研究方向及進展，最后對神經(jīng)元模型的研究熱點進行展望。 學習難度：難度適中 閱讀基礎(chǔ)：簡單了解神經(jīng)元電生理、神經(jīng)元樹突計算、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模環(huán)路仿真的知識會對理解大有裨益。 1. 背景傳統(tǒng)理論認為，大腦具有不同的分區(qū)，各司其職，因此對腦的研究一般以腦區(qū)為單位。但近些年發(fā)現(xiàn)腦區(qū)的功能劃分并不絕對，遠比現(xiàn)有認知更復(fù)雜。比如小腦不僅負責運動相關(guān)功能，也可以參與社交、感情、決策等過程。 神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)特性與脈沖放電過程 腦及神經(jīng)元之間的連接異常復(fù)雜，比如要了解視覺實現(xiàn)的過程，在小鼠中半徑845微米的一小塊初級視覺皮質(zhì)V1區(qū)就包含23萬個神經(jīng)元，想完全解構(gòu)這些神經(jīng)元的電生理活動幾乎不可能，在此背景下，計算神經(jīng)科學就成為了解腦工作機制的重要工具[1]。 人腦有約1000億個神經(jīng)元，神經(jīng)元之間的信息傳遞—電或化學活動錯綜復(fù)雜，信息整合發(fā)生在軸突初段（Axon Initial Segment，AIS），想要了解更多可以參考關(guān)于[腦]( 上世紀50年代，技術(shù)手段落后，大家只能在海洋動物粗大的軸突上做電信號記錄，下邊這篇是綜合之前一系列實驗測量之后關(guān)于電信號建模的集大成者，推薦大家閱讀[2]。 2. 神經(jīng)元建模方法Hodgkin-Huxley model 神經(jīng)元等效于RC電路，電容器，多種電流、電勢差。 電容器：細胞內(nèi)外離子均導(dǎo)電，中間穿插磷脂雙分子層是絕緣體，因此等效于電容器。實驗中電導(dǎo)無法直接測量，通過基爾霍夫定律可以計算電導(dǎo)。  電壓門控電流：細胞內(nèi)電勢的升高，改變了了電壓門控離子通道的構(gòu)象，使通道呈開放狀態(tài)，允許離子在濃度差的驅(qū)動下流動產(chǎn)生電流。 電勢差：細胞內(nèi)外多種離子濃度的差異（由于細胞膜的分隔）導(dǎo)致電勢差的出現(xiàn)。通道打開，勢能可以轉(zhuǎn)化為電能。  分離鈉電流以及鉀電流（當細胞內(nèi)外鈉離子濃度相同時，鈉電流為0，因此測得電流實際為鉀電流。然后通過生理狀態(tài)下測得的鈉鉀綜合電流減去前面測得的鉀電流即為鈉電流），再根據(jù)電流、電壓計算電導(dǎo)值（電流的穩(wěn)態(tài)值），如下圖所示。   電流幅度的變化不是突然二進制階躍變化（從0到1），而是隨著時間逐漸達到穩(wěn)態(tài)的，因此要對這個時間過程進行建模（當時人們并不知道單個離子通道的存在，只能從宏觀上理解電流，并且將宏觀電流理解成不同的particle處于0或1態(tài)，這一猜測預(yù)示著離子通道結(jié)構(gòu)的存在，后續(xù)通過膜片鉗技術(shù)得以證實。）。  1991年的諾獎研究，證明單個離子通道的存在，使用到了膜片鉗技術(shù)。   HH模型直到今天依然是我們研究神經(jīng)電生理的基石，但是在某些條件下它存在著一定缺陷。Clay對比了HH模型與GHK模型的差別，發(fā)現(xiàn)理想情況下通過GHK模型獲得的穩(wěn)態(tài)激活曲線，更加吻合實驗獲得的曲線。但是如果細胞外存在大量鈣離子、鎂離子等2價陽離子，會影響鈉離子的結(jié)合位點，從而影響IV曲線（使其呈線性）。在魷魚大軸突中存在大量的鈣離子和鎂離子，誤打誤撞使得鉀電流曲線能夠被HH模型完美擬合。而哺乳動物體內(nèi)的IV曲線可能介于直線與曲線之間。因此，針對不同研究目的需要仔細考量兩種模型的選擇[3]。 Compartment model 過去的研究者（John Eccles等）認為樹突僅僅接收信息，由胞體處理信息，以胞體為中心[4]。  Wilfrid Rall提出了[Cable_theory]( Integrate-and-Fire model 整合發(fā)放模型，廣泛應(yīng)用在大規(guī)模環(huán)路仿真和脈沖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。  但是它沒有離子電流，神經(jīng)元接受足夠強足夠密集的刺激后，有一定幾率使電勢差達到脈沖激發(fā)閾值，進而激發(fā)一次脈沖，接著回到靜息水平。  下邊這篇文獻沒有任何離子通道，僅關(guān)注神經(jīng)元接收什么信息，是如何連接的，但是通過改進整合發(fā)放模型，可以使脈沖心態(tài)與實驗數(shù)據(jù)非常接近[5]。 如何選擇模型 從左到右，生物現(xiàn)實性（接近真實神經(jīng)元的生理特性）逐漸增加，計算復(fù)雜度也越來越大。選擇什么模型取決于關(guān)心問題的尺度，關(guān)心哪方面特征。 最新研究表明，環(huán)路中如果引入離子電流，會使環(huán)路呈現(xiàn)的脈沖激發(fā)特性更接近實驗觀測，說明離子電流對于大腦工作機制十分重要， 3. 神經(jīng)元計算特性神經(jīng)元的分類無唯一標準，例如可分為興奮性、抑制性，靜息態(tài)和自發(fā)激發(fā)態(tài)等。根據(jù)神經(jīng)元發(fā)放脈沖后，脈沖頻率和電流曲線是否連續(xù)可將神經(jīng)元分為Type I和Type II。如果曲線連續(xù)則為Type I，不連續(xù)則為Type II。對于Type II, 當電壓低于脈沖閾值時，會呈現(xiàn)出共振/振蕩效果，由于Type I的連續(xù)特性，這類神經(jīng)元可以有效地編碼輸入信號的強度[6]。 [相位反應(yīng)曲線]( 4. 神經(jīng)元相關(guān)研究進展與適時狀態(tài)相關(guān)誤差學習 小腦中的浦肯野細胞是小腦皮質(zhì)的唯一輸出，運動感官信息經(jīng)過苔蘚纖維傳入，再經(jīng)過平行纖維傳遞給浦肯野細胞的樹突，小腦輸出的運動狀態(tài)信息與大腦預(yù)期不一致時，通過爬行纖維傳入誤差學習信號，進而改變平行纖維與浦肯野細胞的突觸連接強度來實現(xiàn)小腦學習。 過去大家認為爬行纖維給浦肯野細胞提供二進制的誤差學習信號，這種假設(shè)似乎表明小腦學習效率的低下[7-8]。 由于實驗技術(shù)的限制，通過實驗手段很難系統(tǒng)研究這個問題。為了解決這一問題，需要能整合大量實驗數(shù)據(jù)的新模型。計算生物學領(lǐng)域常見的方法是在大量細胞中收集不同離子電流特性的數(shù)據(jù)，進行平均處理，然后再用這些擁有均值特性的離子電流構(gòu)建模型，去模擬平均化之后的模型輸出信號。但是這種平均處理的方法從原理上是錯誤的，并不能總是獲得滿意的模型，以浦肯野細胞為例，之前十余年Erik De Schutter小組一直無法得到滿意的模型。臧老師自己的模型放松了每個參數(shù)的約束，雖然采用了平均處理的理念，但只要參數(shù)值在測量的范圍之內(nèi)就可以，這樣就得到了基于Compartment的新浦肯野細胞模型[9]。 爬行纖維在浦肯野細胞中的樹突響應(yīng)與浦肯野細胞的興奮狀態(tài)相關(guān)。以浦肯野細胞的樹突響應(yīng)為例，在電勢水平較低的時候，這個興奮僅僅局限在樹突主干以及離胞體比較近的區(qū)域。隨著興奮狀態(tài)的提高，樹突響應(yīng)逐漸擴散到整個樹突，這個過程的機制解釋如下： 在樹突的遠端分布著大量的KV4離子通道，電勢水平比較低的時候鉀電流的availability比較大，這個電流相當于一個剎車片，阻止電信號向樹突末梢進行傳遞。隨著電勢水平逐漸升高，鉀電流逐漸失活，從而允許爬行纖維在樹突近端激發(fā)的電活動傳遞到樹突遠端。除了樹突響應(yīng)，胞體輸出（黑色曲線）與浦肯野細胞的實時興奮狀態(tài)也是動態(tài)相關(guān)的。 浦肯野細胞的不同樹突分支也有著不同的興奮特性。浦肯野細胞樹突分支上脈沖數(shù)量有另外一層意義，代表著該位置輸入的鈣離子信號的濃度變化幅度。如果有兩個樹突脈沖，就意味著有更大的鈣離子濃度信號。鈣離子信號是平行纖維與浦肯野細胞間突觸可塑性的引發(fā)因素，鈣離子信號濃度較高，則平行纖維與浦肯野細胞之間的樹突突觸會實現(xiàn)長效抑制LTD；反之若濃度較低，則實現(xiàn)長效增強LTP。 簡單總結(jié)：爬行纖維在浦肯野細胞中的響應(yīng)能夠根據(jù)該細胞的實時興奮狀態(tài)產(chǎn)生一個模擬信號而不是二進制的有或無信號。 神經(jīng)元多路復(fù)用編碼 關(guān)于神經(jīng)計算的基本單元，人工智能領(lǐng)域還是假設(shè)單個神經(jīng)元是神經(jīng)計算的基本單元，但是在真實的腦或者腦環(huán)路中，越來越多證據(jù)開始支持從單個樹突棘Spine到樹突分支在腦信息處理中的一個重要作用。浦肯野細胞是腦中已知的擁有最復(fù)雜樹突結(jié)構(gòu)的一類神經(jīng)元，目前的理論都假定其是一個線性的點單元。下面臧老師將介紹，浦肯野細胞如何對輸入的運動感官信號進行編碼處理[10]。 最新研究表明小鼠中平行纖維是以Cluster的方式激活對浦肯野提供興奮信號，上圖中的綠點代表模型中樹突激發(fā)的突觸位置。通過系統(tǒng)改變輸入信號的強度：當信號較弱時，浦肯野細胞的樹突對輸入信號進行線性編碼；當輸入信號增強到一定幅度之后，樹突響應(yīng)幅度會產(chǎn)生一個超線性增加或者說是一個jump躍變。這意味著，在這個樹突分支中產(chǎn)生了一個樹突脈沖。當繼續(xù)增加輸入信號的強度，樹突響應(yīng)強度不再增加。而且樹突脈沖僅僅局限在接收到這個輸入的樹突分支之內(nèi)，在向胞體和其他分支傳輸?shù)倪^程中該信號會產(chǎn)生急劇的衰減[11]。 根據(jù)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)特性，將浦肯野細胞的樹突分支細分為22個分支，系統(tǒng)仿真每個樹突分支的輸入輸出曲線特性，發(fā)現(xiàn)不同分支擁有非常不同的響應(yīng)特性：例如樹突分支8只需要激活40個平行纖維的突觸就可以穩(wěn)定地激發(fā)樹突脈沖；而在其他樹突分支如分支4、5，即使激活100個突觸也無法激發(fā)樹突脈沖。 將所有樹突的輸入輸出曲線總結(jié)成一張圖，發(fā)現(xiàn)顏色鮮艷的8/12/21/22樹突分支中，輸入輸出曲線會呈現(xiàn)出非常明顯的超線性增加；其他樹突分支則沒有明顯的超線性增加。 問題：離子電流是均勻分布在浦肯野細胞的樹突分支中，為什么有些樹突分支可以產(chǎn)生超線性增加，而有些樹突分支不能產(chǎn)生超線性增加? 為了研究這個問題，先假設(shè)每一個樹突分支都能夠產(chǎn)生樹突脈沖。以樹突分支8為例，用動作電位鉗鉗制這個樹突分支與其主干連接的segment，在鉗制不同的樹突分支與主干連接的部位使用同一個脈沖信號，這個信號是之前仿真得到的一個樹突脈沖波形。接著分析兩個信號，一個是被鉗制segment的軸向電流，它代表這如果這個樹突分支能夠產(chǎn)生脈沖，其余樹突對這個樹突分支的負載。第二個需要測量的是每個樹突分支的表面積，他代表著如果這個樹突分支可以產(chǎn)生樹突脈沖，這個分支可以用來激活去產(chǎn)生樹突脈沖的電流源。最終分析發(fā)現(xiàn)一般情況下能夠產(chǎn)生明顯樹突脈沖的分支，會擁有較大的表面積或者擁有較小的軸向電流。但是這兩個參數(shù)都不能夠單獨解釋A圖的結(jié)果，因為在其他分支中一樣可以擁有較大的表面積，或者擁有較小的軸向電流。最終發(fā)現(xiàn)表面積和軸向電流的比例，即源和負載比例，決定了神經(jīng)元不同樹突分支的不同興奮特性。 在小腦回路中，存在一個經(jīng)典的前向抑制回路Feedforward Inhibition。顆粒細胞的軸突-平行纖維在激發(fā)浦肯野細胞的同時，也會激發(fā)抑制性神經(jīng)元去抑制浦肯野細胞，進而延遲浦肯野細胞產(chǎn)生下一個脈沖。這個圖研究抑制性神經(jīng)元的激發(fā)如何影響浦肯野細胞對平行纖維輸入信號編碼。 A-B圖曲線不同顏色代表著抑制強度，當抑制信號逐漸增強，樹突脈沖的閾值被明顯提高，相當于輸入輸出曲線整體右移。由此可見，抑制性神經(jīng)元可以動態(tài)調(diào)整線性編碼和樹突編碼的編碼范圍[12]。 前向抑制回路存在著另外一種情形，抑制性神經(jīng)元是被另外一批平行纖維激活，也就是這批平行纖維并不直接與被抑制的浦肯野細胞連接。第一種模式中，抑制性輸入大約發(fā)生在刺激輸入的1.4毫秒之后，經(jīng)典的興奮-抑制延遲。而在第二種模式下，抑制和興奮的相對時間則可以有不同的配置。 抑制發(fā)生時間點對抑制效果的影響：研究發(fā)現(xiàn)當抑制發(fā)生在興奮刺激之前對脈沖樹突的抑制性效果是最有效的。 當神經(jīng)元接受來自抑制性神經(jīng)元固定強度（8個）的抑制時，如果抑制發(fā)生在興奮刺激之前的4.5毫秒，樹突脈沖閾值增加到需要激活60個突觸，但是抑制發(fā)生在刺激之后，抑制效果則逐漸減弱。 上述浦肯野細胞對輸入輸出信號的編碼計算均是發(fā)生在樹突局部的一個計算，下面介紹浦肯野細胞的胞體如何對平行纖維的輸入信號進行處理并傳遞給下一級神經(jīng)元。 通過改變背景噪聲以及突觸激活位置，這里進行了大規(guī)模仿真。對每一個平行纖維輸入信號的強度仿真了500次（trial），獲得了一個平均脈沖輸出，該協(xié)議接近于人體小腦中存在噪聲情況下的生理輸出。發(fā)現(xiàn)在輸入信號較弱的情況下，樹突響應(yīng)信號隨著輸入信號的增加而逐漸增強，與之相應(yīng)的胞體脈沖輸出信號則會更加靠近刺激信號，增加胞體脈沖輸出的瞬間頻率，形成一個burst。當輸入信號強度增加到一定程度之后（比如50個突觸），就可以在某些Trial中激發(fā)出樹突脈沖。樹突脈沖激發(fā)之后，在形成burst的同時會伴隨一個停頓信號，因為該現(xiàn)象具有隨機性，并不能在每一個trial中都穩(wěn)定觀測到，所以在胞體脈沖平均輸出頻率中并不明顯。當增加輸入信號強度到激活70個突觸后，我們能夠在每一個trial里都穩(wěn)定激發(fā)出樹突脈沖，進而觀測到穩(wěn)定的停頓信號。因此神經(jīng)元可以通過burst-pause信號對輸入信號進行編碼。 簡單總結(jié)，神經(jīng)元是以單個樹突分支為計算單元實現(xiàn)神經(jīng)元的多路復(fù)用代碼。 神經(jīng)元功能集群動態(tài)形成 浦肯野細胞的相位反應(yīng)曲線非常特別，當脈沖頻率較低時相位反應(yīng)曲線幾乎是平的，且接近0，隨著脈沖頻率增加在相位末期逐漸出現(xiàn)一個Peak峰，當脈沖頻率升高的同時，這個峰也會變高和變寬。 臧老師解釋：在脈沖間期早期，電勢水平低，離鈉電流激發(fā)閾值較遠，微弱的正刺激不會激發(fā)鈉電流，然而在脈沖間期的后半段電勢水平較高更接近鈉電流激活閾值。這時給一個正刺激會激活鈉電流從而加速下一個脈沖的激發(fā)，這就是在相位反應(yīng)曲線末端出峰的原因。 神經(jīng)元脈沖頻率較高時，脈沖間期的整體電勢水平比較高，會更早地到達電流的激發(fā)閾值，建模和實驗結(jié)果可以互相驗證。下面要探索這一發(fā)現(xiàn)的功能意義[13]。 浦肯野細胞在小腦回路中能夠通過軸突分支 (axon collaterals) 建立抑制性連接。根據(jù)這一現(xiàn)象構(gòu)建了一個環(huán)路模型并研究發(fā)現(xiàn)：這個環(huán)路能夠產(chǎn)生一個與單神經(jīng)元脈沖頻率無關(guān)的高頻振蕩。分析每一個神經(jīng)元的脈沖激發(fā)時刻會發(fā)現(xiàn)不同神經(jīng)元的激發(fā)時刻集中在大約間距為6毫秒的Cluster里，它不是嚴格意義上的Spike-to-Spike同步，而是集中在一個Cluster里的弱同步。環(huán)路振蕩的頻率是1000/6大約在160赫茲的水平，可是單個神經(jīng)元的脈沖頻率是116赫茲。所以這個環(huán)路可以產(chǎn)生與單個神經(jīng)元脈沖頻率無關(guān)的一個高頻振蕩，而且其震蕩強度隨著單個神經(jīng)元脈沖頻率的降低逐漸減弱。在單個神經(jīng)元的脈沖頻率降低到10赫茲的時候，這個網(wǎng)絡(luò)不會產(chǎn)生任何高頻振蕩。 所有與脈沖頻率相關(guān)的振動強度或脈沖同步性的變化也都可以反映在神經(jīng)元間脈沖激發(fā)時刻的互相關(guān)系數(shù)中。 但是，目前的研究無法從邏輯上區(qū)分出與脈沖頻率相關(guān)的高頻振蕩強度是由于脈沖頻率變化直接導(dǎo)致的，還是與脈沖頻率相關(guān)的相位反應(yīng)曲線變化所導(dǎo)致。因為，前人研究（2007）表明，神經(jīng)元之間脈沖輸出同步性可以單純隨著神經(jīng)元脈沖輸出頻率的增加而增強，臧老師要證明他發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象與上述現(xiàn)象是同一個機制還是另有原因[14-15]。 利用Kuramoto振蕩子模型，該模型沒有涉及任何脈沖頻率的概念，首先證明了從因果關(guān)系上，高頻振蕩強度的改變與相位反應(yīng)曲線變化之間存在因果聯(lián)系。神經(jīng)元之間脈沖輸出的同步性隨著脈沖頻率的改變的趨勢與之前2007年的結(jié)果不同。 之前的仿真結(jié)果都是在神經(jīng)元達到穩(wěn)態(tài)脈沖頻率的情況下取得，但是這一特性如果在功能上能發(fā)揮重要的功能作用，脈沖同步性需要隨著神經(jīng)元的脈沖頻率動態(tài)發(fā)生改變。通過模型仿真發(fā)現(xiàn)環(huán)路脈沖輸出同步性可以實現(xiàn)瞬間改變，模型輸出同步性會緊跟脈沖頻率改變的軌跡。而且模型中存在部分異質(zhì)（脈沖頻率降低）神經(jīng)元，也不會明顯降低模型輸出同步性。 總結(jié)：首次從理論上重復(fù)出與脈沖頻率相關(guān)的相位反應(yīng)曲線變化特性，解釋了脈沖反應(yīng)曲線特性的產(chǎn)生機制，通過環(huán)路仿真，提出了一種神經(jīng)元功能集群動態(tài)形成新理論。 個體差異性與穩(wěn)態(tài)可塑性 圖中神經(jīng)元1和2有著非常類似的激發(fā)模式，也就是動作電位特性很接近。但如果測量兩個神經(jīng)元中的電流會發(fā)現(xiàn)構(gòu)成電流的幅度不同。把數(shù)據(jù)整合起來，發(fā)現(xiàn)同樣一種電流例如鈣離子電流在不同的細胞中會有3~5倍的變化，但大家容易忽視神經(jīng)元的個體差異性這一客觀事實[16]。 由于實驗中電導(dǎo)測量誤差較大，很多人覺得這些差異是由于測量不準確所導(dǎo)致。通過對表達相應(yīng)離子通道的mRNA水平進行測量，最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同細胞中的mRNA含量差異也同樣很大，這也就證實了單個神經(jīng)元之間確實存在個體差異性[17]。 如果用求平均的方式約束模型中的離子電流特性，多數(shù)情況下并不能獲得滿意的模型，即使得到了，該模型也不魯棒（施加很小的參數(shù)改變，模型輸出特性就會改變）。然而，真實的神經(jīng)環(huán)路無時無刻地不在經(jīng)受擾動，以離子通道為例，它作為蛋白質(zhì)會經(jīng)歷凋亡，在神經(jīng)元胞體產(chǎn)生的mRNA需要要運輸?shù)竭h端進行一個局部的蛋白質(zhì)合成（有爭議），不可能每次運輸都那么精確。同時神經(jīng)系統(tǒng)還面臨各種環(huán)境噪聲，比如體溫的改變，情緒緊張引起的神經(jīng)調(diào)質(zhì)釋放。 盡管同一種類神經(jīng)元可以輸出類似的脈沖信號，但是神經(jīng)元之間存在著個體差異性，即組成個體神經(jīng)元的各種離子電流組合千差萬別。什么樣的機理可以保證不同個體中各種電流電導(dǎo)值差異很大的情況下，他們組成的神經(jīng)元能產(chǎn)生穩(wěn)定的輸出？ 穩(wěn)態(tài)可塑性是一種可能的生理機制，工作原理就是引入自動控制原理的負反饋概念，設(shè)定一個setpoint定點（代表系統(tǒng)想要獲得的一個狀態(tài)），當系統(tǒng)的輸出偏離定點時，便會在誤差的引導(dǎo)下，促使相應(yīng)離子電流的電導(dǎo)值發(fā)生變化，最終使系統(tǒng)輸出恢復(fù)到setpoint，即產(chǎn)生相同的脈沖輸出。 圖A和B兩個模型初始狀態(tài)對應(yīng)著不同的離子電流起點幅值，經(jīng)過負反饋調(diào)節(jié)之后，都可以達到相同的神經(jīng)元脈沖輸出模式，即便終點的離子電流幅值也依然不同[18-19]。 這個模型，可以抵御各種干擾。比如正常生理條件下，鉀電流的逆轉(zhuǎn)電勢是-80毫伏，如果通過改變細胞外鉀離子濃度，使鉀電流逆轉(zhuǎn)電勢到上升到-60毫伏，這個模型會有一個瞬間的改變，plateau上的脈沖全部消失。經(jīng)過一段時間之后，雖然恢復(fù)了原有脈沖波形模式，但是離子電流的幅值相對于原有模式已經(jīng)完全不同了。 這個理論先有模型預(yù)測，然后有了實驗驗證，作者們通過藥物將神經(jīng)元的脈沖輸出模式從bursting改變成為tonic spiking的激發(fā)模式。可是77小時后我們可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元又恢復(fù)了原有的脈沖輸出模式，進而證實了穩(wěn)態(tài)可塑性模型的機理[20]。 過去的模型缺乏生物實現(xiàn)過程的描述，這個圖中模型構(gòu)建了從DNA到RNA再到最后蛋白質(zhì)整個生物合成過程的負反饋回路，具有一定生物現(xiàn)實性。 鈣離子濃度信號作為信使代表神經(jīng)元輸出的目標模式，如果實時鈣離子濃度信號與此目標信號不一致，積累起來的誤差信號就會驅(qū)動相應(yīng)離子電流發(fā)生改變，直到系統(tǒng)達到穩(wěn)定的setpoint[21]。 神經(jīng)調(diào)控不同方向如圖所示，神經(jīng)元接收神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控時，有時會對神經(jīng)元的輸出產(chǎn)生定性改變，有時則不會。神經(jīng)調(diào)質(zhì)的調(diào)控并不具有特異性，會同時影響好幾種電流。每個神經(jīng)元個體又擁有個體差異性，那么接收到神經(jīng)調(diào)質(zhì)后，什么樣的機制可以使具有個體差異性的神經(jīng)元仍然維持相似的模型輸出？ Goldman等人通過搜索神經(jīng)元模型的三維參數(shù)空間，發(fā)現(xiàn)黃色區(qū)間是bursting空間，藍色是silent空間，而紅色是tonic bursting空間。假如通過神經(jīng)調(diào)質(zhì)去定性改變神經(jīng)元的發(fā)放模式，應(yīng)該沿著綠色箭頭這個方向讓調(diào)質(zhì)去改變相應(yīng)的離子電流；如果不想定性地改變神經(jīng)元的發(fā)放模式而是想維持當前脈沖輸出特性，則需要沿著黑色箭頭的方向改變，即不同種類的離子電流通過協(xié)同作用可以使神經(jīng)元在接受刺激后仍然保持穩(wěn)定的脈沖輸出特性[22]。 發(fā)現(xiàn)一，在type II的Connor-Stevens模型中引入一定量的鉀電流可以使其從type II轉(zhuǎn)變成type I，但是引入過量的鉀電流又會使其重新變回type I神經(jīng)元[23]。 發(fā)現(xiàn)二，引入鈣電流也可以實現(xiàn)同樣的轉(zhuǎn)變過程。這些都是一維參數(shù)的改變。 如果同時改變模型中兩個參數(shù)，如上圖同時增加A型鉀電流和鈣電流。發(fā)現(xiàn)沿著橙色小點的曲線方向改變可以維持閾值電流保持不變，卻會將神經(jīng)元的最小脈沖頻率降低，也即性質(zhì)上從type II轉(zhuǎn)變成為type I神經(jīng)元。如果沿著紫色小點的曲線方向改變，可以發(fā)現(xiàn)最小脈沖頻率沒有改變，而極大增加了離子電流的脈沖閾值。因此，在改變多個參數(shù)時，可以實現(xiàn)維持一個特性不變的同時，改變另一個特性的目的。 但是當增加一個維度，將參數(shù)空間升至3維，會發(fā)現(xiàn)type I和type II很難再找到清晰邊界，不好實現(xiàn)維持一種特性不變而改變另一種特性的參數(shù)變化路徑。維度繼續(xù)升高，個體差異性就體現(xiàn)得更加明顯，更難實現(xiàn)參數(shù)空間的魯棒性。 總結(jié)說，在低維情況下的一般原則可能是適用的，但在高維空間卻不一定適用。如果想要實現(xiàn)上述變化，對于操作單個神經(jīng)元變化而言可能要求會很高，如何通過約束其他因素增加每一個維度的空間，如在高維空間中增加解的范圍，來增加模型的魯棒性是老師正準備發(fā)表的一篇文章。 到目前為止，介紹的工作都是圍繞著離子電流密度或者離子通道數(shù)量實現(xiàn)，但是穩(wěn)態(tài)可塑性還包括其他方面。 穩(wěn)態(tài)可塑性之結(jié)構(gòu)變換 在海馬體神經(jīng)元中引入一個光敏感離子通道，實現(xiàn)人為操縱神經(jīng)元脈沖發(fā)放的目的，會發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元軸突初段在經(jīng)歷長時間的burst脈沖激發(fā)后會逐漸向遠端移動。移動的目的是為了降低神經(jīng)元的興奮性（理論上存在爭議?。?/span>，只有降低興奮敏感度才能使神經(jīng)元維持一個與初始態(tài)相似的發(fā)放模式[23]。 5. 神經(jīng)元建模未來發(fā)展方向模型簡化到大環(huán)路 通過Compartment模型做大規(guī)模的環(huán)路仿真是比較困難的，計算的變量非常多非常復(fù)雜，對算力要求極高！諸如Allen Brain Institute，Stanford University，Blue Brain Project等背靠大平臺的一些研究者有在開展相關(guān)研究。但是也不能無限制的增加模型參數(shù)，一個可行的方法是將多個Compartment簡化成少數(shù)Compartment，簡化結(jié)構(gòu)的同時也要保留我們認為比較重要的模型計算特性[24]。 更微觀的實驗數(shù)據(jù) 還可以獲知更微觀的結(jié)構(gòu)信息，例如突觸如何分布，興奮性突觸和抑制性突觸的比例、分布模式等，結(jié)合上述參數(shù)可以做更加接近生物現(xiàn)實的仿真。上圖中的兩個神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)非常相似，可是興奮性突觸和抑制性突觸的比例以及分布不同，因此這兩個神經(jīng)元的計算特性也非常不同[25]。 物種的區(qū)別 我們一直假設(shè)，不同物種和神經(jīng)元中的一些功能或者計算原理具有普適性。因此我們有時需要從小鼠實驗發(fā)現(xiàn)中推斷人腦的工作機制。 但是最新研究表明，不同物種的神經(jīng)元從形態(tài)到脈沖激發(fā)模式都千差萬別，很難認為它們實現(xiàn)相同的計算功能[26]。 更復(fù)雜的計算功能 感知機模型中單個神經(jīng)元處理信息的單層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)無法實現(xiàn)XOR門計算。在上述神經(jīng)元中施加X信號或者Y信號都可以得到對應(yīng)的脈沖輸出，但是同時施加兩種信號卻沒有脈沖輸出，即類似XOR門計算[27]。 神經(jīng)元AI 類腦智能取之于腦卻又不應(yīng)完全受限于腦，因為生物腦的尺寸是有限制的，而機器腦卻不受這些限制。想要探索這個領(lǐng)域的人需要極度了解兩大領(lǐng)域，一是神經(jīng)元，二是人工智能。懂第二方面的人比第一方面多，反過來做樹突計算的人也不一定了解人工智能領(lǐng)域知識。臧老師建議大家不一定拘泥于神經(jīng)元的計算原理，可以探索無窮的可能性去進一步提升人工智能的性能[28]。
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