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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯 在最新一期《科學(xué)》上，Baker教授團(tuán)隊連發(fā)兩篇論文，呈現(xiàn)了AI設(shè)計蛋白質(zhì)的最新突破：相比于傳統(tǒng)手段，機(jī)器學(xué)習(xí)可以更加精準(zhǔn)、快速地設(shè)計蛋白質(zhì)分子，將設(shè)計蛋白質(zhì)的時間長度從“月”縮短至“秒”。這項突破有望在全新疫苗、藥物與治療手段開發(fā)等領(lǐng)域帶來新的革命。 當(dāng)Baker教授團(tuán)隊意識到RosettaFold可以用來模擬多種相互作用蛋白的組裝過程時，他們相信可以據(jù)此設(shè)計出能自我組裝成納米顆粒的蛋白質(zhì)。但實際情況卻是，他們設(shè)計的蛋白質(zhì)卻無法順利折疊，不具備正常的功能。 如何解決所謂的蛋白質(zhì)逆折疊問題，也就是根據(jù)給定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，確定折疊成該結(jié)構(gòu)的氨基酸序列？Baker實驗室的答案是一種全新的深度學(xué)習(xí)工具：ProteinMPNN。ProteinMPNN借鑒了圖像識別使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，能夠明確與特定結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的序列。 在最新研究中，Baker教授團(tuán)隊將設(shè)計功能性蛋白質(zhì)的挑戰(zhàn)分解為3個部分，并且分別設(shè)計了解決方案。 ▲ProteinMPNN設(shè)計出的蛋白質(zhì)更可能按預(yù)期折疊（圖片來源：Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design） 首先，是需要形成全新的蛋白質(zhì)構(gòu)型。在稍早前的一篇《科學(xué)》論文中，Baker教授團(tuán)隊指出，AI可以通過兩種思路從頭設(shè)計蛋白質(zhì)。 其中一種是基于“幻想”（hallucination），簡單來說，就是基于簡單的提示實現(xiàn)輸出：通過在所有可能的序列中進(jìn)行搜索，來選擇具有預(yù)期功能的序列。第二種是“修復(fù)”（inpainting），就類似于搜索欄的文字自動補(bǔ)齊功能。 ▲“幻想”蛋白質(zhì)示意圖（圖片來源：Sergey Ovchinnikov） 第二個挑戰(zhàn)是，如何加速生產(chǎn)蛋白質(zhì)的過程。為此，研究團(tuán)隊設(shè)計了一種用于生成氨基酸序列的新算法。在一篇最新的《科學(xué)》論文中， ProteinMPNN能以大約1秒的速度運(yùn)行、設(shè)計蛋白質(zhì)，相當(dāng)于已有工具的至少200倍，運(yùn)算結(jié)果也更優(yōu)。 “當(dāng)我們擁有海量數(shù)據(jù)時，訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)很容易；但對于蛋白質(zhì)，我們無法得到足夠的樣本。因此我們必須明確，這些分子中的哪些特征是最重要的。這有點像試錯的過程?！盉aker實驗室的博士后Justas Dauparas說。 第三個挑戰(zhàn)則是生成的序列的功能性。為此，研究團(tuán)隊使用AlphaFold來獨(dú)立評估，他們設(shè)計的氨基酸序列能否按預(yù)期的方式折疊。 “ProteinMPNN的作用是設(shè)計蛋白質(zhì)，而AlphaFold是預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)?！盉aker教授說。 而在同期《科學(xué)》的另一篇論文，Baker教授團(tuán)隊證實，新型機(jī)器學(xué)習(xí)工具的聯(lián)合使用能可靠地生成全新的功能性蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，使用ProteinMPNN生成的蛋白質(zhì)更可能按預(yù)期計劃折疊，因而他們可以用這些工具創(chuàng)造出非常復(fù)雜的蛋白質(zhì)復(fù)合體。 參考資料： [1] Wicky, B. I. M. et al. Hallucinating symmetric protein assemblies. Science https:///10.1126/science.add1964 (2022) [2] Dauparas, J. et al. Robust deep learning based protein design using ProteinMPNN. Science https:///10.1126/science.add2187 (2022) [3] Beyond AlphaFold: A.I. excels at creating new proteins. Retrieved Sep. 15th, 2022 from https://www./news-releases/964816 [4] Scientists are using AI to dream up revolutionary new proteins. Retrieved Sep. 15th, 2022 from https://www./articles/d41586-022-02947-7 |
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