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作為自然界中最輕的氣體，氫氣的生物學(xué)效應(yīng)受到廣泛關(guān)注。早在1975年，Dole等人就發(fā)現(xiàn)氫氣可以抑制鱗狀細(xì)胞癌小鼠的腫瘤生長。氫氣具有生物還原的特性，在一些氧化應(yīng)激和炎癥性疾病中被發(fā)現(xiàn)有很好的治療作用。腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS處于高平衡狀態(tài)。氫氣可以與·OH等ROS中的劇毒自由基發(fā)生反應(yīng)，破壞癌細(xì)胞內(nèi)ROS的穩(wěn)態(tài)平衡，引起氧化還原應(yīng)激。此外，不同于化學(xué)藥物，氫氣是安全無毒的。因此，近年來氫療法受到越來越多的關(guān)注。何前軍教授等合成了一系列金屬鈀化合物來儲存和生產(chǎn)氫氣，用于腫瘤的氫氣治療。此外，利用腫瘤酸性微環(huán)境如Mg、Fe納米顆粒作為還原劑來產(chǎn)氫的其他策略也被制備出來。然而，這些策略受到非生物相容性材料的限制，難以實現(xiàn)氫氣的長期釋放。因此，制定新的長期產(chǎn)氫策略對提高氫治療效果至關(guān)重要。 近年來，利用細(xì)菌等微生物作為活載體和治療藥物來治療疾病受到了廣泛關(guān)注。例如，S. typhimurium和Clostridium已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療。然而，上述細(xì)菌通常是有毒的，需要復(fù)雜的解毒程序。此外，應(yīng)利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建釋放工程菌的抗腫瘤制劑。PSB是一種兼性厭氧菌，可以在光照和低氧環(huán)境中繁殖。我們之前的工作利用無毒的PSB作為低氧靶向光熱劑用于腫瘤治療。更有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)氫氣在PSB的光合作用中作為一種產(chǎn)物被釋放。PSB的葉綠素和類胡蘿卜素在光照下捕獲光子并傳遞到光合系統(tǒng)。氫是由氫化酶和氮化酶[37]作用產(chǎn)生的。此外，我們之前的工作表明，PSB作為一種天然細(xì)菌，可以增加CD4+和CD8+ T淋巴細(xì)胞的浸潤，從而刺激免疫反應(yīng)[34]。因此，我們認(rèn)為PSB是一個良好的氫氣“儲存容器”，適合在腫瘤乏氧狀態(tài)下的原位和長期產(chǎn)氫。受此啟發(fā)，本研究開發(fā)了具有長期氫釋放能力的PSB用于癌癥治療。PSB自主定位于乏氧區(qū)域，在氙燈照射下持續(xù)釋放氫氣。氫氣彌散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起氧化應(yīng)激，殺傷腫瘤細(xì)胞。凋亡細(xì)胞釋放抗原激活樹突狀細(xì)胞(dc)，激發(fā)免疫應(yīng)答。更有趣的是，由于化療總是誘導(dǎo)PD-L1的上調(diào)并誘導(dǎo)免疫逃逸[38,39,40,41]，我們發(fā)現(xiàn)基于psb的治療并沒有誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)增加，而PD-L1的表達(dá)增加會增強(qiáng)腫瘤的免疫治療(圖1)。因此，氫氣治療與自我激活免疫治療的結(jié)合為腫瘤治療提供了新的策略。Yan H, Fan M, Liu H, et al. Microbial hydrogen “manufactory” for enhanced gas therapy and self-activated immunotherapy via reduced immune escape[J]. Journal of nanobiotechnology, 2022, 20(1): 1-13.氫氣作為一種抗氧化劑，可以選擇性地與腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有劇毒作用的羥基自由基(·OH)反應(yīng)，打破活性氧(ROS)的平衡，引起氧化應(yīng)激。然而，由于氫氣的高彌散性和儲存困難，無法在腫瘤部位實現(xiàn)長期釋放，這極大地限制了其治療效果。光合細(xì)菌(PSB)釋放大量氫氣，打破氧化應(yīng)激平衡。此外，PSB作為一種無毒細(xì)菌，可刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，增加CD4+和CD8+ T細(xì)胞的浸潤。更有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)我們的活PSB誘導(dǎo)的氫治療在刺激免疫反應(yīng)后并沒有導(dǎo)致PD-L1的上調(diào)，從而可以避免腫瘤的免疫逃逸。氫免疫療法顯著殺傷腫瘤細(xì)胞。我們相信我們的活微生物制氫系統(tǒng)為在不上調(diào)PD-L1的情況下結(jié)合增強(qiáng)免疫治療提供了一種新的腫瘤氫氣治療策略。
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