引言 — 子癇前期是指在既往血壓正常的女性中，妊娠20周后新發(fā)高血壓伴蛋白尿和/或終末器官功能障礙的一種綜合征(表 1)。并發(fā)子癇前期是指在既往已有(緩進型)高血壓的女性中，妊娠20周后發(fā)展成急進型高血壓伴蛋白尿和/或終末器官功能障礙。

子癇前期是全球孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒患病和死亡的常見危險因素。標準化產(chǎn)前保健，包括中期妊娠后密切隨訪高危女性，有助于及早發(fā)現(xiàn)子癇前期。早期診斷并予以恰當?shù)奶幚恚ǚ置?，可以預防該病的一些嚴重后遺癥，比如子癇發(fā)作和多器官功能衰竭。

由于除分娩管理外目前尚無其他治愈方法，能夠預防子癇前期的干預措施對全球孕產(chǎn)婦及嬰兒健康有著重要影響?，F(xiàn)已開展多項隨機試驗，對預防子癇前期的多種不同策略進行了研究。子癇前期的發(fā)病機制復雜，多種病因或途徑都可能導致該臨床綜合征，因此簡單的預防方法大多不成功。低劑量阿司匹林是最有效的藥物預防方法，但患者的獲益程度不同，具體取決于多種因素。

本專題將總結幾項已經(jīng)過評估的子癇前期預防性干預措施。關于子癇前期的其他重要內容詳見其他專題：

●(參見 “子癇前期的臨床特征和診斷”)

●(參見 “子癇前期的處理與預后”)

●(參見 “子癇前期的發(fā)病機制”)

●(參見 “妊娠早期子癇前期的預測”)

低劑量阿司匹林 — 對于子癇前期中至高危的女性，低劑量阿司匹林可將子癇前期及相關不良妊娠結局(早產(chǎn)、生長受限)的發(fā)生率降低10%-20%。妊娠期使用低劑量阿司匹林對母體和胎兒都非常安全，因此是這類女性的合理預防策略。(參見下文'安全性’)

基本原理 — 據(jù)觀察，子癇前期與血小板更新率增加及血小板源性血栓素水平增加有關，因此在發(fā)生子癇前期風險較高的女性中開展了一些隨機試驗，對低劑量阿司匹林治療進行了評估[1-6]。與高劑量阿司匹林治療相反，低劑量阿司匹林(60-150mg/d)可減少血小板血栓素的合成，同時可維持血管壁前列環(huán)素的合成[6-8]。雖然尚未充分研究，但低劑量阿司匹林預防子癇前期的有益作用也可能在某種程度上與炎癥調節(jié)有關，而子癇前期女性的炎癥反應增強[9]。

預防效果的證據(jù) — 隨機試驗的證據(jù)明確顯示，孕婦預防性使用阿司匹林可輕度降低子癇前期及其后遺癥的風險。2019年一篇meta分析報道了以下主要結局(74項試驗，>40,000例女性)[10]：

●伴蛋白尿的子癇前期減少–每治療1000例女性減少16例，RR 0.82，95%CI 0.77-0.88。

●胎兒或新生兒死亡率減少–每治療1000例女性減少5例，RR 0.85，95%CI 0.76-0.95。

●孕齡<37周的總體早產(chǎn)率減少–每治療1000例女性減少16例，RR 0.91，95%CI 0.87-0.95。

●小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)減少–每治療1000例女性減少7例，RR 0.84，95%CI 0.76-0.92。

●母親和新生兒的復合嚴重不良結局減少–每治療1000例女性減少20例，RR 0.90，95%CI 0.85-0.96。

干預可能輕度增加產(chǎn)后出血>500mL的風險(RR 1.06，95%CI 1.00-1.12)，但對胎盤早剝風險的影響不具有統(tǒng)計學意義(RR 1.21，95%CI 0.95-1.54)。

盡管其他研究發(fā)現(xiàn)孕32周前的早產(chǎn)率約減少60%(1.2% vs 2.9%，OR 0.42，95%CI 0.19-0.93)[11]，但這項meta分析未發(fā)現(xiàn)此早產(chǎn)率有較大或明確的減少(RR 0.92，95%CI 0.83-1.02)[10]。該meta分析還發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物很可能對以下情況幾乎沒有影響：HELLP綜合征(溶血、肝酶升高和血小板計數(shù)降低；RR 0.77，95%CI 0.44-1.36)、重度母親并發(fā)癥(RR 1.00，95%CI 0.72-1.39)或收入新生兒特別護理病房(RR 0.95，95%CI 0.90-1.00)[10]。

目標人群

選擇預防性治療的高危女性 — 子癇前期中至高危的女性似乎有最大獲益[10,12-19]。我們推薦子癇前期高危女性采用低劑量阿司匹林預防性治療。目前尚未就高危的確切標準達成共識?？梢允褂妹绹A防服務工作組(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)的高?；颊邩藴?，這也得到美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)的認可[20,21]。據(jù)估計，存在下列任何高危因素的孕婦中，子癇前期發(fā)生率≥8%：

●既往妊娠發(fā)生過子癇前期，尤其是早發(fā)型和具有不良結局者。

●多胎妊娠。

●緩進型高血壓。

●1型或2型糖尿病。

●慢性腎臟病。

●可能出現(xiàn)血管并發(fā)癥的自身免疫性疾病(抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)。

盡管USPSTF和ACOG并未提及美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會2017年經(jīng)修訂的孕婦高血壓定義，但一項二次分析納入有子癇前期既往史或糖尿病合并妊娠的女性，發(fā)現(xiàn)存在Ⅰ期高血壓(收縮壓130-139mmHg或舒張壓80-89mmHg)的高危女性中，子癇前期發(fā)生率較高，但低劑量阿司匹林治療組的子癇前期發(fā)生率低于安慰劑組(24% vs 39%)[22]。血壓正常的高危女性中，子癇前期風險較低，阿司匹林組與安慰劑組的此風險相近(14.6% vs 15.1%)。對于沒有子癇前期其他高危因素的Ⅰ期高血壓女性，還需要有前瞻性試驗來明確低劑量阿司匹林的潛在益處，之后才可以做出常規(guī)預防性治療的推薦。

還不太明確如何治療具有中度危險因素的女性。USPSTF推薦，具有一些中度危險因素的情況下，使用低劑量阿司匹林來預防子癇前期。據(jù)估計，僅存在1項中等危險因素的孕婦中，子癇前期發(fā)生率<8%。值得注意的是，并非所有中度危險因素都有相同程度的子癇前期風險，且這些危險因素在不同人群中的發(fā)生率不同。另外，尚未評估其中每個亞組應用低劑量阿司匹林后，風險降低的益處。

我們一般遵循USPSTF標準，對于具有≥2項下列中度危險因素的女性，采用低劑量阿司匹林來預防子癇前期[20]：

●未經(jīng)產(chǎn)。

●肥胖(BMI>30kg/m²)。

●母親或姐妹的子癇前期家族史。

●年齡≥35歲。

●社會人口特征(非洲裔美國人、社會經(jīng)濟水平低下)。

●個人危險因素，例如既往妊娠產(chǎn)下低出生體重兒或SGA、既往不良妊娠結局(如死產(chǎn))、妊娠間隔時間>10年。

雖然子癇前期病例以初產(chǎn)婦居多，但未經(jīng)產(chǎn)這一項危險因素不足以成為預防性干預的指征。一篇僅納入低危初產(chǎn)婦的meta分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林治療無獲益[23]；僅納入未經(jīng)選擇的初產(chǎn)婦的主要試驗也顯示，預防性小劑量阿司匹林治療的獲益甚微或沒有獲益[24,25]。

血栓性血小板減少性紫癜[26,27]等其他疾病也伴隨中等或較高的子癇前期風險，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限。應個體化考慮是否對此類患者使用小劑量阿司匹林。(參見 “免疫性TTP：急性發(fā)作恢復后和緩解期的處理”，關于'TTP發(fā)作后的妊娠’一節(jié))

其他注意事項

●沒有子癇前期病史的高危經(jīng)產(chǎn)女性–有些女性根據(jù)上述危險因素應歸類為子癇前期高危患者，但并未使用低劑量阿司匹林預防，也未在既往妊娠中發(fā)生子癇前期；指南尚未專門提及這些經(jīng)產(chǎn)女性的治療方案。我們建議宜對這些女性使用低劑量阿司匹林預防性治療。

●根據(jù)流程圖來選擇適用人群–目前已發(fā)表一些識別子癇前期高危女性的多指標流程[28-32]，但這些流程還沒有在多種未經(jīng)選擇的人群中進行過驗證，并未廣泛使用。這些流程通常包括生化和影像學檢查結果，以及經(jīng)驗性危險因素。(參見 “妊娠早期子癇前期的預測”，關于'風險預測模型’一節(jié))

●使用低劑量阿司匹林來治療明確的子癇前期–低劑量阿司匹林幾乎無益于已經(jīng)發(fā)生子癇前期的女性[6,33,34]。由于病程已經(jīng)較晚，阿司匹林不能防止疾病進展，還可能加重子癇前期/HELLP綜合征(溶血、肝酶升高和血小板計數(shù)降低)相關血小板減少患者的出血。

開始治療的時機 — 我們從妊娠≥12周開始使用低劑量阿司匹林以預防子癇前期，最好是從妊娠16周之前開始使用[12,21,35-37]，但尚未一致證實更早(如，受孕前)啟動治療的不良影響[38,39]，且其他專家(如，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟專家組)推薦在妊娠11-14周開始給予阿司匹林[40]。

子癇前期的病理生理學特征在妊娠較早期出現(xiàn)，比出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時間早數(shù)周，故可能需要早期治療(妊娠16周前)。然而，對于早期啟動治療(特別是妊娠11周之前[41])的益處來說，現(xiàn)有證據(jù)并不一致，這可能是因為阿司匹林對整個妊娠期間的前列環(huán)素生成和內皮功能有著重要影響[42]。如果沒有在早期妊娠末開始使用阿司匹林，在妊娠16周后(但在癥狀出現(xiàn)前)開始使用可能仍然有效[14]。大多數(shù)試驗是從妊娠28周前開始治療。

尚無試驗直接比較子癇前期預防中的早期與晚期啟動阿司匹林治療。

●上述2019年meta分析的數(shù)據(jù)表明，與妊娠20周之后相比，妊娠20周之前啟用阿司匹林治療的益處略優(yōu)(妊娠<16周和妊娠16-19周的RR分別為0.85和0.90；而妊娠20-23周、24-27周和≥28周的RR分別為0.99、0.88和0.95)，但各孕齡階段RR的可信區(qū)間存在重疊；因此，尚不確定是否存在真實差異[10]。

●ASPRE試驗納入子癇前期高危女性，高危的綜合評估標準包括臨床因素、子宮動脈多普勒檢查和生化標志物[妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A)和胎盤生長因子]；這些患者隨機分配至妊娠11-14周開始應用阿司匹林組或安慰劑組[43]。阿司匹林組的足月前(妊娠<37周)子癇前期OR是0.38(95%CI 0.20-0.74)。足月前子癇前期風險明顯降低，作者認為這支持較早開始使用阿司匹林治療。

劑量

●81-150mg–目前尚未就阿司匹林預防子癇前期的最佳劑量達成共識。我們使用81mg/d，該劑量的阿司匹林在美國有售，且經(jīng)證實有效。根據(jù)下文的數(shù)據(jù)，一些專家提倡使用更高劑量的阿司匹林(100-150mg/d)，該劑量也合理。在美國，應用較高劑量的方法是每日使用1.5片81mg的阿司匹林(121.5mg)，或者奇數(shù)日使用1片，偶數(shù)日使用2片81mg的阿司匹林。尚無試驗評估劑量>150mg的效果，但這種劑量方案容易實施，可使用2片81mg或半片325mg的阿司匹林；162mg是加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會[37]和其他組織[40]建議的一種實用劑量。(參見下文'某些重要組織的指南’)

關于阿司匹林預防非妊娠個體發(fā)生心肌梗死和腦卒中，75-325mg/d劑量范圍內的阿司匹林似乎等效。(參見 “阿司匹林用于心血管疾病和癌癥的一級預防”)

●清晨用藥 vs 夜晚用藥–一些作者認為，睡前應用阿司匹林可能更有效[44,45]；但指定用藥時間并非標準做法，而且夜晚用藥可能增加對胃的刺激。

●良好依從性的重要性–良好依從治療很重要；依從性<90%就可能導致治療無效[46,47]。

●停藥時機–尚未就停用阿司匹林的最佳時機達成共識。我們的實踐中，低劑量阿司匹林的治療持續(xù)至分娩。一些專家提倡在妊娠36周時或預產(chǎn)期前5-10日停用阿司匹林，以降低分娩時出血的風險[2,5,48]；但目前尚未證實分娩時使用低劑量阿司匹林會對母親或胎兒造成不良影響。

證據(jù) — 值得注意的是，目前尚未就<100mg與≥100mg阿司匹林劑量開展過頭對頭比較，也還未開展過相關的個體患者數(shù)據(jù)meta分析；這些研究方法均能提供有關最佳劑量的較有力數(shù)據(jù)。

●2017年一篇meta分析提示，對于子癇前期、重度子癇前期和胎兒生長受限的預防來說，阿司匹林具有劑量-反應效應，劑量越大則風險降低越大[19]。ASPRE試驗顯示，150mg阿司匹林可顯著降低足月前子癇前期風險[43]。

●2018年一篇meta分析提供了針對足月前和足月時子癇前期的亞組分析，結果顯示，阿司匹林降低了足月前子癇前期風險，但未降低足月時子癇前期風險，且僅在妊娠≤16周時開始使用、劑量≥100mg/d的情況下，才有這種益處[49]。

●上文這篇2019年的meta分析顯示，與使用<75mg阿司匹林的試驗相比，使用>75mg的試驗中，風險降低程度似乎更大，但并不能根據(jù)總體數(shù)據(jù)得到明確結論，故尚需進一步研究[10]。

不同研究的給藥方案不同，這至少在一定程度上是因為全球不同地區(qū)的阿司匹林劑型不同。

安全性 — 目前已明確證實低劑量阿司匹林可短期安全用于中期和晚期妊娠[10,50]，但用于早期妊娠的安全性仍存疑慮，例如可能增加陰道輕度出血(但并非妊娠丟失)或后代腹裂的發(fā)生率[51,52]。值得注意的是，胎兒/新生兒顱內出血的風險并未明確增加(腦室內出血：RR 0.99，95%CI 0.72-1.36；其他新生兒出血：RR 0.90，95%CI 0.75-1.08；20項試驗，>32,000例嬰兒)，但產(chǎn)后出血的絕對風險可能有小幅增加(每1000例患者中，143例患者的出血>500mL；這提示，與不使用阿司匹林的患者相比，每治療1000例患者就會多9例出血；RR 1.06，95%CI 1.00-1.12)[10]。尚無研究評估不同劑量的相對安全性，但一項比較150mg阿司匹林與安慰劑的試驗顯示，兩組的產(chǎn)婦出血率(如，陰道出血、鼻出血、皮膚瘀斑、胎盤早剝)相當，這提示150mg對孕產(chǎn)婦的風險較低[43]。

長期安全性數(shù)據(jù)有限。例如，有關妊娠期使用阿司匹林與后代腦性癱瘓之間相關性的數(shù)據(jù)并不一致。至少2項隊列研究表明，使用阿司匹林與腦性癱瘓之間具有顯著相關性，但由于缺少對阿司匹林使用時機、劑量和精確適應證的評估，此結論存在局限性[53,54]。CLASP研究中使用低劑量阿司匹林來預防子癇前期，并未發(fā)現(xiàn)后代18月齡時運動障礙的證據(jù)[55]。一項隊列研究納入在妊娠33周時出生的嬰兒，21%的母親接受過低劑量阿司匹林治療；后代5歲時的死亡、腦損傷、腦性癱瘓或全面認知損害發(fā)生率沒有差異[56]。這些數(shù)據(jù)強調，還需要長期隨訪研究以評估專門因預防子癇前期而在宮內暴露于低劑量阿司匹林的兒童。

某些重要組織的指南 — 下面將總結一些重要組織的推薦：

●美國胸科醫(yī)師學會關于靜脈血栓栓塞癥、易栓癥及妊娠管理的指南推薦，對于存在子癇前期風險的女性，應采用低劑量阿司匹林[57]。指南指出，抗血小板療法用于子癇前期低危和高危女性的相對作用似乎相似，但低危女性的絕對獲益明顯更小。

●美國心臟協(xié)會和美國腦卒中協(xié)會推薦，對于原發(fā)性或繼發(fā)性緩進型高血壓或既往出現(xiàn)過妊娠期高血壓的女性，采用低劑量阿司匹林預防子癇前期相關腦卒中[58]。

●USPSTF推薦，對于子癇前期高危女性，采用小劑量阿司匹林(81mg/d)以降低子癇前期、早產(chǎn)和胎兒生長受限的風險[20]。USPSTF承認，目前識別子癇前期高危女性的方法(生物標志物、臨床診斷性檢查、病史)都沒有經(jīng)過充分驗證，但有一種實用方法能識別出子癇前期絕對危險度至少為8%的患者群體：存在一項或以上高危因素的女性應接受低劑量阿司匹林治療。對于存在多項中危因素的女性，阿司匹林治療的效益不太明確，因此臨床醫(yī)生需根據(jù)臨床情況作出判斷，并告知患者使用低劑量阿司匹林的利與弊。應在妊娠12-28周開始使用阿司匹林。(參見上文'目標人群’)

●ACOG和美國母胎醫(yī)學會推薦，子癇前期高危女性應用低劑量阿司匹林(81mg/d)，并聲明應在妊娠12-28周時開始使用(最好在妊娠16周以前)，并持續(xù)每日治療直至分娩[21]。這些組織認為，若女性存在>1種子癇前期中度危險因素，就應考慮使用低劑量阿司匹林。他們推薦，若僅有既往不明原因性死產(chǎn)、胎兒生長受限或自發(fā)性早產(chǎn)，而無子癇前期的危險因素，則不使用該治療。(參見上文'目標人群’)

●對于妊娠期高血壓疾病的處理，NICE指南建議，對于至少有1項子癇前期高危因素的女性或至少有2項子癇前期中危因素的女性，應使用低劑量阿司匹林(75mg/d)；高危因素包括緩進型高血壓、腎臟病、糖尿病、自身免疫性疾病、既往妊娠期高血壓病史，中危因素包括年齡≥40歲、初次妊娠、多胎妊娠、妊娠間隔時間>10年、就診時BMI≥35kg/m²、子癇前期家族史[35]。

●WHO推薦高危女性(子癇前期史、糖尿病、緩進型高血壓、腎臟病、自身免疫性疾病或多胎妊娠)使用低劑量阿司匹林(75mg/d)[59]。

●加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會也推薦子癇前期高危女性使用低劑量阿司匹林(75-162mg/d)[37]。該協(xié)會將風險增加定義為：既往子癇前期史、已存在相關內科疾病(如，高血壓、腎臟病、糖尿病、抗磷脂綜合征)、多胎妊娠或存在2個及以上低危因素。

●國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟推薦子癇前期高危女性使用低劑量阿司匹林治療[40]。推薦的用藥方案為，從妊娠11-14+6周開始，每晚使用約150mg，直至妊娠36周、分娩或診斷為子癇前期。

COVID-19 — ACOG聲明，“若有適應證，低劑量阿司匹林仍應當用于妊娠和產(chǎn)后女性。對于需要低劑量阿司匹林治療的疑似或確診COVID-19患者，可能需要個體化調整治療方案”[60]。

可能有效的干預措施 — 預防性使用低劑量阿司匹林是一種公認的子癇前期預防手段。對于特定的患者亞組、根據(jù)經(jīng)過慎重選擇的部分患者的具體臨床情況、或者出于科研目的，還采用過下列干預措施。

補鈣 — 在一般人群中，膳食鈣攝入量低下與高血壓相關。(參見 “膳食在高血壓防治中的作用”，關于'鈣’一節(jié))

我們推薦孕婦通過膳食和/或補充劑達到元素鈣的推薦日攝入量(recommended daily allowance, RDA)。在美國，對于19-50歲的妊娠期、哺乳期或非妊娠期女性，元素鈣的RDA為1000mg/d(14-18歲女孩為1300mg/d)。美國育齡期女性群體的平均鈣攝入量為950mg/d；因此，大多數(shù)女性適合少量補鈣，可通過產(chǎn)前維生素來提供[61]。但是，若女性的奶制品攝入量少、存在其他鈣缺乏狀態(tài)，或者居住于地方性鈣缺乏區(qū)域，則可補充較大量的鈣，以降低子癇前期風險。(參見 “妊娠期營養(yǎng)”，關于'鈣和維生素D’一節(jié))

對于基線膳食鈣攝入量較低的人群，我們與WHO的推薦意見一致，孕婦每日補充元素鈣1500-2000mg，以降低子癇前期風險，尤其是對于發(fā)生高血壓風險較高的女性(2.5g碳酸鈣或4.75g檸檬酸鈣約含1g元素鈣)[62]。WHO的推薦是基于系統(tǒng)評價所發(fā)現(xiàn)的補鈣益處(見下文)；但因為可能存在小研究效應(small-study effect)或發(fā)表偏倚，所以需謹慎解讀這些結果。

●2018年一篇系統(tǒng)評價納入27項隨機試驗，共18,000多例孕婦，其中2/3生活在不易獲取或攝入高鈣食物的地區(qū)；結果顯示，整個隊列中(不考慮發(fā)生高血壓的基線風險及鈣攝入情況)，若從妊娠中期(20周)開始補鈣(≥1g/d)直至分娩，則與安慰劑/不補鈣組相比，子癇前期(RR 0.45，95%CI 0.31-0.65；13項試驗，15,730例女性)和妊娠期高血壓(RR 0.65，95%CI 0.53-0.81)的風險約減少一半[63]。

風險降低幅度最大的是基線鈣攝入量低下(定義不統(tǒng)一，但都<900mg/d)的女性(RR 0.36，95%CI 0.20-0.65；8項試驗，10,678例女性)，以及子癇前期高危女性(RR 0.22，95%CI 0.12-0.42；5項試驗，587例女性)。

補鈣還降低了早產(chǎn)風險(RR 0.76，95%CI 0.60-0.97；11項試驗，15,275例女性)，但兩組的死產(chǎn)、收入新生兒ICU及嬰兒死亡發(fā)生率相近。

meta分析還發(fā)現(xiàn)，低劑量補鈣(<1g/d)也可降低子癇前期風險(RR 0.38，95%CI 0.28-0.52；9項試驗，2234例女性)；但大多數(shù)試驗納入的是子癇前期高危女性，因而偏倚風險較高。作者認為，由于存在小型研究的影響或發(fā)表偏倚，可能高估了治療效果。

●隨后開展了一項多中心隨機試驗來處理上述meta分析的局限性[64]。該試驗納入1300多例女性，均存在子癇前期/子癇既往史，且膳食可能缺少鈣；研究者將其隨機分組，從妊娠前開始補鈣(500mg/d)或應用安慰劑，并持續(xù)至妊娠20周，之后對所有女性補鈣1.5g/d。有研究認為補鈣500mg足以補充膳食的鈣缺乏量，并且可通過強化主食來提供。

增添早期補鈣雖然并未顯著降低子癇前期的復發(fā)風險(23% vs 29%，RR 0.80，95%CI 0.61-1.06)，但不能明確排除小至中等程度的風險降低。

依從性似乎也是影響因素。一項預設亞組分析顯示，攝入>80%鈣補充劑的女性中，子癇前期發(fā)生率的降低有統(tǒng)計學意義(RR 0.66，95%CI 0.44-0.98)；其他研究也證實了較高依從率(80%-90%以上)的重要性[65]。

目前需要評估在妊娠較早期開具較高劑量的鈣是否能增加療效，以及鈣劑+阿司匹林的療效是否優(yōu)于單用鈣劑或阿司匹林。

減輕體重 — 對于超重和肥胖女性，推薦妊娠前減輕體重，這對生殖健康、妊娠乃至總體健康狀況都有好處。特別是肥胖女性，針對接受減肥手術女性的隊列研究表明，肥胖女性減輕體重可顯著降低子癇前期風險[66]。此外，一項針對子癇前期女性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，無論體重正常、超重還是肥胖，在兩次妊娠間減輕體重均可降低子癇前期復發(fā)的風險[67]。(參見 “妊娠期肥胖的并發(fā)癥與孕產(chǎn)婦管理”)

在研療法

他汀類藥物 — 通常在妊娠期會停用他汀類藥物，但有一些例外情況，例如，純合子家族性高膽固醇血癥、確診心血管疾病，以及心肌梗死或腦卒中風險極高[68]。(參見 “他汀類藥物的作用、副作用與給藥說明”，關于'妊娠期與哺乳期的風險’一節(jié))

內皮功能障礙和炎癥是成人發(fā)生心血管疾病和子癇前期的關鍵環(huán)節(jié)。因為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(即他汀類藥物)對心血管疾病發(fā)病和死亡的一級和二級預防均有效，所以推測這類藥物也可能降低子癇前期的風險。來自動物研究[69-73]和一項小型初步人體試驗的數(shù)據(jù)支持該假設[74]。然而，一項多中心隨機試驗納入了1100余例足月時子癇前期風險高的單胎妊娠患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，35+0至36+6周啟用普伐他汀(20mg/d，用藥直至分娩)沒有降低子癇前期或其他不良妊娠結局的發(fā)生率(HR 1.08，95%CI 0.78-1.49)[75]。該研究未說明治療持續(xù)時間非常短的原因，而且?guī)缀鯖]有預防性策略的試驗在如此晚的孕周才啟動治療，因此，陰性結果不足為奇。尚需開展檢驗效能更高的隨機試驗來確定更早啟動治療、使用更大劑量或更強效的他汀類藥物是否有效[76]。

抗凝治療 — 子癇前期患者的胎盤呈子宮胎盤缺血的特征性表現(xiàn)，包括合體細胞結節(jié)和絨毛間纖維蛋白增加、遠端絨毛發(fā)育不全、絨毛梗死、蛻膜壞死和螺旋動脈異常(包括急性動脈粥樣硬化、血管壁增厚、腔內血栓形成/纖維性閉塞)。(參見 “胎盤病理報告”，關于'子癇前期’一節(jié))

研究顯示，對于部分高危女性，特別是已知存在易栓基因變異(如凝血因子V Leiden突變)且既往有不良妊娠結局史(如既往早發(fā)型重度子癇前期)的女性，采用預防性抗凝治療可預防妊娠并發(fā)癥復發(fā)[77-82]。不過，有限的現(xiàn)有數(shù)據(jù)不支持這種做法。

●一項2016年的meta分析納入了來自8項隨機試驗的個體患者數(shù)據(jù)，這些試驗在既往出現(xiàn)過任何胎盤介導的妊娠并發(fā)癥(妊娠37周后子癇前期或妊娠37周前子癇前期、晚期妊娠丟失、胎盤早剝、分娩SGA)的女性中對低分子量肝素(LMWH)治療與不使用LMWH進行了比較；結果發(fā)現(xiàn)，LMWH干預沒能顯著降低主要復合結局(早發(fā)型或重度子癇前期，出生體重低于同胎齡第5百分位數(shù)的小于胎齡兒、胎盤早剝、妊娠20周或20周后妊娠丟失)的發(fā)生率：62/444(14%) vs 95/443(22%)，絕對差值-8%，95%CI -17.3至1.4；RR 0.64，95%CI 0.36-1.11[83]。子癇前期、重度子癇前期、早發(fā)型子癇前期、重度或早發(fā)型子癇前期等次要結局的差異也無統(tǒng)計學意義。該meta分析中一個無法解釋的觀察結果是，來自單中心試驗的結果與來自多中心試驗的結果明顯不同，前者顯示LMWH有顯著益處，而后者未顯示這一結果。

●對于遺傳性易栓癥患者，另一項meta分析發(fā)現(xiàn)與單純使用低劑量阿司匹林相比，使用LMWH并未改善活產(chǎn)兒出生體重或其他妊娠結局；不過，這一結果只是基于方法學質量不高的少數(shù)試驗[84]。

自從這些meta分析發(fā)表以來，還發(fā)表有2項多中心隨機試驗，其作者認為LMWH對高危女性沒有益處。

●一項試驗納入<孕34周的女性，均有重度子癇前期既往史，將其隨機分配至依諾肝素+阿司匹林組，或者阿司匹林單藥組[85]。主要復合結局為母親死亡、圍生期死亡、子癇前期、SGA(<第10百分位數(shù))和胎盤早剝，其發(fā)生率沒有差異(RR 0.84，95%CI 0.61-1.16)。

●另一項試驗納入了有妊娠伴子癇前期的36周之前分娩既往史的女性，或者有分娩SGA既往史的女性，將其隨機分配至依諾肝素+低劑量阿司匹林組，或者阿司匹林單藥組[86]。兩組的子癇前期或SGA(<第5百分位數(shù))發(fā)生率沒有差異(RR 1.19，95%CI 0.53-2.64)。但是，每個治療組有子癇前期病史的患者<40例；其余患者有分娩SGA或早產(chǎn)的病史。因為未提供既往妊娠發(fā)生子癇前期的孕齡(僅提及是在<孕36周時發(fā)生)，所以同樣不明確既往發(fā)生子癇前期的時間有多早。因此，盡管這項研究未發(fā)現(xiàn)依諾肝素的益處，但其并非僅納入有足月前重度子癇前期既往史的女性，且檢驗效能不足以證實這種在研療法的優(yōu)勢。

盡管其他數(shù)據(jù)并未證實LMWH的益處，但仍擔心單中心試驗與多中心試驗之間的異質性問題，包括：納入了可能具有不同致病途徑的各種胎盤介導性疾病及表型，設置多個亞組，評估的結局較多，以及可能缺乏效能來解答所有相關臨床問題。

本專題的一位作者(AJ)認為，在降低子癇前期或其后遺癥方面，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不支持在低劑量阿司匹林的基礎上使用LMWH預防性治療；但需要進一步研究。另一位作者(PA)也認為，尚需開展更多研究，以專門評估有早發(fā)型或重度子癇前期既往史的女性接受或不接受LMWH的復發(fā)風險，并探討現(xiàn)有數(shù)據(jù)的不足，如LMWH治療方案的差異(劑量、治療的開始和持續(xù)時間，以及聯(lián)合治療)。該領域的一些專家建議，對于經(jīng)過仔細挑選的亞組患者，就數(shù)據(jù)的局限性進行大量個體咨詢后可考慮使用LMWH。

很可能無效的干預措施

補充維生素C和維生素E — 我們推薦，不應將補充抗氧化劑維生素C和/或維生素E用于子癇前期的預防。多項納入了子癇前期高危和低危女性的大型多中心隨機試驗一致表明，這種干預無效[87-94]。納入了9項此類試驗、總共近20,000例女性的meta分析證實了這一結果，還發(fā)現(xiàn)這些補充劑與妊娠期高血壓風險輕度增加有關(RR 1.11，95%CI 1.05-1.17)，但這可能是多重統(tǒng)計學比較的結果[95,96]。同樣，一項meta分析納入的2項試驗發(fā)現(xiàn)，使用補充劑與胎膜早破風險增加有關(RR 1.73，95%CI 1.34-2.23)[96]，但與未足月胎膜早破風險無關。

補充維生素D — 2016年的一篇meta分析表明，妊娠期補充維生素D可能降低子癇前期風險(8.9% vs 15.5%；RR 0.52，95%CI 0.25-1.05)，但該結果僅基于2項低質量試驗，共納入219例女性[97]。同時補充維生素D和鈣后，與未接受這項干預相比，發(fā)生子癇前期的風險更低(RR 0.51，95%CI 0.32-0.80；3項試驗，1114例女性，中等質量)，但這可能與補鈣對缺鈣女性的作用有關。(參見上文'補鈣’)

補充葉酸 — 數(shù)據(jù)表明，即便補充較高劑量的葉酸(4mg/d)，妊娠期高血壓疾病(子癇前期、妊娠期高血壓)風險也未出現(xiàn)一致的降低或增加[98,99][100]。無論怎樣，均推薦在圍妊娠期補充葉酸，以降低神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率。(參見 “妊娠期補充葉酸”)

補充魚油 — 2018年一篇納入隨機試驗的Cochrane meta分析顯示，與安慰劑或不補充含ω-3脂肪酸的海產(chǎn)品相比，在妊娠期補充含ω-3脂肪酸的海產(chǎn)品(食物、補充劑)之后，子癇前期風險有降低趨勢(RR 0.84，95%CI 0.69-1.01，20項試驗，n>8300例女性)，但證據(jù)的質量較低[101]。當僅分析偏倚風險較低的試驗時，此趨勢消失(RR 1.00，95%CI 0.81-1.25)。另一篇系統(tǒng)評價顯示[102]，對于子癇前期或胎兒生長受限風險較高的單胎妊娠女性，僅3項有關補充含ω-3脂肪酸海產(chǎn)品的試驗有良好的設計，且均未報道這些結局的發(fā)生率有所減少[103-105]。

膳食 — 只有少數(shù)小樣本隨機試驗對膳食在預防子癇前期中的作用進行了評估。目前未發(fā)現(xiàn)下列干預措施具有任何獲益：營養(yǎng)咨詢、補充蛋白質和能量、對肥胖女性限制蛋白質和能量、補充鎂、限鹽[106-108]。

一氧化氮供體 — 子癇前期女性可能存在一氧化氮缺乏，一氧化氮可介導血管舒張并抑制血小板聚集。然而，一項系統(tǒng)評價表明，沒有高質量證據(jù)證明給予一氧化氮供體(硝酸甘油)可預防子癇前期[109]。

L-精氨酸是合成一氧化氮的底物，目前已對其作為一種預防子癇前期的方法進行了研究。一項小型隨機試驗在既往妊娠發(fā)生過子癇前期(預計該組患者子癇前期的復發(fā)率為5%-20%)的女性中對該方法進行了評估；結果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，通過醫(yī)用食物棒補充L-精氨酸和抗氧化維生素顯著降低了子癇前期的發(fā)生率[67%(30/222) vs 29%(13/228)；RR 0.17，95%CI 0.12-0.21]；與單純補充抗氧化維生素相比，也顯著降低了子癇前期的發(fā)生率[50%(23/222) vs 29%(13/228)；RR 0.09，95%CI 0.05-0.14][110]。無論采用哪種治療方式，分娩時的平均孕齡均大于38周，新生兒平均出生體重、小于胎齡兒的比例及胎盤早剝發(fā)生率的組間差異均無統(tǒng)計學意義。因此，多數(shù)研究對象似乎存在輕度子癇前期，試驗性治療對有意義的臨床結局無重大影響。

降壓藥 — 隨機試驗顯示，采用降壓藥(包括利尿劑)降低血壓沒能降低子癇前期的發(fā)生率，也沒有改善胎兒或妊娠結局；但降壓治療降低了中度和重度高血壓的發(fā)生率。(參見 “妊娠期和產(chǎn)后高血壓的治療”和 “妊娠期慢性高血壓的孕前、孕中和產(chǎn)后問題及處理”)

行為改變 — 目前尚無有力證據(jù)證明鍛煉和體力活動能影響發(fā)生子癇前期的風險[111]。不推薦通過臥床休息或限制身體活動來預防子癇前期，因為這種做法無效，且臥床休息會增加靜脈血栓栓塞的風險。然而，對于存在胎兒生長受限的孕婦，減少體力活動可能有助于改善子宮血流量；對于血壓較高的女性，減少體力活動可以作為抗高血壓治療的一種有用輔助手段。

學會指南鏈接 — 部分國家及地區(qū)的學會指南和政府指南鏈接參見其他專題。(參見 “學會指南鏈接：妊娠期高血壓疾病”)

患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎篇”和“高級篇”。基礎篇通俗易懂，相當于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關于某種疾病患者可能想了解的4-5個關鍵問題；基礎篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內容更深入詳盡；相當于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學術語的患者。

以下是與此專題相關的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關鍵詞找到更多相關專題內容。)

●高級篇(參見 “Patient education: Preeclampsia (Beyond the Basics)”)

總結與推薦

●唯一明確證實可降低子癇前期風險的藥物是低劑量阿司匹林。(參見上文'低劑量阿司匹林’)

·對于子癇前期低危女性(如健康初產(chǎn)婦)，我們推薦避免預防性使用低劑量阿司匹林(Grade 1B)。出生體重、胎兒生長受限、妊娠期長短等妊娠結局與未經(jīng)治療的女性相似。(參見上文'目標人群’)

·對于子癇前期高危女性，我們建議預防性使用低劑量阿司匹林(Grade 2B)。這可能使子癇前期及其后遺癥(生長受限、早產(chǎn))的發(fā)生率至少降低10%。我們對高危女性的選擇依據(jù)是美國預防服務工作組(USPSTF)標準。(參見上文'目標人群’)

·對于高危女性，我們使用阿司匹林81mg/d來預防子癇前期。新證據(jù)表明，可以使用100-150mg的劑量，或許162mg也可行。(參見上文'劑量’)

·我們從妊娠12周或13周開始使用阿司匹林，最好是在妊娠16周之前開始，并持續(xù)使用至分娩。一些專家建議在妊娠36周或分娩前5-10日停用阿司匹林，因為理論上這可以降低分娩時的出血風險。(參見上文'開始治療的時機’和'安全性’)

如果沒有在早期妊娠末開始使用阿司匹林，在妊娠16周后(但在癥狀出現(xiàn)前)開始使用可能仍然有效。(參見上文'開始治療的時機’)

●在減少子癇前期或其后遺癥方面，盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不能有力地支持在低劑量阿司匹林的基礎上加用低分子量肝素(LMWH)，但這些數(shù)據(jù)并不具有決定性，且已發(fā)表的試驗存在方法學問題。(參見上文'抗凝治療’)

●對于鈣攝入量低下的人群，WHO推薦孕婦每日補充元素鈣1500-2000mg，以降低子癇前期的風險，尤其對于發(fā)生高血壓風險較高的女性。對于美國健康女性，我們同意美國制定的元素鈣推薦日攝入量：對于19-50歲的妊娠期和哺乳期女性，元素鈣的推薦日攝入量為1000mg/d(14-18歲女孩為1300mg/d)。對于子癇前期高危女性，我們建議不通過膳食和/或補充劑來提高鈣攝入量(Grade 2C)。(參見上文'補鈣’)

●妊娠前減輕體重可降低發(fā)生子癇前期的風險。推薦超重和肥胖女性減輕體重，這對生殖健康、妊娠乃至總體健康狀況都有好處。(參見上文'減輕體重’)