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性激素與免疫系統(tǒng)關(guān)系的研究進(jìn)展 譚家余 綜述，黃漢卿 審校 （蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院干一科，甘肅 蘭州 Q322G2） 關(guān)鍵詞：性激素； 免疫系統(tǒng)； 研究進(jìn)展 中圖分類號： - 4QQ"F1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： # 文章編號：F22Q 7 5611 （122H）2G 7 2364 7 23 #(,(C%K,M+F4QQ 年提出的免疫 7 神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)學(xué)說受 到了廣泛的重視，并得到了許多實驗的支持。 本文對近年在 性激素影響免疫應(yīng)答和自 身免疫機(jī)制方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行 總結(jié)。 ! 性激素受體和性激素作用機(jī)理 以往的研究證實小鼠胸腺細(xì)胞、 胸腺上皮細(xì)胞、 人胸腺 細(xì)胞、Z 淋巴細(xì)胞和滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞有雌激素受體（T,;A%?(0 A(&(*;%A， T-）， 進(jìn) 一 步 研 究 顯 示 T- 存 在 于 .O5 \ .O14 \ .OHG-P 7 記憶型抑制性 Z 細(xì)胞內(nèi)。 外周血 Z 細(xì)胞內(nèi)無雄激 素受體（N0CA%?(0 A(&(*;%A， N-）， 但體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎病人滑膜組織中的巨噬細(xì)胞內(nèi)有 N-。 未證實 # 細(xì)胞內(nèi)存 在 N- 及 T-。 性激素通過 3 種途徑作用于免疫系統(tǒng)： ! 改變 Z、 # 細(xì)胞 表型和細(xì)胞功能； " 影響 >? 水平及 >? 合成動力學(xué)； # 影響細(xì) 胞因子的合成，進(jìn)而增強(qiáng)或削弱免疫應(yīng)答。 性激素發(fā)揮作用 的共同分子機(jī)制： 游離性激素經(jīng)被動擴(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞， 與特 異性受體結(jié)合形成激素 7 受體復(fù)合物，經(jīng)過一系列變化，受 體分子激活，而后與特異 O:N 片段呈高親和力結(jié)合， 后者作 為轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)幾個結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄， 或改變轉(zhuǎn)錄后機(jī)制， 導(dǎo)致 )-:N, 的變化，進(jìn)而翻譯為蛋白質(zhì)，產(chǎn)生生物效應(yīng)。 " 性激素對免疫的影響 ""! 雌激素：既往研究發(fā)現(xiàn)青春期由于雌激素（T,;A%?(0， T） 水平增高，胸腺開始縮小，T 可降低胸腺素的分泌， 使細(xì)胞介 導(dǎo)的免疫活性下降，并可改變離體胸腺細(xì)胞對有絲分裂原的 反應(yīng)性。 P0(A ［F］ 發(fā)現(xiàn)雌 ]$,;9A 9@D$0% 鼠性腺切除后各組胸腺 重量均增加，而給予雌激素（T） 和 T \ 孕酮（EA%?(,;(A%0(， E） 替 代后胸腺重量減少，光學(xué)顯微鏡下可見 T 誘導(dǎo)胸腺皮質(zhì)淋巴 樣成分丟失，增加食菌細(xì)胞的巨噬細(xì)胞、 肥大細(xì)胞的數(shù)量和 胸腺皮質(zhì)的血管和結(jié)締組織，電子顯微鏡下可見胸腺淋巴細(xì) 胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增大，同樣的結(jié)果見于 T \ E 替代，說明在性腺 切除后， T 替代可恢復(fù)胸腺。 R(*%,9K$& ［1］ 報道卵 巢切 除術(shù) （PS^）顯著增加胸腺重量，與髓質(zhì)和皮質(zhì)的細(xì)胞構(gòu)成和體積 的增加有關(guān)，雌激素替代可顯著降低胸腺重量， 通過降低皮 質(zhì)的體積和逆轉(zhuǎn) PS^ 對髓質(zhì)體積的影響， 并降低皮質(zhì)和髓 質(zhì)的細(xì)胞構(gòu)成，PS^ 增加 .OH \ 5 \ Z.- $ % 細(xì)胞的百分比和相 應(yīng)減少所有 Z.- $ % ’$?’ 細(xì)胞亞群， 后者的減少可通過 T 替代 來中 止。 T 減少 .OH 7 5 \ Z.- $ % 7 ， .OH 7 5 \ Z.- $ % @%L 和 4 6 3 西北國防醫(yī)學(xué)雜志 （<(C ! :OU:.） 122H P&;" ；1G （G） 萬方數(shù)據(jù) !"# $ % $ &!’ ! " ( 細(xì)胞的相對百分比。 提示雌激素能影響胸 腺的淋巴和非淋巴區(qū)并減少非淋巴成分的體積。 有研究 ［)］ 顯示己烯雌酚（"*+,-./0,*/1+0,23/， "45） 可顯著降低老年鼠的胸 腺細(xì)胞數(shù)量，但對胸腺細(xì)胞亞群的相對百分比影響較??； 脾 細(xì)胞對刀豆球蛋白 6（!378979:9/*7 6， !37 ( 6） 誘導(dǎo)增生的能 力下降。 4 對免疫的調(diào)節(jié)作用與藥物劑量和性別有關(guān)。 !9/+;*7+ 等 ［#］ 給雌、 雄 !" ( < 鼠皮下注射不同劑量的 "45， 發(fā)現(xiàn)雌鼠 的胸腺比雄鼠的明顯增大。 短期給予 "45 不誘導(dǎo)雌、 雄性鼠 的胸腺萎縮， 也不改變胸腺細(xì)胞亞群的相對百分比， 然而， "45 誘導(dǎo)一個劑量依賴的 !"# $ % $ ， !"# $ % ( 和 !"# ( % $ 細(xì)胞 凋亡，不成熟的胸腺 !"# ( % ( 亞群受高劑量的 "45 的影響。 絲分裂素誘導(dǎo)脾的淋巴細(xì)胞增生的方式也隨性激素劑量和 性別而變化。 與對照組相比，低劑量的 "45 對雌鼠脾淋巴細(xì) 胞的影響表現(xiàn)為對 !37 ( 6， =>5 或 >?6@*373;.8*7 的增殖反 應(yīng)增強(qiáng)，而高劑量沒有見到同樣的反應(yīng)， 卻顯示一種抑制的 趨勢，特別對 !37 ( 6。 雄鼠脾淋巴細(xì)胞除對 !37 ( 6 的增殖 反應(yīng)增強(qiáng)外， 給予中等劑量 "45 均有一個較小的反應(yīng)。 在 "45 治療的 雌鼠中絲分裂素誘導(dǎo)的增殖變化在 !"AB $ 或 !"#C’ $ 細(xì)胞中沒有表現(xiàn)出 來， D8/ ( E@D9F 蛋白 質(zhì)的比例也 沒有變化。 與對照組相比，特別是雌鼠， !37 ( 6 激活脾細(xì)胞 分泌 GHI ( # 的能力降低。 表明 "45 對免疫的短期效果與劑 量和性別有關(guān)。 J,0K.9;9 ［C］ 的研究亦表明外源性 4 對免疫功 能的影響與年齡、 性別和藥物劑量大小有關(guān)， 而不是單一的 劑量依量關(guān)系。 4 影響淋巴組織和淋巴細(xì)胞的時機(jī)和機(jī)制等問題尚未 解決。 4 可能通過 4’ 機(jī)制直接調(diào)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)的胸腺上皮細(xì) 胞使其產(chǎn)生胸腺激素 ［L］ 。 雌二醇可增加體外胸腺細(xì)胞凋 亡 ［M］ 。 在對淋巴細(xì)胞的 "I6 合成方面， 目 前存在著相反的 觀點，有人認(rèn)為非生理劑量的 4 增加淋巴細(xì)胞的 "I6 合成， 然而，一些學(xué)者則認(rèn)為 4 抑制小鼠外周血 & 淋巴細(xì)胞 "I6 合成。 !N! 雄激素：曾報道雄性小鼠去勢并用雌二醇處理后， 其體 內(nèi)睪酮（&+0,30,+237+，&+）濃度大幅度下降， 雌二醇水平則明顯 升高，同時胸腺縮小，重量減輕和外周血 & 細(xì)胞減少， 淋巴對 !376、>O6 誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)也減弱，如用 &+ 處理雌性去勢動 物則出現(xiàn)相反的結(jié)果， 說明雌二醇能抑制細(xì)胞免疫而 &+ 則 能促進(jìn)細(xì)胞免疫。 P/0+7 等的研究表明成年雄性 !CMD=@L 小 鼠去勢后胸腺增大， !"# ( !"% $ 細(xì)胞下降， !"# $ !"% ( @!"# ( !"% $ 比值相對增加， 胸腺細(xì)胞對 !376 誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)增 強(qiáng)，脾臟增大， 抑制性脾臟細(xì)胞比例減少； &+ 治療后胸腺萎 縮，但脾臟大小無明顯變化， 同時 !"# $ !"% $ "> 胸腺細(xì)胞減 少， !"# ( !"% $ 5> 細(xì)胞增多， !"# $ !"% ( @!"# ( !"% $ 比值縮 小，胸腺細(xì)胞的增殖反應(yīng)下降， 說明 &+ 可改變細(xì)胞的表型和 功能，表現(xiàn)為抑制免疫反應(yīng)；雄激素可以改變胸腺中 6’ 的水 平和敏感性。 P7+2 ［<］ 發(fā)現(xiàn)在雄 Q*0,92 9/1*73 鼠性腺切除后各 組胸腺重量均增加，而給予 &+ 替代后胸腺重量減少， 并可見 與雌性 Q*0,92 9/1*73 鼠性腺切除術(shù)后以及 4、 4 $ > 替代所致的 相同組織學(xué)變化。 雄激素對免疫系統(tǒng)有抑制作用 ［%］ 。 &+ 可增加體外胸腺 細(xì)胞凋亡 ［<C］ 。 據(jù)國外文獻(xiàn)報道， 在大鼠實驗中硫酸脫氫表 雄酮（"+-.R23+S*97R30,+237+， "O46） 刺激 G= ( E 分泌， 增加 IT 細(xì)胞分化。 絕經(jīng)期后婦女口服 CB ;U?R ( < "O465 ) 周后可增 加 IT 細(xì)胞，降低 !"# ( 細(xì)胞，顯著升高 G=( E 受體，但也有研 究 ［A］ 顯示 "O46 對中年男性的免疫功能影響較小。 !N" 孕激素：既往研究表明孕激素具有明顯的免疫抑制特 性，包括： $ 當(dāng)給動物局部注射時的抗炎癥和憐惜移植物的 作用； % 抑制人類和鼠的淋巴細(xì)胞激活和產(chǎn)生殺傷 & 細(xì)胞； & 限制人類單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞氧根的產(chǎn)生和氧的消耗。 同 時研究指出：孕激素作用不是通過經(jīng)典的類固醇激素受體的 途徑，而是直接的介導(dǎo)其抑制活性。 P7+2 等 ［<］ 觀察到雌、雄 Q*0,92 9/1*73 鼠性腺切除后胸腺 重量增加，給予 > 后可減少胸腺重量， 但沒有顯著性差異， 并 未見胸腺有明顯的組織學(xué)變化。 > 可阻止 PVW 引 起的胸腺 重量增加和皮質(zhì)體積的增加， 而對髓質(zhì)沒有明顯的作用， 并 可逆轉(zhuǎn) PVW 對皮質(zhì)和髓質(zhì)的細(xì)胞構(gòu)成的影響，增加 !"# ( % $ &!’ ! " /3X 細(xì)胞的百分比，提示 > 能影響胸腺的淋巴和非淋巴 區(qū)，增加非淋巴成分的體積和大多數(shù)成熟胸腺細(xì)胞的相對百 分比 ［M］ 。 與對照組相比，成年雌性 DL"EH< 鼠 PVW 后給予 > 治療 后不影響胸腺細(xì)胞的凋亡、 壞死及生成能力， 但輕度增加脾 臟細(xì)胞的凋亡和降低生成能力百分比 ［<B］ 。 但也有研究表明 > 不僅抑制體外胸腺細(xì)胞的自 發(fā)凋亡， 而且能防止體外糖皮 質(zhì)激素誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞調(diào)亡，提示 > 具有抗調(diào)亡作用 ［M］ 。 體 外實驗結(jié)果表明，單獨使用 > 或地塞米松均能增強(qiáng) & 淋巴細(xì) 胞的活化，> 和地塞米松聯(lián)合使用時，明顯抑制 & 淋巴細(xì)胞的 活化 ［<<］ 。 O*2919.90-* ［<E］ 報道胸腺淋巴細(xì)胞存在卵巢的 EB ! ( 羥基 類固醇脫氫酶，而此酶可使 > 轉(zhuǎn)化為無生物活性的物質(zhì)，在 & 淋巴細(xì)胞的增生和分化過程中起到重要作用。 去勢和 > 治 療后對雄鼠胸腺的 ?75P" 和 !KY75P" 活性沒有影響， 而雌 二醇苯甲 酸酯替代 E# - 后顯著增加胸 腺的 !KY75P" 活 性 ［<)］ 。 &*11+,,0 ［<#］ 應(yīng)用孕酮受體（>23U+0,+237+ 2+8+S,32， >’） 無效 突變鼠，證實了妊娠對 & 細(xì)胞發(fā)育的抑制效應(yīng)必須有有功能 的 >’ 存在，胸腺基質(zhì)細(xì)胞的局部 >’ 表達(dá)對胸腺的退化發(fā)生 是必需的，> 通過旁分泌機(jī)制在 !") ( !"## $ !"EC $ & 淋巴細(xì) 胞階段阻斷 & 細(xì)胞的發(fā)育。 通過對移植 >’ 無效突變鼠的胸 腺到野生型雌鼠的妊娠研究， 證明胸腺基質(zhì) >’ 對于正常受 精也是必要的。 !N# 催乳素：催乳素（>23/98,*7，>’=）除調(diào)節(jié)哺乳動物乳腺、卵 巢及男性附屬器官的生長和分化過程， 促進(jìn)泌乳外， 它的免 疫調(diào)節(jié)作用也日 益受到關(guān)注。 >’= 不僅可以調(diào)節(jié)生理性細(xì) 胞及體液免疫反應(yīng)，而且對于病理狀態(tài)（如自 身免疫性疾?。?/p> 時細(xì)胞及體液免疫功能的調(diào)節(jié)也具有十分重要的作用。 有研究表明，在自 身免疫性疾?。ㄈ?5=4）中血清 >’= 水 B M ) 西北國防醫(yī)學(xué)雜志 （?+R Z I"HI!） EBB# P8,N；EC （C） 萬方數(shù)據(jù) 平異常升高，在病理性高 !"# 血癥病人， 存在 $ 淋巴細(xì)胞和 %& 細(xì)胞的異常和 ’() * 的減少。 低 !"# 血癥動物表現(xiàn)出多 種形式的 + 和 $ 淋巴細(xì)胞介異的免疫反應(yīng)缺失，補(bǔ)充 !"# 后 免疫應(yīng)答恢復(fù)； 而高 !"# 血癥提高機(jī)體的免疫反應(yīng) ［,-］ 。 實 驗發(fā)現(xiàn) !"# 能夠促進(jìn) $、 + 淋巴細(xì)胞及其前體細(xì)胞的生成和 分化，該作用是通過與其他細(xì)胞因子和激素協(xié)同作用 完成 的，包括 .#/ 0、 抗凋亡蛋白 +’# / 0、 皮質(zhì)類固醇和雌激素 等 ［,1］ 。 多巴胺 ( 0 受體激動劑或抗淋巴細(xì)胞血清能減少移植 動物循環(huán)血中 !"# 的水平，提高移植動物的存活率 ［,2］ 。 !"# 與免疫功能密切相關(guān)的最直接證據(jù)是淋巴細(xì)胞本身能夠合 成和分泌 !"#，通過與分布在淋巴細(xì)胞膜上的 !"# / " 相結(jié) 合，激活跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)核基因的轉(zhuǎn)錄， 實現(xiàn)對免疫 的調(diào)節(jié)，因此 !"# 具有細(xì)胞因子的特征 ［,)］ 。 作為神經(jīng)、 內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)絡(luò)中介體的 !"# 調(diào)節(jié)免疫 功能的基本模式是： !"# 與受體結(jié)合形成三聚體激活 !"# / "，通過 34560 和 7$4$ 兩種信號分子家族將信息傳入細(xì)胞 核，引起目 標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá) ［,8］ 。 由此可見，性激素對免疫系統(tǒng)的影響是肯定的， 但其機(jī) 理極其復(fù)雜。 免疫調(diào)節(jié)的現(xiàn)代學(xué)說包括對于免疫系統(tǒng)的一 系列復(fù)雜的正的和負(fù)的影響， 在研究性激素的作用時， 既要 考慮到它的性別差異，又要考慮對免疫網(wǎng)絡(luò)的一個個成分的 作用和不同劑量所引起不同的免疫反應(yīng)， 在這一方面的研究 將具有廣闊的前景。 參考文獻(xiàn)： ［,］9:;< =， 9>5: ?@ ?AA;BC |
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