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竇性心動(dòng)過(guò)速；腫瘤；化學(xué)治療；放射治療

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陳永真,尹希,梁續(xù)飛,等.腫瘤相關(guān)性竇性心動(dòng)過(guò)速[J].實(shí)用心電學(xué)雜志,2022, 31(4): 249-252.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2022.04.004

CHEN Yongzhen, YIN Xi, LIANG Xufei, et al.Tumor-associated sinus tachycardia[J].Journal of Practical Electrocardiology,2022, 31(4): 249-252.DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2022.04.004

      隨著現(xiàn)代腫瘤治療技術(shù)的發(fā)展，患者生存率顯著提高，生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)；與此同時(shí)，抗腫瘤治療導(dǎo)致的心臟損傷及心血管事件顯著增加也成為影響腫瘤幸存者生存預(yù)后的重要因素。心律失常是抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的表現(xiàn)類型之一。腫瘤患者發(fā)生的心律失常，一方面是患者在診斷腫瘤疾病之前已存在的，另一方面是由于腫瘤復(fù)雜的病理生理及手術(shù)、放化療等治療措施對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響及不良反應(yīng)所致。據(jù)此，國(guó)內(nèi)學(xué)者將腫瘤相關(guān)性心律失常分為兩類：第一類是原發(fā)性心律失常，由基礎(chǔ)心臟疾病引起;第二類是繼發(fā)性心律失常，無(wú)明確的心臟結(jié)構(gòu)和代謝異常。腫瘤相關(guān)性心臟損傷不僅會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)影響抗腫瘤治療策略，因此，對(duì)腫瘤相關(guān)性心臟病做到早診早治意義重大。在腫瘤患者中最常見的一類心律失常是竇性心動(dòng)過(guò)速（簡(jiǎn)稱竇速）。因?yàn)楦]速極為常見且很少引起血流動(dòng)力學(xué)障礙，因此臨床上相當(dāng)一部分腫瘤科醫(yī)師未能給予足夠的重視。此外，腫瘤科和心內(nèi)科醫(yī)師可能對(duì)腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科關(guān)注較少，一定程度上影響了他們對(duì)疾病的綜合判斷和評(píng)估。鑒于此，本文對(duì)腫瘤相關(guān)性竇速進(jìn)行綜述。

1.1  竇速的定義及心電圖特征

      竇房結(jié)發(fā)出激動(dòng)形成心臟節(jié)律，即竇性心律。竇速是超出正常竇性心律頻率波動(dòng)范圍的竇性心律失常。正常竇性節(jié)律并非絕對(duì)規(guī)整，竇房結(jié)形成和發(fā)出的激動(dòng)頻率，是由竇房結(jié)自身與自主神經(jīng)功能、機(jī)體生理狀態(tài)等各種外部因素相互作用的結(jié)果。在某些因素作用下，竇速可一過(guò)性或持續(xù)性發(fā)生。竇速的診斷較為簡(jiǎn)單（可參考相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)），通常是根據(jù)心電圖P波形態(tài)及變化規(guī)律間接推測(cè)竇房結(jié)活動(dòng)。

1.2  竇速的一般分類及發(fā)生機(jī)制

      竇速主要分為一般性竇速、不適當(dāng)性竇速、直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征和竇房結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速4類。一般性竇速主要與交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)張力降低有關(guān),多由生理、病理、藥物等因素引起, 情緒激動(dòng)、飲酒、心血管疾病、甲亢、服用腎上腺素類藥物等均可引起一般性竇速。不適當(dāng)性竇速，又稱特發(fā)性竇速，是一種心率增快與生理需求不相適應(yīng)的臨床綜合征，表現(xiàn)為心悸、胸悶、頭暈、乏力等典型癥狀，其診斷需排除繼發(fā)性因素。SHABTAIE等的研究入選了305例特發(fā)性竇速患者，引發(fā)該病的最常見情況是妊娠和傳染病，而最常見的并發(fā)癥是抑郁癥和焦慮癥。直立性心動(dòng)過(guò)速綜合征則是一種體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征，表現(xiàn)為體位直立后心率顯著增快,典型癥狀有頭暈、疲乏、心悸等，可能的發(fā)生機(jī)制包括低血容量、機(jī)體高腎上腺素能狀態(tài)、自身免疫性疾病等。竇房結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速是最少見的一種折返性心動(dòng)過(guò)速,折返環(huán)的形成是其主要發(fā)生機(jī)制。2015年，美國(guó)心律學(xué)會(huì)已對(duì)上述各類型的竇速制定了診斷指南，提出了評(píng)價(jià)和治療建議。

2.1  腫瘤相關(guān)性竇速的診斷及其臨床意義

      腫瘤相關(guān)性竇速的診斷一般要滿足以下兩個(gè)條件：① 符合竇速的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)，可伴有心悸、胸悶等臨床癥狀；② 合并腫瘤疾病，有或無(wú)抗腫瘤治療史。腫瘤相關(guān)性竇速是患者確診腫瘤后在疾病進(jìn)展或相關(guān)治療過(guò)程中出現(xiàn)的竇速，其發(fā)生多由腫瘤對(duì)機(jī)體的生理病理影響、抗腫瘤治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)或腫瘤治療前存在的隱匿性心臟疾病的發(fā)展所致，因此可歸類于一般性、繼發(fā)性竇速。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),只要心動(dòng)過(guò)速持續(xù)超過(guò)一定時(shí)間和速率，就可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速性心肌病的發(fā)生。國(guó)外學(xué)者曾報(bào)道1例12歲患有急性淋巴細(xì)胞白血病的女孩在經(jīng)蒽環(huán)類藥物化療以及隨后進(jìn)行的全身放射治療后，被診斷為不適當(dāng)性竇速。研究證實(shí)，心率加快是造成心血管病死亡率和全因死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床上，如果腫瘤患者的竇速持續(xù)存在，心律失常性心肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加；但更嚴(yán)重的后果是，竇速與放化療產(chǎn)生的心肌細(xì)胞毒性作用會(huì)共同加重心臟負(fù)荷，造成患者更易發(fā)生心血管不良事件，甚至發(fā)生心力衰竭、休克等。因此，針對(duì)腫瘤患者這一特殊群體中存在的竇速，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)和治療，從而盡可能減少心臟損傷，提高腫瘤患者的生存質(zhì)量，改善患者癥狀及預(yù)后。

2.2  腫瘤相關(guān)性竇速的常見原因

      腫瘤患者的竇速多由腫瘤復(fù)雜的病理生理及抗腫瘤治療等繼發(fā)性因素引起，多表現(xiàn)為一般性竇速。腫瘤相關(guān)性竇速的常見原因有以下幾類：

2.2.1 心理和情緒因素

      患者在惡性腫瘤診斷和治療過(guò)程中出現(xiàn)的異常情緒或行為，稱為腫瘤相關(guān)性情緒障礙。竇速是心臟對(duì)情緒緊張最迅速、最直接的反應(yīng)。在診療時(shí)，腫瘤患者對(duì)醫(yī)務(wù)人員可能存在恐懼心理及應(yīng)激反應(yīng)，交感神經(jīng)活性及腎上腺素等激素分泌增多，從而發(fā)生一過(guò)性竇速。一些腫瘤病史較長(zhǎng)的患者易發(fā)生抑郁和焦慮等腫瘤相關(guān)性情緒障礙；而他們服用的某些抗焦慮、抑郁藥物也易導(dǎo)致心悸、胸悶等心血管不良反應(yīng)。周翠萍研究發(fā)現(xiàn)，服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮等藥物的患者竇速發(fā)生率較高，這是由于上述藥物存在抗膽堿能效果和α1受體阻斷作用。

2.2.2  病理生理因素

      臨床上，腫瘤患者中由發(fā)熱、貧血引起的竇速較為常見。癌性發(fā)熱是腫瘤患者的常見癥狀。腫瘤相關(guān)性貧血亦稱癌性貧血，是腫瘤發(fā)生發(fā)展或治療進(jìn)程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥。癌性貧血引起竇速的主要機(jī)制是血紅蛋白降低，血液輸氧能力下降，反射性引起交感神經(jīng)興奮，心率加快而出現(xiàn)竇速。此外，腫瘤患者能量代謝異常和食物攝取規(guī)律改變，也可導(dǎo)致貧血及營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。腫瘤患者的自身物質(zhì)代謝率是正常人的數(shù)倍,導(dǎo)致患者耗氧量增加，即便是從事輕微活動(dòng)也可發(fā)生心動(dòng)過(guò)速。某些特殊類型腫瘤的病理生理變化也可導(dǎo)致竇速。例如，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合成和分泌大量?jī)翰璺影?，可?dǎo)致患者出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓、心動(dòng)過(guò)速等癥狀。嗜鉻細(xì)胞瘤患者最常見的心電圖異常表現(xiàn)為竇速。吸煙史是肺癌患者心律失常發(fā)生率升高的主要因素之一，煙草中所含的尼古丁可降低迷走神經(jīng)興奮性，顯著提升血漿腎上腺素水平，使患者心肌細(xì)胞耗氧量增加，從而引發(fā)心動(dòng)過(guò)速。中央型肺癌瘤體增大可壓迫大支氣管，繼發(fā)肺不張、阻塞性肺炎等一系列并發(fā)癥，導(dǎo)致機(jī)體處于低氧狀態(tài)而繼發(fā)心動(dòng)過(guò)速。晚期惡性腫瘤患者往往合并感染、電解質(zhì)失衡、胸腹腔積液、心包積液等；當(dāng)機(jī)體處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，易引起代償性心動(dòng)過(guò)速。總之，腫瘤患者的心理、病理生理改變是其發(fā)生竇速的臨床常見原因，應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際病情尋找病因，積極采取心理安慰、輸血、輸液、吸氧等處置措施，以減輕患者癥狀，提高其生存質(zhì)量。

2.2.3  抗腫瘤治療相關(guān)因素

      竇速的發(fā)生還與抗腫瘤治療相關(guān)，主要涉及手術(shù)、化療、放療等方面。外科手術(shù)是當(dāng)前抗腫瘤治療的首要手段。手術(shù)產(chǎn)生的創(chuàng)傷性失血失液、術(shù)后感染等多種并發(fā)癥與切口疼痛會(huì)繼發(fā)心動(dòng)過(guò)速。另外，麻醉藥物殘留效應(yīng)引起的肺不張、低氧血癥也是造成心動(dòng)過(guò)速的常見原因。俞小元等研究發(fā)現(xiàn)，婦科腫瘤患者圍手術(shù)期發(fā)生的心律失常類型以竇速及早搏為主；除了與就醫(yī)環(huán)境不適、存在焦慮情緒、心臟病史等因素有關(guān)，失血失液、血管活性及麻醉藥物應(yīng)用、電解質(zhì)紊亂等也是繼發(fā)心律失常的重要原因。因此，患者行外科手術(shù)后如果出現(xiàn)竇速，應(yīng)積極尋找上述可能的病因，采取針對(duì)性治療方法。化療藥物可通過(guò)對(duì)離子通道或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的直接電生理作用，或是通過(guò)損傷心肌組織而間接引起心律失常。蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺抗腫瘤藥物可導(dǎo)致竇速。王叔巧對(duì)應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的惡性血液病患兒進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在由心臟毒性反應(yīng)所致的心電圖異常中，竇速占23.15%。路東明等研究發(fā)現(xiàn)，中央型肺癌患者化療期間并發(fā)的心律失常以竇速多見。新型抗腫瘤藥物，包括靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的應(yīng)用，是近年來(lái)腫瘤治療的重要進(jìn)展，但其介導(dǎo)的心臟毒性發(fā)生率逐年升高。在安羅替尼、信迪利單抗、伊馬替尼、重組人血管內(nèi)皮抑制素等藥物說(shuō)明書及相關(guān)文獻(xiàn)描述的心臟毒性事件中，竇速十分常見。臨床上進(jìn)行腫瘤免疫治療時(shí)，ICIs對(duì)各器官的免疫毒性問(wèn)題也非常嚴(yán)峻，其中以ICIs相關(guān)心肌炎的致死性風(fēng)險(xiǎn)最高。ICIs相關(guān)心肌炎患者大多有心電圖異常，可表現(xiàn)為竇速、房顫、頻發(fā)早搏、室上性心動(dòng)過(guò)速等各種類型的心律失常。細(xì)胞程序性死亡受體PD-1/PD-L1抑制劑引起的心血管毒性表現(xiàn)主要為心肌炎、心包疾病、應(yīng)激性心肌病等，而這些疾病通常均可合并竇速。放療尤其是胸部腫瘤的放療會(huì)導(dǎo)致放射性心臟病。放療引起心臟毒性的機(jī)制與DNA損傷、炎癥損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)、凝血系統(tǒng)激活、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和心肌纖維化有關(guān)。放射性心包炎是最常見的放射性心臟損傷。歐洲一項(xiàng)回顧性研究顯示，乳腺癌放射性心包炎的發(fā)生率可達(dá)6%～10%，而竇速是此類患者最常見的心電圖異常。此外，臨床應(yīng)當(dāng)注意的是，竇速可以是抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的首發(fā)癥狀。采用放化療治療的腫瘤患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速時(shí)應(yīng)積極尋找病因，以免因忽略潛在的心血管毒性而造成不良臨床結(jié)局。

      腫瘤患者在治療過(guò)程中通過(guò)癥狀、心電圖檢查等發(fā)現(xiàn)竇速時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史和查體,尋找引起竇速的可能原因,如情緒因素、活動(dòng)、術(shù)后低血容量、缺氧、感染性發(fā)熱、放化療產(chǎn)生的心臟毒性等。一般而言，在腫瘤患者中竇速的評(píng)估方法如下：① 詳細(xì)詢問(wèn)病史，尤其是抗腫瘤治療史，并進(jìn)行體格檢查；② 全血細(xì)胞檢測(cè)可能有益；③ 接受長(zhǎng)期放化療、免疫治療的患者應(yīng)行常規(guī)心電圖檢查，必要時(shí)可進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清生物標(biāo)志物、心臟磁共振等檢測(cè)，以評(píng)估潛在或合并存在的抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性；④ 尿樣及血樣藥檢；⑤ 除非有特殊情況，一般無(wú)須進(jìn)行平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。腫瘤相關(guān)性竇速的主要治療策略是確定原發(fā)病因并針對(duì)病因治療；必要時(shí)輔以對(duì)癥治療，如使用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等。

      綜上，當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)竇速時(shí)，應(yīng)引起臨床重視，積極尋找病因并及時(shí)處理；必要時(shí)可將其視為抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的早期表現(xiàn)。這對(duì)實(shí)現(xiàn)腫瘤心臟病的早診早治、改善患者預(yù)后有積極意義。