 圖片來(lái)源：Wikimedia Commons，CC BY-SA 3.0 對(duì)你來(lái)說(shuō)是超能力，對(duì)它來(lái)說(shuō)是正常操作，為什么？ 撰文 | 栗子 審校 | clefable 在美洲的阿茲特克神話里面，有位狗頭人身的神明叫做修羅托（Xolotyl）。他是火神和閃電之神，也負(fù)責(zé)指引亡者的靈魂去往冥界。 阿茲特克人崇尚犧牲。傳說(shuō)，眾神為了讓不動(dòng)的太陽(yáng)運(yùn)動(dòng)起來(lái)、制造日夜交替，決定犧牲自己獻(xiàn)祭給太陽(yáng)。但修羅托是拒絕犧牲的那一個(gè)，他把自己變成一株玉米躲藏起來(lái)，又變成龍舌蘭，最終以水怪“axolotl”的形態(tài)生存在無(wú)盡的黑暗之中，直至被找到并殺掉。 回到現(xiàn)實(shí)世界，13世紀(jì)的阿茲特克人在今天的墨西哥城附近定居。后來(lái)，人們?cè)谀侵車(chē)暮邪l(fā)現(xiàn)了大體型的蠑螈，并用“axolotl”這個(gè)古老的名字來(lái)稱(chēng)呼它，仿佛蠑螈正帶著神明修羅托的靈魂，繼續(xù)活在幽暗的水里。 這個(gè)名字一直沿用到今天，但不是每種蠑螈都叫“axolotl”，唯有墨西哥鈍口螈（Ambystoma mexicanum）這一個(gè)物種獲得了如此特別的名號(hào)。不過(guò)，與墨西哥鈍口螈自身的獨(dú)特屬性相比，神話給它帶來(lái)的小小光環(huán)或許不值一提。 蠑螈是兩棲動(dòng)物，幼時(shí)生活在水中，而經(jīng)歷變態(tài)之后的成年蠑螈，會(huì)以全新的樣貌登上陸地（就像蝌蚪變成青蛙）。但墨西哥鈍口螈與眾不同，這種動(dòng)物通常無(wú)需上岸，并且終生都可以保持年少時(shí)的形態(tài)。 不僅如此，墨西哥鈍口螈還有強(qiáng)大的再生能力。被切斷的四肢可以再生，脊髓可以再生，心臟等許多臟器也能再生，不論個(gè)體是年幼還是年老。相比之下，人類(lèi)通常只能在傷口處再生皮膚或疤痕組織，四肢和大部分臟器很難再生，其他脊椎動(dòng)物的情況也大多類(lèi)似。 在這方面，墨西哥鈍口螈是罕見(jiàn)的例外。最讓科學(xué)家著迷的就是它能再生腦部。畢竟，我們的神經(jīng)元幾乎只在胚胎期生成，若長(zhǎng)大后發(fā)生腦損傷，也再難生成新的神經(jīng)細(xì)胞。人類(lèi)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的愿望，對(duì)一些蠑螈來(lái)說(shuō)卻是一般操作，研究者常常好奇它們是如何做到的。假如能了解背后的原理，有一天同樣的辦法也可能幫到人類(lèi)自己。 最近，一支由我國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，為墨西哥鈍口螈繪制出了第一個(gè)腦再生時(shí)空?qǐng)D譜。這項(xiàng)研究成果，和另外三項(xiàng)研究一起登上了《科學(xué)》雜志封面。 再生的秘籍藏在哪里？ 要想找到蠑螈再生的秘訣，該怎么做？假如想知道特定的細(xì)胞或分子，是否在某個(gè)部位再生的過(guò)程中起作用，最簡(jiǎn)單的思路或許是為蠑螈做些特殊處理，看怎樣的改變能讓它失去再生能力。 例如，曾經(jīng)有科學(xué)家想到，在截肢后再生時(shí)，免疫系統(tǒng)可能扮演重要的角色。而巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的一部分，在損傷后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也可能和組織修復(fù)有關(guān)。于是，他們給墨西哥鈍口螈注射一種藥物，去除肢體里的巨噬細(xì)胞，然后截肢。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，少了巨噬細(xì)胞的蠑螈無(wú)法再生出一條新腿，取而代之的是疤痕組織。 還有一些與再生相關(guān)的蛋白質(zhì)，比如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），也是通過(guò)相似的實(shí)驗(yàn)思路發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)這類(lèi)分子不能正常工作的時(shí)候，墨西哥鈍口螈的肢體再生過(guò)程很容易被阻斷。 其實(shí)不只是肢體，腦部受損之后的再生，同樣需要仰賴許多不同的細(xì)胞和分子。研究者甚至要分階段來(lái)觀察，在腦損傷發(fā)生后的哪個(gè)時(shí)期，是哪些細(xì)胞在努力工作：表達(dá)特定的基因，制造出可能對(duì)腦再生有幫助的物質(zhì)。 在最近登上《科學(xué)》封面的四篇研究中，有三篇都是針對(duì)墨西哥鈍口螈的腦再生過(guò)程，進(jìn)行了仔細(xì)的觀察，具體到單個(gè)細(xì)胞。雖然，每個(gè)細(xì)胞攜帶的基因組幾乎一樣，但表達(dá)出的基因未必一樣，一個(gè)細(xì)胞表達(dá)一部分基因，另一個(gè)細(xì)胞可能表達(dá)另一部分基因。在蠑螈腦海里，細(xì)胞各有各的任務(wù)，那研究人員要怎么從中區(qū)分出每一種細(xì)胞？  從DNA轉(zhuǎn)錄出的mRNA（圖片來(lái)源：Wikimedia Commons，CC BY-SA 4.0） 中學(xué)生物告訴我們，表達(dá)一個(gè)基因，要把DNA轉(zhuǎn)錄成信使RNA（mRNA）；然后會(huì)有轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）依照mRNA提供的序列，抓取相應(yīng)的氨基酸排好，并在其他一些分子的幫助下組合成蛋白質(zhì)。表達(dá)的基因不同，mRNA就不同。科學(xué)家可以利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，同時(shí)測(cè)量出許多不同的信使RNA的濃度，由此知曉哪個(gè)細(xì)胞在活躍表達(dá)著哪些基因。 腦部受損，就能回到小時(shí)候？ 具體來(lái)說(shuō)，研究者要觀察的是墨西哥鈍口螈的端腦（telencephalon），也就是腦中的兩個(gè)半球。 在其中一篇《科學(xué)》封面研究中，華大研究院的魏小雨博士和同事們，對(duì)青少年（juvenile）蠑螈進(jìn)行腦損傷處理，除去了左腦的一部分，而后觀察腦再生的過(guò)程。他們將整個(gè)過(guò)程分成了7個(gè)時(shí)期，從損傷后2天、5天、10天、15天、20天、30天，一直到60天。 到達(dá)這些天數(shù)的時(shí)候，科學(xué)家會(huì)提取蠑螈端腦的切片，來(lái)查看它們的修復(fù)進(jìn)程跑到了哪一步。研究團(tuán)隊(duì)利用一種名叫時(shí)空組學(xué)（stereo-seq）的技術(shù)，觀察不同時(shí)間點(diǎn)上，都有哪種細(xì)胞、在腦中哪個(gè)區(qū)域、表達(dá)著哪些特定的基因，以此繪制出腦再生時(shí)空?qǐng)D譜。  腦再生時(shí)空?qǐng)D譜，8張圖分別來(lái)自未受損的青少年以及受損后7個(gè)不同階段的端腦切片（圖片來(lái)源：原論文） 在這之前，科學(xué)家先用沒(méi)有腦傷的墨西哥鈍口螈的端腦切片，確認(rèn)了33種不同的細(xì)胞類(lèi)型（表達(dá)的基因不同），并知道這些類(lèi)型的細(xì)胞在不同年齡層的蠑螈腦中，都有怎樣的分布情況。如此一來(lái)，便可以根據(jù)正常蠑螈的情況，判斷腦部受損的蠑螈有沒(méi)有完成腦再生。 研究者發(fā)現(xiàn)，青少年蠑螈的腦損傷在30天內(nèi)已經(jīng)愈合，只是那個(gè)時(shí)候，受損區(qū)域的細(xì)胞類(lèi)型和未受損的區(qū)域相比，仍然有所不同。但等到60天后，科學(xué)家標(biāo)記的各種不同細(xì)胞的水平，以及位置分布，就和正常的青少年蠑螈沒(méi)有明顯差別了。 實(shí)現(xiàn)這樣的再生效果，恐怕要制造不少神經(jīng)元。同為脊椎動(dòng)物的人類(lèi)，神經(jīng)元的生成主要發(fā)生在胚胎期，出生后還會(huì)持續(xù)大約兩年，越長(zhǎng)大越難制造新的神經(jīng)元。而青少年墨西哥鈍口螈的腦再生能力這樣強(qiáng)，是不是在腦損傷后，它們腦中有些細(xì)胞又回到了早期發(fā)育時(shí)的狀態(tài)？ 想回答這個(gè)問(wèn)題，還要將腦損傷后再生的時(shí)空?qǐng)D譜，和正常發(fā)育的時(shí)空?qǐng)D譜做對(duì)比。研究者將墨西哥鈍口螈的發(fā)育過(guò)程分為6個(gè)階段：孵化后第一次進(jìn)食、前肢生長(zhǎng)完成、后肢生長(zhǎng)完成、青少年階段、成年階段，最后是變態(tài)階段。前三個(gè)階段視為早期發(fā)育階段。  腦發(fā)育時(shí)空?qǐng)D譜，St.44為孵化后第一次進(jìn)食，St.54為前肢生長(zhǎng)完成，St.57為后肢生長(zhǎng)完成，Juv.為青少年期，Adult為成年期，Meta.為變態(tài)期（圖片來(lái)源：原論文） 在不同的發(fā)育階段，科學(xué)家觀察的重點(diǎn)是蠑螈的神經(jīng)干細(xì)胞，也就是室管膜膠質(zhì)細(xì)胞（EGC）：這些細(xì)胞的狀態(tài)，可能代表了蠑螈制造新神經(jīng)元的能力。 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在蠑螈正常的早期發(fā)育當(dāng)中，幾乎分辨不出腦室區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞有幾種不同的亞型，也可以說(shuō)只有一種亞型（dEGC）。進(jìn)入青少年時(shí)期后，原本那一種亞型不見(jiàn)了，特化出三個(gè)不同的亞型（wntEGC、sfrpEGC、ribEGC），各自占領(lǐng)的區(qū)域有所不同——這可能意味著，神經(jīng)干細(xì)胞的每種亞型都有不同的功能。 而腦部受損的青少年蠑螈，傷口在損傷初期（2-15天）就有新的神經(jīng)干細(xì)胞亞型reaEGC出現(xiàn)。那么，是不是reaEGC這個(gè)亞型的神經(jīng)干細(xì)胞，幫助蠑螈再生了神經(jīng)元？ 為了證實(shí)這個(gè)推測(cè)，科學(xué)家更細(xì)致地觀察了損傷后15天的蠑螈端腦。在從傷口出發(fā)去往尾側(cè)的方向上，研究人員做了4個(gè)連續(xù)切片。其中，第四個(gè)切片顯示了特別的現(xiàn)象：在神經(jīng)干細(xì)胞reaEGC亞型與不成熟的神經(jīng)元之間，有一個(gè)細(xì)胞群與這兩者都不一樣，它們既表達(dá)了reaEGC細(xì)胞所表達(dá)的一些基因，也表達(dá)了不成熟的神經(jīng)元所表達(dá)的一些基因。 由此科學(xué)家認(rèn)為，那些還不成熟的神經(jīng)元正是由神經(jīng)干細(xì)胞reaEGC轉(zhuǎn)換而成，它們中間之所以有個(gè)特殊的細(xì)胞群，很可能是因?yàn)檗D(zhuǎn)換過(guò)程存在一個(gè)中間狀態(tài)——那些細(xì)胞既執(zhí)行神經(jīng)干細(xì)胞的任務(wù)，又執(zhí)行神經(jīng)元的任務(wù)。 至于，蠑螈腦再生過(guò)程和早期發(fā)育過(guò)程是否相似，研究者把青少年時(shí)代腦損傷的蠑螈端腦切片，與幼小蠑螈后肢生長(zhǎng)完成時(shí)的端腦切片做了對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦損傷15天之后，蠑螈端腦中（第四個(gè)切片）細(xì)胞分布的空間結(jié)構(gòu)，與正常的幼小蠑螈高度相似。這也表示，腦損傷觸發(fā)的腦再生，很可能重現(xiàn)了神經(jīng)元發(fā)育的過(guò)程。 或許你還記得上文提到，在蠑螈早期發(fā)育階段，腦室區(qū)中的神經(jīng)干細(xì)胞只有一種亞型dEGC。而科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，年輕蠑螈腦部受損之后出現(xiàn)的、與腦再生有關(guān)的神經(jīng)干細(xì)胞新亞型reaEGC，表達(dá)的基因與dEGC的表達(dá)譜最為接近。 種種共通點(diǎn)讓研究者感覺(jué)到，不論是蠑螈早期發(fā)育時(shí)，還是青少年腦損傷后再生時(shí)，神經(jīng)元的生成過(guò)程都是相似的。他們有理由認(rèn)為，在腦損傷的誘導(dǎo)下，墨西哥鈍口螈的神經(jīng)干細(xì)胞又回到了早期發(fā)育狀態(tài)。由此啟動(dòng)的腦再生過(guò)程，有點(diǎn)像是發(fā)育過(guò)程的“重啟”。 但它可能快滅絕了 有了這份時(shí)空?qǐng)D譜，人類(lèi)對(duì)墨西哥鈍口螈腦再生的超能力，又有了更完整的了解。不過(guò)，這種“不會(huì)變老”的生物受到科學(xué)家的關(guān)注，并不是最近才有的事。 19世紀(jì)中期的一天，法國(guó)動(dòng)物學(xué)家?jiàn)W古斯特·杜梅里爾（Auguste Duméril）收到了從墨西哥寄來(lái)的幾只蠑螈。半年后，他驚訝地發(fā)現(xiàn)那些蠑螈繁殖后代了。之所以感到意外，是因?yàn)樗@才知那些蠑螈已經(jīng)成年，而如果只看樣貌，它們和小時(shí)候沒(méi)什么區(qū)別。 杜梅里爾知道，這種蠑螈和他從前已知的蠑螈都不一樣。一開(kāi)始，科學(xué)家并不明白為什么會(huì)出現(xiàn)這樣奇異的生命。不過(guò)，當(dāng)人們?cè)絹?lái)越了解墨西哥鈍口螈的生存環(huán)境，也開(kāi)始理解它們?cè)谘莼械拿\(yùn)。 通常來(lái)說(shuō)，那些會(huì)變態(tài)、會(huì)上岸的蠑螈，大多能從陸地生活中享受到一些優(yōu)勢(shì)。而墨西哥鈍口螈生活在高海拔水域，周?chē)年懙兀ㄈ缟降鼗蚯鹆辏┛赡懿惶m合它們生存。另外，墨西哥鈍口螈棲息的湖泊，可能在很長(zhǎng)一段時(shí)期缺少捕食者，提供相對(duì)安穩(wěn)的環(huán)境，讓它們有了在水中度過(guò)一生的條件。 不過(guò)如今，這種神奇的動(dòng)物，已經(jīng)被國(guó)際自然保護(hù)聯(lián)盟（IUCN）列為極危物種（critically endangered）。隨著墨西哥城附近的水污染日益嚴(yán)重，再加上入侵物種等因素的威脅，墨西哥鈍口螈的數(shù)量?jī)H剩不到1000只，自然棲息地也僅?；羝婷谞柨坪@一處。  墨西哥鈍口螈現(xiàn)在的唯一一處自然棲息地，霍奇米爾科湖（圖片來(lái)源：Wikimedia Commons，CC BY-SA 4.0） 再生能力雖好，但并不能有效幫助這種蠑螈適應(yīng)環(huán)境的惡化。如果不能為它們找到新的棲身之地，或許有一天，墨西哥鈍口螈只會(huì)在實(shí)驗(yàn)室里存在了。 留給人類(lèi)的時(shí)間不多了。 封面來(lái)源：popcap 原論文： https://www./doi/10.1126/science.abp9444 參考資料： https://www./news/2022090404 https:///axolotls-can-regenerate-their-brains-these-adorable-salamanders-are-helping-unlock-the-mysteries-of-brain-evolution-and-regeneration-189519 https://onlinelibrary./doi/abs/10.1002/jez.b.22617 https://sitn.hms./flash/2018/regeneration-axolotl-can-teach-us-regrowing-human-limbs/ 本文經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：環(huán)球科學(xué) 作者：環(huán)球科學(xué) 轉(zhuǎn)載內(nèi)容僅代表作者觀點(diǎn) 不代表中科院高能所立場(chǎng) 編輯：Mngata 精彩視頻 不要錯(cuò)過(guò) 科技自立自強(qiáng) 筑國(guó)家強(qiáng)盛之基 星標(biāo)關(guān)注“中科院高能所”微信公眾號(hào) 精彩內(nèi)容不錯(cuò)過(guò)
|
|
|
