講者：解放軍南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 施毅

近年來，各國HAP/VAP指南相繼發(fā)布。2016年，美國感染病學會（IDSA）和美國胸科學會（ATS）聯(lián)合發(fā)布《成人醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP）的管理臨床實踐指南》（簡稱美國指南）。2017年，歐洲呼吸學會（ERS）聯(lián)合歐洲危重病醫(yī)學會（ESICM）、歐洲臨床微生物與感染性疾病學會（ESCMID）以及拉丁美洲胸科學會（ALAT）共同發(fā)布了《HAP和VAP管理指南》（簡稱歐洲指南）；同年，日本發(fā)布了《成人肺炎診療指南2017》（簡稱日本指南）。今年4月，《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》（簡稱中國指南）正式發(fā)布。

關于HAP/VAP的經(jīng)驗性治療，中國指南指出，在確立醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）/呼吸機相關性肺炎（VAP）臨床診斷并安排病原學檢查后，應盡早開始抗菌藥物治療；如果延遲治療，即使藥物選擇恰當，仍可導致病死率增加及住院時間延長。然而，在真實世界中，我們通常無法在短時間內(nèi)明確感染的病原體，只能結(jié)合患者的病情、當?shù)夭≡餍屑澳退帬顩r進行經(jīng)驗性治療。那么，關于HAP/VAP的經(jīng)驗性治療，中國指南與歐美指南和日本指南有何異同？經(jīng)驗性治療的精髓是什么？讓我們一起來聆聽中國指南總執(zhí)筆人、解放軍南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科施毅教授分享的精彩報告內(nèi)容。

經(jīng)驗性治療的難點

研究證實，充分的初始治療能夠有效地降低HAP/VAP患者的病死率，縮短患者住院時間，而且盡早開始經(jīng)驗性治療有助于改善患者的預后。問題是什么是正確的經(jīng)驗性治療？近些年來，國內(nèi)外指南以及臨床經(jīng)驗提示我們應該關注兩個方面：第一，正確地評估疾病的嚴重程度；第二，正確地評估感染的病原菌及其耐藥性。

病情嚴重程度  然而，關于HAP/VAP病情嚴重程度的評估至今尚無統(tǒng)一標準。2005年美國指南認為，當HAP患者需要械通氣治療或出現(xiàn)感染性休克時，視為危重癥。那么，對于已經(jīng)接受機械通氣治療的患者，應該如何評估病情嚴重程度？中國指南則明確指出，當HAP患者需要氣管插管機械通氣治療，或感染性休克經(jīng)積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療時，視為危重癥；而VAP一般視為危重癥，如因其他疾病需要長期機械通氣的患者發(fā)生VAP時，可依據(jù)序貫器官衰竭（SOFA）或qSOFA評分、急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分來輔助判斷病情的嚴重度。

耐藥風險 如果患者病情危重、合并基礎疾病，多重耐藥（MDR）菌感染的可能性就大。2005年美國指南指出，以下5種情況均為MDR菌感染的危險因素：90天內(nèi)曾使用抗菌藥物、入院超過5天，居住在耐藥高發(fā)的社區(qū)或特殊醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)療護理相關肺炎、正在接受免疫抑制劑治療或存在免疫功能障礙。2016年美國指南中的耐藥危險因素則發(fā)生了改變，認為對于已接受機械通氣治療的患者，除了抗菌藥物應用之外，休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、透析、住院≥5天等亦為耐藥高危因素，而對于未接受機械通氣治療的患者，特別強調(diào)近90天內(nèi)是否靜脈應用過抗菌藥物是其耐藥的高危因素。

歐洲指南則直接分為耐藥低風險與耐藥高風險。耐藥低風險是指無膿毒癥休克、或無MDR其他危險因素、未暴露于高耐藥背景醫(yī)院（高耐藥背景是指本地診療患者的微生物學耐藥性＞25%）；建議用窄譜抗菌藥物（弱推薦、非常低質(zhì)量證據(jù)）。耐藥高風險是指存在銅綠假單胞菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）病原菌；不動桿菌屬高耐藥率地區(qū)；疑似新發(fā)HAP/VAP的膿毒癥休克患者；收住醫(yī)院的當?shù)亓餍胁W資料為高耐藥率背景；伴有其他（非典型）的MDR危險因素的患者；建議使用廣譜抗菌藥物（強推薦、低質(zhì)量證據(jù)）。

日本指南將耐藥危險因素規(guī)定為以下4項，存在2項以上則作為耐藥菌高危險組：① 過去90天內(nèi)靜脈注射過抗菌藥物；② 過去90天內(nèi)住院2天以上；③ 處于免疫抑制狀態(tài)；④ 活動能力低下，如體能狀態(tài)(PS)評分≥3分、Barthel 指數(shù)＜50，不能行走、管飼或中心靜脈營養(yǎng)法。

中國指南則結(jié)合國內(nèi)外細菌耐藥的數(shù)據(jù)，分等級分別給出HAP或VAP的細菌耐藥確定的危險因素和可能的危險因素，以及特殊耐藥菌相對特定的危險因素（見表6和表7），使臨床實施具有可操作性，也為后續(xù)抗感染藥物的推薦奠定了基礎。此外，無論是中國指南，還是歐美指南，都特別強調(diào)要根據(jù)當?shù)啬退帞?shù)據(jù)來指導治療。因此，我們推薦所有醫(yī)院定期發(fā)布“抗菌藥物譜”，如有可能最好有針對重癥監(jiān)護人群的特定數(shù)據(jù)；建議根據(jù)當?shù)豀AP/VAP病原菌分布情況及和抗菌藥敏感性試驗決定經(jīng)驗性抗菌治療方案。

經(jīng)驗性治療的推薦方案和藥物

2016年美國指南關于VAP經(jīng)驗性治療建議：對于疑診VAP的患者，推薦所有經(jīng)驗性治療方案中覆蓋金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和其他革蘭陰性菌（強推薦，低級別證據(jù)）；VAP覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的指征：存在MDR菌感染的危險因素，病區(qū)MRSA占金葡菌比例＞10%~20%，病區(qū)MRSA流行情況不明（強推薦，極低等級證據(jù)）；VAP覆蓋銅綠假單胞菌聯(lián)合治療的指征：存在MDR菌感染的危險因素，病區(qū)分離的革蘭陰性菌治療的耐藥率＞10%，ICU病區(qū)耐藥情況不明。而關于HAP初始經(jīng)驗性抗菌治療，均應覆蓋金黃色葡萄球菌（強推薦，低等級證據(jù)）；HAP覆蓋MRSA的指征：入院前90天內(nèi)靜脈應用過抗菌藥物，所在病區(qū)MRSA占金黃色葡萄球菌比例＞20%，MRSA流行病學不明，或死亡高風險（機械通氣，感染性休克）；HAP覆蓋銅綠假單胞菌聯(lián)合治療的指征：入院前90天內(nèi)靜脈應用過抗菌藥物，患者死亡高風險（機械通氣，感染性休克）。

歐洲指南建議，低MDR菌風險和低死亡風險的情況下，推薦單藥治療，如厄他培南、頭孢曲松、莫西沙星、左氧氟沙星；高MDR菌風險和（或）高死亡風險（＞15%）的情況下，如果無感染性休克，推薦抗陰性桿菌單藥治療（如果在ICU中對陰性菌的活性治療＞90%）±MRSA治療；反之，如果出現(xiàn)感染性休克，則推薦兩藥聯(lián)合覆蓋假單胞菌屬±MRSA治療。

日本指南則建議，對于非危重癥且非高耐藥風險的患者，應進行升階梯治療；對于危重癥患者或高耐藥風險患者，應進行降階梯單藥治療；而對于危重癥且高耐藥風險的患者，則進行降階梯聯(lián)合治療。

中國指南結(jié)合我國實際情況，用線路圖（見圖1和圖2）的形式明確提出了HAP/VAP初始經(jīng)驗性抗菌治療的策略，并根據(jù)患者病情的嚴重程度、常見病原菌及其耐藥性及患者耐藥危險因素等，用表格形式給出了可供選擇的抗菌藥物，實用而具體。關于推薦的抗菌藥物推薦，基于以下幾項原則：① 中國目前臨床上廣泛使用的藥物，例如，比阿培南在美國指南中沒有推薦，但在中國應用較為廣泛；② 臨床證實療效確切；③ 用表格的形式列出可供選擇的多種抗菌藥物，因歐美國家人口較少，指南僅推薦4~5種抗菌藥物，而我國是13億人口大國，須推薦多一些抗菌藥物，以阻止耐藥性快速的產(chǎn)生；④ 這些藥品在我國質(zhì)量必須是可靠的。此外，關于經(jīng)驗性選擇適當?shù)目咕幬铮瑧C合考慮如下因素：既往用藥情況和藥物過敏史等、患者的病情嚴重程度、所在醫(yī)療機構(gòu)常見的病原菌、耐藥情況、患者的基礎疾病、器官功能狀態(tài)、藥物的PK/PD特性等。 

HAP/VAP經(jīng)驗性治療的療程

美國指南指出，對于VAP患者，推薦7天抗菌藥物治療而非更長的療程（強推薦，中等級別證據(jù)）；對于HAP，亦推薦7天抗菌療程（強推薦，極低等級證據(jù)）。調(diào)整依據(jù)均為臨床、影像學、實驗室參數(shù)的改善率。停藥標準：對于HAP/VAP患者，推薦使用降鈣素原（PCT）水平和臨床標準指導停用抗菌藥物（弱推薦，低等級證據(jù)），不要單獨使用臨床標準或臨床肺部感染評分（CPIS）。

歐洲指南則建議，抗菌藥物治療7~8天，用于下述患者：沒有免疫缺陷、囊性纖維化、膿胸、肺膿腫、空洞或壞死性肺炎及治療反應良好的VAP患者。但有些情況無法進行短療程治療，如初始抗菌藥物治療不恰當，嚴重免疫功能低下的患者（例如粒細胞缺乏癥或干細胞移植），高耐藥率病原體，銅綠假單胞菌、碳青霉烯耐藥不動桿菌和腸桿菌科細菌感染，使用二線抗菌藥物治療（如粘菌素、替加環(huán)素）。停藥標準：低HAP可能性和72h內(nèi)沒有臨床癥狀進展者＞3天內(nèi)停藥。（CPIS低，新發(fā)癥狀不提示肺炎，評分≤6和持續(xù)時間不足72h）。

中國指南推薦的療程通常為7~8天，但需要結(jié)合患者感染的嚴重程度、致病菌種類和耐藥性及臨床療效等因素判斷療程是7~8天，還是需要延長。短療程適用于下述患者：免疫功能正常，無肺氣腫、囊性纖維化、空洞、壞死性肺炎和肺膿腫，單一致病菌感染，對治療的臨床反應好。如果初治治療無效，患者病情危重，或出現(xiàn)廣泛耐藥（XDR）或泛耐藥（PDR）菌感染、肺膿腫或壞死性肺炎，應酌情延長療程。

小結(jié)

中國指南關于HAP/VAP修訂，在經(jīng)驗性治療方面帶給我們哪些啟示？第一，重視患者是否建立人工氣道和機械通氣。因為盡管中國指南中仍然認為VAP是HAP的特殊類型，但是VAP、HAP在細菌流行病學、發(fā)病機制、經(jīng)驗性治療方面還存有差異。第二，正確地評估疾病的嚴重程度以及評估感染的病原菌及其耐藥性，進而確定可能的治療方案。實際上，經(jīng)驗性治療的精髓，就是在缺乏充分證據(jù)的情況下，通過細致的觀察、縝密的思考，進而做出正確的決定。就如王辰院士、陳榮昌教授所言，指南是一個綱領性文件，具體診治一定要結(jié)合患者具體情況進行分析。第三，HAP/VAP病原譜及耐藥譜有其地域性、時令性，國內(nèi)外指南不能直接照搬，應根據(jù)當?shù)啬退幮再Y料，選擇恰當?shù)某跏伎咕幬铩?/p>

（《中國醫(yī)學論壇報》記者邢英整理，施毅教授審閱）