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編譯：微科盟-陌陌謙行，編輯：微科盟Emma、江舜堯。 微科盟原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。 導(dǎo)讀蛋白質(zhì)組為疾病生物學(xué)提供了基因組和轉(zhuǎn)錄組之外的獨(dú)特的視野。大型蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫的缺乏限制了我們對新癌癥生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和識別。本文中，我們通過質(zhì)譜分析，解析并獲得了28種不同組織來源類型的949種癌細(xì)胞系的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。我們量化了8498種蛋白質(zhì)，這些數(shù)據(jù)揭示了細(xì)胞來源類型和轉(zhuǎn)錄后修飾。將多組學(xué)、藥物反應(yīng)、基于CRISPR-Cas9的重要性分析與基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算路徑相結(jié)合，數(shù)以千計(jì)的癌癥易感性蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物被捕獲，這些標(biāo)志物在轉(zhuǎn)錄組學(xué)中并未被發(fā)現(xiàn)。蛋白質(zhì)組學(xué)預(yù)測藥物反應(yīng)的能力與轉(zhuǎn)錄組學(xué)非常相似。此外，僅對1500種蛋白質(zhì)進(jìn)行隨機(jī)采樣在預(yù)測藥物反應(yīng)的能力方面與完整蛋白質(zhì)組是相似的。這與蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)高度連接和共調(diào)控特性相一致。泛癌蛋白質(zhì)組圖譜 (ProCanDepMapSanger)是一個綜合資源，可在https://cellmodelpassports. 獲得。 
亮點(diǎn) 1、超過40種癌癥類型的949個人類癌細(xì)胞系的泛癌蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜 2、8498個蛋白包含細(xì)胞類型和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的證明 3、基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算路徑以發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)和基因重要性相關(guān)的生物標(biāo)志物 4、隨機(jī)采樣揭示了高度連接和協(xié)同調(diào)控的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò) 概要 Gonc alves等人完成了一份涵蓋40多種癌癥類型的949個人類癌細(xì)胞系的泛癌蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜。他們將蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)與多組學(xué)、藥物反應(yīng)和CRISPR-Cas9基因重要性分析數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。此外，深度學(xué)習(xí)被用于識別癌癥易感性的生物標(biāo)志物，為高度連接的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)提供證據(jù)。原名：Pan-cancer proteomic map of 949 human cell lines譯名：949種人類細(xì)胞系的泛癌蛋白質(zhì)組圖譜通訊作者單位：澳大利亞新南威爾士悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)和健康學(xué)院兒童醫(yī)學(xué)研究所
為了構(gòu)建泛癌蛋白質(zhì)組圖譜，我們對來自28個組織和40多種不同遺傳學(xué)和組織學(xué)類型的949個人類癌細(xì)胞系的蛋白質(zhì)組進(jìn)行了量化分析（圖1A）用DIA-MS可設(shè)置高通量且擁有最短儀器停機(jī)時間的流程，我們通過六次重復(fù)使用DIA-MS 此流程獲取每個細(xì)胞系的蛋白質(zhì)組。生成的數(shù)據(jù)庫來自6864次DIA-MS運(yùn)行，運(yùn)行時間超過10000 MS h，源自人胚胎腎細(xì)胞系HEK293T的多肽用于質(zhì)量控制。這些數(shù)據(jù)連同光譜庫一起存放在蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定數(shù)據(jù)庫中，數(shù)據(jù)庫標(biāo)識符為PXD030304。我們使用DIA-NN處理原始DIA-MS數(shù)據(jù)，保留時間歸一化。然后，我們使用 MaxLFQ對8498種蛋白質(zhì)進(jìn)行定量，每個細(xì)胞系量化的中位數(shù)為5237種蛋白質(zhì)（最小-最大范圍：2523–6251）（圖1A)。ProCan-DepMapSanger數(shù)據(jù)庫顯著擴(kuò)展了這種廣泛的癌細(xì)胞系模型的分子特征（圖1B）。在這項(xiàng)研究中，針對該細(xì)胞系的抗癌藥物藥理學(xué)篩選也得到了擴(kuò)展，與我們之前的工作相比，測試的獨(dú)特藥物數(shù)量增加了48% (n = 625種藥物和研究化合物;圖1C)，總共測量獲得了578,238個半最大抑制濃度(IC
50)。
圖1. 949種人類癌細(xì)胞系的泛癌蛋白質(zhì)組圖(A)使用DIA-MS特定流程對949種人類細(xì)胞系進(jìn)行泛癌表征的方法概述。(B)蛋白質(zhì)組學(xué)分析與獨(dú)立分子和表型數(shù)據(jù)庫，集成在細(xì)胞模型護(hù)照數(shù)據(jù)庫（Cell Model Passports Database）中，這些數(shù)據(jù)涵蓋1303個癌癥細(xì)胞系。 數(shù)據(jù)包括蛋白組學(xué)(ProCan-DepMapSanger)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、藥物反應(yīng)(Sanger)、突變、拷貝數(shù)、甲基化、藥物反應(yīng)(CTD2)、基于CRISPR-Cas9的重要性分析(Broad&Sanger)、藥物反應(yīng)(PRISM)和蛋白質(zhì)組學(xué)(CCLE)。 每個灰色切片表示一個惟一的單元線，并且表示每個數(shù)據(jù)庫的單元線總數(shù)。 橙色顯示的是本研究中生成的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)(ProCan-DepMapSanger)，以及擴(kuò)大的藥物反應(yīng)(Sanger)數(shù)據(jù)庫。(C)藥物反應(yīng) (Sanger) 篩選中包含的藥物數(shù)量，橙色條突出顯示本研究對比以前的研究出現(xiàn)的獨(dú)特藥物的額外數(shù)量。藥物按其靶標(biāo)分組。(D)每組6次技術(shù)重復(fù)，以及每種癌癥類型、組織類型、批次和儀器的蛋白質(zhì)組的Pearson相關(guān)性。Random表示隨機(jī)不匹配的重復(fù)集合之間的相關(guān)性。報(bào)告每組的中值Pearson’r。箱線圖，顯示四分位距 (IQR)，中位數(shù)為一條線。每個細(xì)胞系的重復(fù)組之間具有高相關(guān)性，樣本中位數(shù) Pearson 相關(guān)系數(shù)(Pearson's r)為0.92（圖1D）。來自同一儀器或批次的樣本之間的相關(guān)性與隨機(jī)相似（中值Pearson’r
= 0.75，圖1D）。整合來自不同蛋白質(zhì)組學(xué)平臺的結(jié)果被認(rèn)為是一個未解決的挑戰(zhàn)，而我們已經(jīng)將獲得的數(shù)據(jù)與先前發(fā)表的包含相同細(xì)胞系的較小子集的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了比較，并顯示所有數(shù)據(jù)庫之間的相關(guān)性水平相當(dāng)。我們使用統(tǒng)一流形逼近和投影 (UMAP)的非線性降維，并沒有找到儀器或批次效應(yīng)的證據(jù)。在整個細(xì)胞系中，檢測到的蛋白質(zhì)的平均RNA表達(dá)水平高于未檢測到的蛋白質(zhì)（通過Mann-Whitney U檢驗(yàn)，p
< 0.0001）總體而言，這項(xiàng)研究形成成了人類癌細(xì)胞系的高質(zhì)量且可重復(fù)的泛癌蛋白質(zhì)組圖譜。2.蛋白質(zhì)組學(xué)特征揭示細(xì)胞類型的起源接下來，我們定義了一組嚴(yán)格的蛋白質(zhì)量化，并且通過測量多個肽段（n = 6692 人類蛋白質(zhì)）來支持這些量化。通過UMAP，這些蛋白質(zhì)的強(qiáng)度變得可視化，且顯示按細(xì)胞來源類型分組，例如不同的造血細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞簇以及皮膚細(xì)胞（圖2A）。其中，造血細(xì)胞和淋巴樣細(xì)胞似乎表現(xiàn)出更多的亞群，我們發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞類型可以分化為不同的細(xì)胞譜系（圖2B）。這種高水平的降維提示了與細(xì)胞來源類型相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)譜。為了進(jìn)行更深入的研究，我們選擇了特定細(xì)胞類型中富含的279種蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞類型富含蛋白質(zhì)被定義為在不超過兩種組織類型的50%或更多的細(xì)胞系中定量的任何蛋白，以及在所有剩余組織中35%或更少的細(xì)胞系中定量的任何蛋白，只考慮由至少10個細(xì)胞系代表的組織(圖2C)。來自造血系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚組織的細(xì)胞系顯示，它們含有最多此類蛋白(圖2D)。在每種細(xì)胞類型中，我們分別鑒定了代表淋巴細(xì)胞激活、神經(jīng)元投射和色素沉著的基因本體論的蛋白質(zhì)。由代表淋巴細(xì)胞激活、神經(jīng)元投射和色素沉著的基因本體術(shù)語的基因編碼的蛋白質(zhì)分別在這些細(xì)胞類型中的每一種中被鑒定出來。此外，與其他蛋白質(zhì)相比，細(xì)胞類型富含的蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組之間具有更高的相關(guān)性，這表明這些蛋白質(zhì)代表了轉(zhuǎn)錄和翻譯過程更加保守的細(xì)胞類型特異性過程（圖2E）?？傮w而言，該分析證明了蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)與細(xì)胞譜系的總體一致性，揭示了與某些癌細(xì)胞類型起源一致的蛋白質(zhì)表達(dá)模式。
圖2. 根據(jù)細(xì)胞類型不同的蛋白質(zhì)組學(xué)特征(A)采用 UMAP對蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)降維，細(xì)胞系根據(jù)組織類型著色。(B)根據(jù)細(xì)胞譜系著色的造血細(xì)胞系和淋巴細(xì)胞系的UMAP。(C)在每個組織內(nèi)觀察到的細(xì)胞類型富含蛋白質(zhì)頻率熱圖。(D)在每一種組織類型中，以10個以上細(xì)胞系為代表的細(xì)胞類型富集蛋白的數(shù)量。(E)細(xì)胞類型富含蛋白與該組織類型中所有其他蛋白的RNA -蛋白相關(guān)性中位數(shù)，該組織類型中所有蛋白的觀察值均在10個以上。圖中僅顯示具有至少五種細(xì)胞類型特異性蛋白的組織。3. 不同癌細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控我們嘗試確定在細(xì)胞系中觀察到的不同蛋白質(zhì)表達(dá)模式的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并研究如何將其與其他分子和表型相結(jié)合。癌細(xì)胞系的多組學(xué)因子分析 (MOFA)將蛋白質(zhì)組學(xué)分析與一系列分子（啟動子甲基化、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)豐度）和表型（藥物反應(yīng)）數(shù)據(jù)庫相結(jié)合（圖 3A）。MOFA使用貝葉斯組因子分析框架來實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫的集成，從而推斷出數(shù)據(jù)中生物和技術(shù)可變性因子（潛在變量）。我們發(fā)現(xiàn)，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 經(jīng)典標(biāo)志、波形蛋白和E-鈣粘蛋白以及EMT基因富集分析與F1和F2對應(yīng)的所有數(shù)據(jù)庫都具有可變性(圖3A)。細(xì)胞系培養(yǎng)基和生長條件等技術(shù)方面的因素并不能導(dǎo)致這種可變性，而細(xì)胞大小和生長速率則與某些因子適度相關(guān)。來自同一起源組織的癌細(xì)胞系顯示出EMT標(biāo)志物的梯度（圖3B），表明這些細(xì)胞是源自不同上皮或間充質(zhì)譜系癌細(xì)胞分化而來。眾所周知，EMT標(biāo)志物與癌癥進(jìn)展的不同階段相關(guān)，包括起始、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性獲得。我們觀察到一些因子標(biāo)志著組織特異性過程的進(jìn)行，它們被歸類到前面定義的細(xì)胞類型富含蛋白質(zhì)中（圖3A）。例如，MOFA分析強(qiáng)調(diào)了因子12與皮膚衍生細(xì)胞系之間的關(guān)聯(lián)，在本研究中，這些細(xì)胞系主要來自黑色素瘤。因子12還與黑色素瘤的典型表型相關(guān)，與BRAF基因（鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1）（圖3C）及其抑制劑達(dá)拉菲尼（圖3D）的基于CRISPR-Cas9的重要性分析評分相關(guān)，這兩者都與攜帶BRAF突變的細(xì)胞系密切相關(guān)，并且在皮膚黑色素瘤中很常見。雖然轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組之間的EMT標(biāo)記在很大程度上是一致的，但在蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組之間我們觀察到了一定的可變性。我們認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和蛋白質(zhì)平衡網(wǎng)絡(luò)可解釋蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)捕獲的可變性。由于基因組改變可對蛋白質(zhì)水平產(chǎn)生影響，而相比基因表達(dá)水平，基因拷貝數(shù)與蛋白質(zhì)水平的相關(guān)性更弱，這表明轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組之間的拷貝數(shù)效應(yīng)減弱（圖3E）。這在蛋白質(zhì)復(fù)合物的亞基中表現(xiàn)得尤其明顯，例如核糖體中的亞基，它們可以在轉(zhuǎn)錄后共同調(diào)節(jié)豐度，以保持復(fù)合物的穩(wěn)定性。參與合成和降解的蛋白質(zhì)是具有最強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)之一，其中幾個蛋白酶體和核糖體亞基表現(xiàn)出更強(qiáng)的減弱效應(yīng)。參與蛋白質(zhì)合成和降解的蛋白質(zhì)具有最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)霓D(zhuǎn)錄后調(diào)控，例如蛋白酶體和核糖體亞基。這表明，我們可以通過直接分析蛋白質(zhì)組來展現(xiàn)活躍的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。利用體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)根據(jù)突變情況對蛋白質(zhì)定量進(jìn)行分層，結(jié)果顯示478種蛋白質(zhì)在野生型細(xì)胞系與具有蛋白質(zhì)編碼突變的細(xì)胞系之間具有顯著差異(圖3F)。當(dāng)編碼特定蛋白質(zhì)的基因中存在突變時，大多數(shù)蛋白質(zhì)的豐度降低（n = 354個蛋白質(zhì)）。但是也有特例存在，比如TP53，突變型比野生型細(xì)胞系有更高的蛋白質(zhì)豐度。這與已知的許多P53突變蛋白穩(wěn)定性的增加是一致的，原因歸結(jié)于蛋白酶體介導(dǎo)的降解速率發(fā)生下降。這些結(jié)果表明，蛋白質(zhì)表達(dá)的可變性也與其他分子和表型相關(guān)，轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)豐度之間存在一定相關(guān)性，蛋白質(zhì)豐度還受轉(zhuǎn)錄后調(diào)控影響?？傊?/span>ProCan-DepMapSanger數(shù)據(jù)庫捕獲了額外的蛋白質(zhì)特異性信息，這些信息可以增強(qiáng)我們對基因組改變所導(dǎo)致的影響的理解，其中包括癌癥相關(guān)基因。
圖3. 癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制(A)從MOFA以及多個分子和表型癌細(xì)胞系數(shù)據(jù)庫中識別共有的導(dǎo)致可變性的因子。造血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與其他細(xì)胞系分開進(jìn)行分組和測試。上面的兩個熱圖（藍(lán)色）報(bào)告了每個數(shù)據(jù)庫中每個因子（列）解釋的方差部分。中央（黃色）熱圖報(bào)告每個因子與癌細(xì)胞系的各種分子特征之間的Pearson 's r。下方的熱圖顯示了每個因子對細(xì)胞類型特異性蛋白質(zhì)的基因集富集分析(GSEA)分?jǐn)?shù)。(B)根據(jù)MOFA 因子1和因子2分離癌細(xì)胞系，根據(jù)起源組織進(jìn)行著色（左），EMT典型標(biāo)記波形蛋白 (VIM) 蛋白強(qiáng)度（右）。(C)MOFA因子12和BRAF
CRISPR-Cas9重要性評分之間線性回歸的散點(diǎn)圖。皮膚癌細(xì)胞系以紅色顯示，BRAF突變細(xì)胞系用十字標(biāo)記。(D)與 (C) 類似，但垂直軸表示達(dá)拉菲尼藥物反應(yīng) (IC 50 ) 測量值。(E)來自ProCan-DepMapSanger數(shù)據(jù)庫的基因絕對拷貝數(shù)圖譜與轉(zhuǎn)錄組學(xué)(橫軸)、蛋白質(zhì)強(qiáng)度(縱軸)之間的Pearson 's r。其中，哺乳動物蛋白質(zhì)復(fù)合物 (CORUM)差異最大。N表示每個蛋白質(zhì)復(fù)合物中的蛋白質(zhì)數(shù)量。箱線圖表示與所有蛋白質(zhì)（灰色）相比，每個突出顯示的基因相應(yīng)蛋白質(zhì)的Pearson 's r分布。(F)火山圖顯示，ProCan-DepMapSanger數(shù)據(jù)庫中在至少1%的隊(duì)列中發(fā)生突變的蛋白質(zhì)在野生型細(xì)胞系與突變體細(xì)胞系之間的強(qiáng)度差異。我們對p值前10位的蛋白質(zhì)進(jìn)行注釋。橫軸顯示經(jīng)驗(yàn)貝葉斯調(diào)節(jié)t檢驗(yàn)p值的-log 10，FDR小于 5%的蛋白質(zhì)以紅色著色。(G)從CORUM、STRING、BioGRID和HuRI資源中檢測已知 PPIs的能力。使用蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基于CRISPR-Cas9基因的重要性分析評分等方法對所有蛋白質(zhì)兩兩相關(guān)性（Pearson 's p）進(jìn)行了排名。合并分?jǐn)?shù)被定義為不同相關(guān)性的p值的乘積。在 (C)、(D)和(E) 中，箱線圖表示四分位距 (IQR)，中位數(shù)為一條線。4. 癌細(xì)胞的共調(diào)節(jié)蛋白網(wǎng)絡(luò)我們已經(jīng)認(rèn)識到了蛋白質(zhì)復(fù)合物豐度受轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)影響（圖3E），接下來我們研究了共調(diào)節(jié)蛋白的豐度是否可用于預(yù)測假定的蛋白質(zhì)之間的相互作用（PPIs）。我們評估了所有可能成對的蛋白質(zhì)相關(guān)性（n=16,580,952），作為比較，我們進(jìn)行了相應(yīng)的基因表達(dá)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析。正如預(yù)期的那樣，同源蛋白和蛋白質(zhì)復(fù)合物亞基具有最強(qiáng)的相關(guān)性。我們利用多種蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行評估：來自哺乳動物蛋白質(zhì)復(fù)合物綜合資源（CORUM）的蛋白質(zhì)復(fù)合物相互作用；來自互作基因/蛋白質(zhì)檢索工具(STRING) 數(shù)據(jù)庫的相互作用；來自交互數(shù)據(jù)庫生物通用存儲庫 (BioGRID) 的蛋白質(zhì)相互作用；人類蛋白質(zhì)相互作用組 (HuRI)。對于所有數(shù)據(jù)庫，用過蛋白質(zhì)組學(xué)方法檢測已知 PPIs的能力高于轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析（圖3G）。這表明PPIs和協(xié)同調(diào)控最易被蛋白質(zhì)組學(xué)方法捕獲。通過合并不同的數(shù)據(jù)庫，BioGRID和HuRI數(shù)據(jù)庫的相關(guān)性得分略有改善，表明不同類型的互作在多組學(xué)分析中被發(fā)現(xiàn)。正如我們在基于CRISPR-Cas9的重要性分析數(shù)據(jù)庫中所觀察到的那樣，具有較高數(shù)量的蛋白質(zhì)兩兩相關(guān)性的蛋白質(zhì)對癌細(xì)胞的存活更為重要。這可能與它們較高的轉(zhuǎn)錄水平、蛋白質(zhì)表達(dá)水平以及參與通路的數(shù)量有關(guān)。同源基因是一個例外，因?yàn)樗鼈冊诤艽蟪潭壬暇哂歇?dú)立于基因表達(dá)的非必要特征，其功能冗余但可減輕基因缺失造成的影響。鑒于我們在已知相互作用中觀察到的高度相關(guān)性，這些成對的蛋白質(zhì)相關(guān)性可用于識別新的假定PPIs，例如蛋白質(zhì)亞基之間。我們確定了1182 個假定的PPIs，Pearson 's r大于0.8，這些PPIs均未被報(bào)道過，例如EEF2-EIF3I、RPSA-SERBP1和CCT6A-EEF2。這些蛋白質(zhì)尚未被報(bào)道有直接相互作用，但在高可信度的 STRING蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中也表現(xiàn)為密切相關(guān)?？傮w而言，該分析展示了蛋白質(zhì)組學(xué)檢測已知相互作用的能力，說明該數(shù)據(jù)庫可應(yīng)用于預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用。5.識別癌細(xì)胞易感性的生物標(biāo)志物我們也在考慮利用藥物和基于CRISPR-Cas9的重要性分析，進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，識別生物標(biāo)志物。Sanger 藥理篩選已擴(kuò)展為578238個IC50值（圖1B）。其中625種獨(dú)特的抗癌藥物被篩選，包括FDA批準(zhǔn)及正在進(jìn)行臨床開發(fā)的藥物，覆蓋947個癌細(xì)胞系。為了確定可預(yù)測癌細(xì)胞系對藥物的反應(yīng)或基于CRISPR-Cas9的重要性分析的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，我們應(yīng)用線性回歸來分析蛋白質(zhì)、藥物敏感性和基于CRISPR-Cas9的重要性分析之間的相互關(guān)聯(lián)，同時考慮潛在的混淆效應(yīng)，例如細(xì)胞系生長速率、培養(yǎng)基和平均重復(fù)相關(guān)性（圖 4A）。在最強(qiáng)的顯著關(guān)聯(lián)（FDR
< 5%）中，我們觀察到57種藥物與其典型靶標(biāo)的蛋白質(zhì)豐度相關(guān)，包括EGFR蛋白質(zhì)豐度與其抑制劑吉非替尼之間的負(fù)相關(guān)，MET 蛋白質(zhì)豐度與其抑制劑之間的負(fù)相關(guān)（圖4A），ERBB2（也稱為 HER2）和拉帕替尼（抑制劑）之間存在顯著的負(fù)相關(guān)（圖4A）。我們在使用其它臨床前模型（乳腺癌患者來源的異種移植）和人類癌癥的蛋白質(zhì)組學(xué)研究中也觀察到了這種關(guān)聯(lián)，拉帕替尼已被批準(zhǔn)用于治療HER2陽性乳腺癌。對于另外132種藥物，與其靶點(diǎn)功能相關(guān)的蛋白質(zhì)之間顯著關(guān)聯(lián)也被確定。大多數(shù)藥物-蛋白質(zhì)靶點(diǎn)具有負(fù)相關(guān)性（圖4A），當(dāng)藥物靶點(diǎn)更豐富時，細(xì)胞系對藥物的敏感性更高。最后，我們在蛋白質(zhì)水平上也觀察到與基因拷貝數(shù)改變的關(guān)聯(lián)性，例如MET和ERBB2的擴(kuò)增（圖4B）。非自身相互作用也被發(fā)現(xiàn)，例如PPA1-PPA2具有合成-致死現(xiàn)象，其中PPA2豐度較低的細(xì)胞系對PPA1敲除更為敏感。為了識別蛋白質(zhì)組分析獲得的獨(dú)有的生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)（不能僅通過基因表達(dá)來預(yù)測的關(guān)聯(lián)），我們開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算路徑，稱為深度蛋白質(zhì)組標(biāo)志物 (DeeProM)（圖4C）。DeeProM由DeepOmicNet提供支持，是一種深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，旨在對藥物反應(yīng)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析進(jìn)行優(yōu)先排序，這些基因?qū)Π┌Y細(xì)胞系的亞群來說具有高度預(yù)測性和特異性。這些基因?qū)Π┘?xì)胞系子集具有高度預(yù)測性和特異性。此外，DeeProM還結(jié)合了線性模型的結(jié)果，以突出僅在蛋白質(zhì)組水平顯著的生物標(biāo)志物。與以往研究中使用的一系列多組學(xué)數(shù)據(jù)庫分析方法相比，我們發(fā)現(xiàn)DeepOmicNet具有更高準(zhǔn)確性（使用Pearson
's r對觀察到的和預(yù)測的IC 50值進(jìn)行評估）。DeeProM評估了所有可能的藥物-蛋白質(zhì) (n = 4,218,788) 和CRISPR-蛋白質(zhì)(n = 86,584,537)關(guān)聯(lián)，以識別在細(xì)胞系亞群中表現(xiàn)為具有良好預(yù)測性和特異性的癌細(xì)胞易感性（圖 5A）?；趦蓚€選擇標(biāo)準(zhǔn)，評估產(chǎn)生了67種藥物反應(yīng)和62種基因必需性，總共7,698 種藥物-蛋白質(zhì)和5,823種CRISPR-Cas9-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)，與僅考慮基因表達(dá)的預(yù)測模型相比，預(yù)測能力獲得了顯著提高（圖 4C)。
圖4. 癌細(xì)胞易感性相關(guān)的生物標(biāo)志物(A)蛋白質(zhì)-藥物反應(yīng)（左）與蛋白質(zhì)-基于CRISPR-Cas9的重要性分析評分（右）之間存在顯著的線性回歸關(guān)聯(lián)（FDR <5%）。每個關(guān)聯(lián)使用線性回歸效應(yīng)大小(beta)及其統(tǒng)計(jì)顯著性(log
ratio test)表示，并根據(jù)藥物或CRISPR-Cas9 的靶標(biāo)和STRINGPPIs網(wǎng)絡(luò)中的相關(guān)蛋白之間的距離著色. T表示相關(guān)蛋白是藥物或CRISPR-Cas9靶標(biāo)；數(shù)字表示將藥物或CRISPR-Cas9靶標(biāo)與相關(guān)蛋白分開的最小相互作用數(shù)；符號“-”表示沒有找到路徑的關(guān)聯(lián)。(B)具有代表性的CRISPR Cas9-蛋白質(zhì)和藥物-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)。上圖顯示了與基于CRISPR-Cas9的重要性分析相關(guān)的ERBB2蛋白強(qiáng)度，其中具有ERBB2擴(kuò)增特征的細(xì)胞系以橙色突出顯示。下圖顯示了AZD6094 MET抑制劑和MET蛋白強(qiáng)度之間的關(guān)聯(lián)，其中MET擴(kuò)增的細(xì)胞系以橙色突出顯示。箱線圖表示四分位距(IQR)，中位數(shù)為一條線。(C)DeeProM流程概述：(i) DeepOmicNet的深度學(xué)習(xí)模型經(jīng)過測試，可預(yù)測藥物反應(yīng)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析，優(yōu)先考慮那些通過蛋白質(zhì)組學(xué)特征預(yù)測的模型；(ii)計(jì)算Fisher-Pearson偏度系數(shù)，以識別選擇性出現(xiàn)在癌細(xì)胞系亞群中的藥物反應(yīng)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析。從(i)和(ii)中選出的候選者用灰色框表示。(iii)使用線性回歸模型以識別蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物、藥物反應(yīng)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析之間的顯著關(guān)聯(lián)。(iv)應(yīng)用路徑算法進(jìn)一步識別組織特異性癌細(xì)胞脆弱性。有前景的靶向治療通常針對特定的癌癥類型開發(fā)，并且可以顯示組織特異性反應(yīng)。因此，DeeProM可用于通過篩選策略（圖4C和STAR方法）在組織類型層面尋找關(guān)聯(lián)。使用DeeProM流程，我們確定了1,538個組織類型級別的CRISPR Cas9-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)。其中最強(qiáng)的是FOXA1轉(zhuǎn)錄因子敲除和basigin（BSG，也稱為CD147，一種在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)的質(zhì)膜蛋白）蛋白質(zhì)水平的相關(guān)性（圖5B和5C）。而在基因表達(dá)水平上，這種關(guān)聯(lián)未被觀察到。 FOXA1-BSG關(guān)聯(lián)存在于管腔型（管腔A和B）和HER2陽性（非基底）乳腺癌細(xì)胞系中，其BSG蛋白豐度相對于基底細(xì)胞系較低（圖 5C）。BSG與乳腺癌進(jìn)展有關(guān)，是侵襲性基底樣和三陰性亞型的標(biāo)志物，并且與這些患者的總生存期相關(guān)。這說明BSG蛋白表達(dá)與基底樣乳腺癌細(xì)胞相關(guān)，而BSG低表達(dá)的管腔型和HER2陽性乳腺癌細(xì)胞對雌激素受體驅(qū)動的FOXA1 轉(zhuǎn)錄活性的依賴性增加，FOXA1-BSG關(guān)聯(lián)性需要開展擴(kuò)大樣本數(shù)量和驗(yàn)證性研究的工作來進(jìn)一步證實(shí)。我們通過DeeProM還鑒定出了108個組織類型級別的藥物-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)。通過效應(yīng)大小篩選，其中Aurora激酶B/C抑制劑GSK1070916的敏感性與源自骨細(xì)胞系中肽基-脯氨酰順反異構(gòu)酶H (PPIH)的蛋白質(zhì)豐度相關(guān)性最強(qiáng)（圖5D）。這種關(guān)聯(lián)在蛋白質(zhì)水平上是顯著的，但在轉(zhuǎn)錄水平上并不顯著。對Cancer
Cell Line Encyclopedia (CCLE)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫、PRISM藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)庫以及Sanger藥物敏感性數(shù)據(jù)庫中GSK1070916的獨(dú)立篩選進(jìn)一步支持了這種關(guān)聯(lián)，但由于樣本量較小，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性。此外，PPIH蛋白水平與第二種Aurora激酶抑制劑Alisertib之間也存在密切關(guān)聯(lián)（圖5E）。 PPIH和Aurora 激酶A均受p53-p21-DREAM-CDE/CHR信號通路調(diào)控，這在一定程度上也說Aurora激酶抑制劑敏感性與PPIH蛋白水平之間存在關(guān)聯(lián)。但闡明這種關(guān)聯(lián)背后的確切機(jī)制需要進(jìn)行更深入的研究。總之，這些結(jié)果證明了蛋白質(zhì)組學(xué)分析對于癌癥生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的價(jià)值。通過蛋白質(zhì)組學(xué)方法，我們確定了既定的和潛在的癌癥相關(guān)生物標(biāo)志物，包括僅使用基因表達(dá)分析無法發(fā)現(xiàn)的選擇性癌細(xì)胞易感性的生物標(biāo)記物。
圖5. DeeProM鑒定的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物(A)在947和534個癌細(xì)胞系中，藥物反應(yīng)（左）和基于CRISPR-Cas9的重要性分析（右）的預(yù)測性和選擇性。每個圖左上角的數(shù)據(jù)點(diǎn)表示藥物反應(yīng)或基因重要性。(B)與FOXA1基于CRISPR-Cas9的重要性分析評分的相關(guān)的蛋白質(zhì)，每個條形代表線性回歸的統(tǒng)計(jì)顯著性（對數(shù)似然比測試），低于效應(yīng)大?。?/span>beta）。FOXA1和每個蛋白質(zhì)在STRING網(wǎng)絡(luò)中PPIs的最小距離在每個相應(yīng)的條形上方進(jìn)行注釋，并根據(jù)圖4A中的描述進(jìn)行著色。(C)FOXA1基于CRISPR-Cas9的重要性分析評分與BSG蛋白強(qiáng)度之間的關(guān)聯(lián)。使用 PAM50基因表達(dá)特征突出顯示乳腺癌細(xì)胞系并對其進(jìn)行亞分類。箱線圖表示乳腺癌的 PAM50 亞型。圖中注釋了Pearson 's r、p值 (p)和每個PAM50亞型的觀察值/細(xì)胞系數(shù) (N)；對于“正常”亞型，考慮到N為 1，沒有進(jìn)行相關(guān)性分析。（D和E）骨源細(xì)胞系的藥物反應(yīng)和蛋白標(biāo)記之間的組織特異性關(guān)聯(lián)的代表性例子(綠色;其他細(xì)胞系用灰色表示)。突出顯示的組織類型的細(xì)胞系數(shù)量和Pearson 's r分別在右上角和左下角注釋。虛線表示藥物反應(yīng)篩選中使用的最大濃度。(D)ProCan-DepMapSanger蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫支持骨骼中的 GSK1070916-PPIH關(guān)聯(lián)性。(E)與(D)類似，顯示了藥物alisertib的數(shù)據(jù)。6.蛋白質(zhì)子網(wǎng)絡(luò)對癌細(xì)胞表型的預(yù)測能力我們建立了蛋白質(zhì)組學(xué)方法，識別癌細(xì)胞易感性的有效生物標(biāo)志物。我們觀察到，在預(yù)測三個獨(dú)立的藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)庫（圖6A）和基于CRISPR-Cas9的重要性分析（圖 6B）時，使用來自CCLE的獨(dú)立細(xì)胞系蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫與ProCan-DepMapSanger數(shù)據(jù)庫性能相當(dāng)（圖6B)。接著，我們比較了蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對藥物反應(yīng)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析的預(yù)測能力。使用ProCan-DepMapSanger或轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫進(jìn)行測試時，我們模型的預(yù)測能力非常相似（圖6C）。機(jī)器學(xué)習(xí)方法重現(xiàn)了這一點(diǎn)（圖6D）。值得注意的是，蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組的預(yù)測性能非常相似，單獨(dú)的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)檢測優(yōu)于相對應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組子集（p< 0.0001）。整體來說，蛋白質(zhì)組學(xué)檢測顯示出比轉(zhuǎn)錄組學(xué)或基于CRISPR-Cas9基的重要性分析更強(qiáng)的蛋白質(zhì)配對相關(guān)性（圖6E）。這些結(jié)果表明蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)具有相當(dāng)?shù)念A(yù)測能力，并且蛋白質(zhì)組學(xué)可能提供轉(zhuǎn)錄組學(xué)無法提供的額外相關(guān)信息。
圖6. DeepOmicNet 對多組學(xué)數(shù)據(jù)庫的預(yù)測能力評估（A和B）DeepOmicNet的預(yù)測能力分布（預(yù)測和觀察到的IC 50值之間的平均Pearson
's r），將ProCan-DepMapSanger與CCLE進(jìn)行比較，使用兩個數(shù)據(jù)庫中的共同細(xì)胞系。圖顯示了(A)藥物反應(yīng)的預(yù)測（N 代表測試的藥物總數(shù)；n=290個細(xì)胞系）和(B)基于CRISPR-Cas9的重要性分析（n= 234個細(xì)胞系）。(C)二維密度圖顯示DeepOmicNet在使用蛋白質(zhì)組學(xué)（橫軸）和轉(zhuǎn)錄組學(xué)（縱軸）測量預(yù)測藥物反應(yīng)（左）和基于CRISPR-Cas9的重要性分析（右）方面的預(yù)測能力。每個數(shù)據(jù)點(diǎn)表示每種藥物或基于CRISPR-Cas9的重要性分析的預(yù)測和觀察測量值之間的Pearson 's r。(D)與(A)類似，三種機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測能力分布，使用蛋白質(zhì)組學(xué)或轉(zhuǎn)錄組學(xué)測量來預(yù)測藥物反應(yīng)（Sanger數(shù)據(jù)庫）。(E)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析測量相比，所有成對蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相關(guān)性的Pearson
's r的累積分布函數(shù)。為了確定模型中使用的蛋白質(zhì)數(shù)量如何影響預(yù)測能力，我們進(jìn)行了隨機(jī)采樣來分析預(yù)測藥物反應(yīng)，每一步減少500種蛋白質(zhì)。結(jié)果表明隨機(jī)選擇的1,500種蛋白質(zhì)子集能夠提供完整數(shù)據(jù)庫88%的預(yù)測能力（在n=
1,500種蛋白質(zhì)時平均Pearson 's r=0.43，而在n=8,498種蛋白質(zhì)時平均Pearson
's r= 0.49）（圖7A）。這意味著隨機(jī)選擇的可量化蛋白質(zhì)足以代表參與介導(dǎo)細(xì)胞表型的蛋白質(zhì)組。我們認(rèn)為這是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)形成復(fù)合物或通過相互作用參與信號通路的調(diào)控（圖7B）。為了研究蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，我們在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)背景下對藥物-蛋白質(zhì)和CRISPR-Cas9靶點(diǎn)-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)進(jìn)行了DeeProM分析（圖7C和7D）。在藥物和CRISPR-Cas9靶標(biāo)及其蛋白質(zhì)強(qiáng)度之間觀察到較強(qiáng)的整體關(guān)聯(lián)（圖7C和7D）。此外，CRISPR-Cas9靶點(diǎn)-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)表明，PPIs網(wǎng)絡(luò)中與目標(biāo)蛋白質(zhì)更接近的蛋白質(zhì)比距離更遠(yuǎn)的蛋白質(zhì)具有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)（圖7D）。同時，許多看似功能上遙遠(yuǎn)的蛋白質(zhì)也表現(xiàn)出顯著的藥物-蛋白質(zhì)和CRISPR-Cas9靶點(diǎn)-蛋白質(zhì)關(guān)聯(lián)（圖7C和7D）。接著，我們探索了預(yù)測性能和包含完整數(shù)據(jù)庫中不同頻率蛋白質(zhì)的子網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系，將蛋白質(zhì)類別定義為 90% 或以上細(xì)胞系表達(dá)（A類；n=2,944 種蛋白質(zhì)）、20%–90%細(xì)胞系表達(dá)（B類；n=3,939）或少于20%細(xì)胞系表達(dá)（C類；n=1,615）。隨機(jī)對這些蛋白質(zhì)組進(jìn)行采樣，每一步減少250種蛋白質(zhì)，結(jié)果表明，與B類蛋白質(zhì)相比（圖7E），A類蛋白質(zhì)具有最高的預(yù)測性能。在STRING蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)（圖7F）中，A類蛋白的連接度（平均值為8度）明顯高于B類和C類蛋白（分別為2度和1度）。A類蛋白質(zhì)更易被觀察到，因而得到了更多的研究數(shù)據(jù)，因此在STRING數(shù)據(jù)庫中具有更多的注釋。這些結(jié)果表明，高度互連網(wǎng)絡(luò)中，常見表達(dá)蛋白質(zhì)的量化分析可用于細(xì)胞表型的預(yù)測建模。
圖7. 網(wǎng)絡(luò)多效性模型的蛋白質(zhì)組學(xué)支持(A)使用隨機(jī)采樣的蛋白質(zhì)組學(xué)測試中DeepOmicNet的預(yù)測能力比較。點(diǎn)表示平均值，垂直線表示從10次隨機(jī)采樣迭代得出的95%置信區(qū)間。紅點(diǎn)代表使用所有8,498種定量蛋白質(zhì)的全部預(yù)測能力。(B)示意圖描述了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)多效性，蛋白質(zhì)與藥物或CRISPR-Cas9靶點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性，并展示了蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的共調(diào)控特點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)代表可以被量化或未被檢測到的蛋白質(zhì)，其中T代表藥物或基于CRISPR-Cas9的重要性分析的蛋白質(zhì)靶標(biāo)。邊緣展示了假定的相互作用，蛋白質(zhì)之間的相關(guān)系數(shù)由較厚的邊緣描繪。橙色箭頭表示蛋白質(zhì)導(dǎo)致的癌細(xì)胞系對藥物或CRISPR-Cas9敲除的反應(yīng)的可變性。箭頭的大小與方差成正比。(C和D)蛋白質(zhì)與藥物反應(yīng)(C)的關(guān)聯(lián)分位數(shù)圖和基于CRISPR-Cas9的重要性分析(D)關(guān)聯(lián)分位數(shù)圖。使用STRING蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)蛋白質(zhì)與藥物或 CRISPR-Cas9靶標(biāo)的距離進(jìn)行分組和著色，其中“-”和藍(lán)色圓圈表示在蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中無法找到蛋白質(zhì)與藥物或CRISPR靶點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)。對線性回歸模型各參數(shù)進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，計(jì)算p值。注釋如圖4A中所示。對于每個組，使用中值法計(jì)算p 值分布膨脹因子λ。(E)使用A、B和C類蛋白質(zhì)子集測試的DeepOmicNet模型的預(yù)測能力比較，其中包括隨機(jī)采樣的蛋白質(zhì)集。點(diǎn)表示平均值，垂直線表示從10次隨機(jī)抽樣迭代得出的95%置信區(qū)間。(F)
STRING蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖（左），蛋白質(zhì)按類別著色。條形圖（右）顯示了這些蛋白質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)連接，表示根據(jù)STRING PPIs網(wǎng)絡(luò)連接到特定蛋白質(zhì)的其它蛋白質(zhì)的數(shù)量。通過非配對t檢驗(yàn)，p < 0.001。誤差線代表95%的置信區(qū)間。ProCan-DepMapSanger數(shù)據(jù)庫是一個大型泛癌蛋白質(zhì)組學(xué)圖，它為我們提供了超越現(xiàn)有分子數(shù)據(jù)庫之外的視野。該數(shù)據(jù)庫量化了949種人類癌細(xì)胞系中的8,498種蛋白質(zhì)，代表28種組織、40多種組織學(xué)上不同的癌癥類型和廣泛的基因型，作為癌癥依賴性圖譜的一部分，顯著擴(kuò)展了癌癥模型的分子特征。所有數(shù)據(jù)在http://cellmodelpassports.上公開可用。該蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫可應(yīng)用于蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制、調(diào)控機(jī)制以及翻譯層面的新發(fā)現(xiàn)等方面的研究。 這項(xiàng)研究證明了蛋白質(zhì)表達(dá)模式反映了細(xì)胞譜系，并可能反映了EMT。ProCan-DepMapSanger允許對轉(zhuǎn)錄組學(xué)無法捕獲的蛋白質(zhì)表達(dá)模式進(jìn)行全面表征，從而揭示直接測量蛋白質(zhì)豐度這個方法的優(yōu)點(diǎn)。此外，我們開發(fā)了DeeProM，它具有深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，其性能始終優(yōu)于其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法。DeeProM能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)組數(shù)據(jù)與藥物反應(yīng)和基于CRISPR-Cas9的重要性分析完全整合，以構(gòu)建對癌細(xì)胞存活和生長至關(guān)重要的癌細(xì)胞易感性相關(guān)的特異性蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的綜合圖譜。這表明覆蓋廣泛的癌細(xì)胞類型和分子背景的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)對于預(yù)測癌細(xì)胞易感性具有重要的意義。 本研究中使用的蛋白質(zhì)組學(xué)方法流程被設(shè)計(jì)為具有臨床相關(guān)性，因此我們的方法可以應(yīng)用于人類癌癥組織樣本。為此，我們使用了更短的制備時間、更低的肽負(fù)載量和更短的液相色譜(LC)/MS運(yùn)行時間，從而能夠以高通量和最短的儀器停機(jī)時間分析大量癌癥樣品。這將有助于未來從臨床樣本隊(duì)列中細(xì)胞系數(shù)據(jù)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)預(yù)測的驗(yàn)證，這些臨床樣本數(shù)據(jù)包括治療結(jié)果和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。CCLE數(shù)據(jù)庫是使用更高的肽負(fù)載和更長的LC/MS運(yùn)行時間生成的，以測量更多的蛋白質(zhì)（12,755種蛋白質(zhì)）。盡管蛋白質(zhì)覆蓋的深度不同，但CCLE和ProCan-DepMapSanger蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫在預(yù)測癌癥依賴性方面具有相同的能力。同樣，ProCan-DepMapSanger蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫與癌細(xì)胞系轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)具有相似的預(yù)測能力?？偠灾@表明本研究中使用的數(shù)據(jù)能夠?yàn)轭A(yù)測癌癥依賴性提供信息，并表明在不同分子環(huán)境中使用人類癌癥組織的小型活組織檢查的蛋白質(zhì)組學(xué)方法應(yīng)用于臨床應(yīng)用的潛力。該蛋白質(zhì)組學(xué)樣本處理流程的后續(xù)應(yīng)用，以及該細(xì)胞系數(shù)據(jù)庫與來自癌癥組織樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的整合，可能會提供許多潛在的臨床應(yīng)用，例如蛋白質(zhì)組學(xué)分子鑒定和癌癥亞型的分層。 即使測量一小部分蛋白質(zhì)組，小至1,500個隨機(jī)選擇的蛋白質(zhì)，在預(yù)測藥物反應(yīng)的能力方面與完整蛋白質(zhì)組是相似的。這表明蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中包含相對少量蛋白質(zhì)的隨機(jī)子集足以代表許多基本的細(xì)胞過程。這與全基因模型一致，該模型闡述了大量基因相互關(guān)聯(lián)且與許多不同的疾病特征相關(guān)。這與通過調(diào)控蛋白質(zhì)合成、折疊、降解來維持蛋白質(zhì)組平衡的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)模型有關(guān)。在癌癥蛋白質(zhì)組的背景下，我們提出高度連接和共調(diào)控的蛋白質(zhì)多效網(wǎng)絡(luò)有助于細(xì)胞表型的建立。這包括少數(shù)與表型相關(guān)并具有最強(qiáng)作用的核心蛋白質(zhì)模塊，以及一些遠(yuǎn)端蛋白質(zhì)，它們共同介導(dǎo)了細(xì)胞表型可變性。 總之，該數(shù)據(jù)庫可用于生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)有分子數(shù)據(jù)庫中不能發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)調(diào)控方面的研究。這將使靶點(diǎn)(包括細(xì)胞表面蛋白)的識別和經(jīng)癌癥組織隊(duì)列驗(yàn)證的治療方法發(fā)現(xiàn)成為可能，并應(yīng)用于精準(zhǔn)治療。 https://pubmed.ncbi.nlm./35839778/
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