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脫發(fā)易，長(zhǎng)發(fā)難；長(zhǎng)發(fā)易，守發(fā)難。如何使頭發(fā)生長(zhǎng)始終是毛發(fā)疾病的一大難題。
近日，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的李吉教授、加州大學(xué)的Maksim V. Plikus 教授團(tuán)隊(duì)，在Cell子刊Developmental Cell 上發(fā)表了重要研究成果[1]。
他們通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了突變的成纖維細(xì)胞可上調(diào)與毛發(fā)形態(tài)發(fā)生和生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)因子SCUBE3，微量注射SCUBE3可以誘導(dǎo)新的毛發(fā)生長(zhǎng)。該研究為雄激素脫發(fā)的治療提供了新的思路。
論文首頁(yè)截圖
雄激素性禿發(fā)（簡(jiǎn)稱(chēng)雄禿），是一種發(fā)生于青春期和青春期后的非瘢痕性脫發(fā)，表現(xiàn)為進(jìn)行性脫發(fā)或頭發(fā)稀疏，也是脫發(fā)的主要原因之一[2]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國(guó)，男性雄禿的患病率為21.3%，女性患病率為6.0%[3]。
《中國(guó)雄激素性禿發(fā)診療指南》指出，雄禿的治療方法主要包括內(nèi)服藥物、外用藥物及毛發(fā)移植[2]。雖然雄禿的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但所有毛發(fā)疾病的發(fā)生，都起源于毛囊正常結(jié)構(gòu)和生長(zhǎng)周期的破壞。
毛囊主要由表皮和真皮間質(zhì)構(gòu)成，其中央的毛乳頭在毛發(fā)生長(zhǎng)中具有至關(guān)重要的作用。皮膚含有的真皮乳頭（DP）和真皮鞘（DS）成纖維細(xì)胞，是構(gòu)成毛乳頭的主要成分，而活化的DP成纖維細(xì)胞可誘導(dǎo)毛囊分化和毛發(fā)重建，DP信號(hào)輸出的變化也預(yù)示著毛發(fā)生長(zhǎng)周期的開(kāi)始。
既往研究顯示，激活毛囊中的Hedgehog信號(hào)通路可以加速小鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)、誘導(dǎo)毛囊增殖。所以這一次，研究人員也打算從Hedgehog信號(hào)通路入手，希望可以找出能激活DP成纖維細(xì)胞的因子。
當(dāng)然，要研究毛發(fā)，一個(gè)可靠的基因工具至關(guān)重要。研究通過(guò)對(duì)小鼠毛囊細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，找到了具有毛發(fā)周期非依賴(lài)性表達(dá)模式的DP標(biāo)記基因Lepr，構(gòu)建了LeprB-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠模型，確定了其靶向DP成纖維細(xì)胞的有效性。接下來(lái)的實(shí)驗(yàn)都是在LeprB-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。
研究確定了LeprB-Cre可有效靶向DP
鑒于Hedgehog信號(hào)通路關(guān)系著胚胎毛發(fā)的發(fā)育和毛發(fā)生長(zhǎng)的激活，研究人員構(gòu)建了基于LeprB-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠模型的SmoM2+/-突變小鼠（LeprB-Cre；SmoM2+/-，以下簡(jiǎn)稱(chēng)突變小鼠），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，突變小鼠可以誘導(dǎo)Hedgehog信號(hào)通路的活化，進(jìn)而刺激其毛發(fā)再生。
當(dāng)研究人員通過(guò)定期剪發(fā)和攝影來(lái)捕捉毛發(fā)生長(zhǎng)過(guò)程時(shí)發(fā)現(xiàn)，突變小鼠直到第二個(gè)毛發(fā)生長(zhǎng)末期才顯示出明顯的毛發(fā)生長(zhǎng)差異，也就是說(shuō)在突變小鼠中，DP成纖維細(xì)胞激活相對(duì)較晚。此外，與正常毛發(fā)生長(zhǎng)的對(duì)照組小鼠相比，突變小鼠的毛發(fā)生長(zhǎng)更快但也更為稀疏，且這種新生的毛囊通常以異常的角度生長(zhǎng)，不遵循先前存在的正常毛囊頭尾方向。
盡管看起來(lái)，突變小鼠喪失了正常毛發(fā)生長(zhǎng)的協(xié)調(diào)性，但不可否認(rèn)的是，Hedgehog信號(hào)通路的活化確實(shí)會(huì)讓突變小鼠毛發(fā)再生。
兩組小鼠毛發(fā)生長(zhǎng)情況
為了觀察Hedgehog信號(hào)通路活化是如何讓毛發(fā)生長(zhǎng)加快的，研究人員選取處于生長(zhǎng)前期（P46）的突變小鼠背部皮膚，進(jìn)行了進(jìn)一步的單細(xì)胞RNA測(cè)序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號(hào)的異位激活可以驅(qū)動(dòng)DP細(xì)胞逐漸向DP樣（DPL）成纖維細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變，突變小鼠的毛發(fā)表型可能是由新形成的Hedgehog活性DP樣成纖維細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的。
隨后，研究人員還觀察了休止期毛囊的信號(hào)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與休止期毛囊相比，生長(zhǎng)期毛囊中的DP樣成纖維細(xì)胞分泌了多種與毛發(fā)生長(zhǎng)有關(guān)的信號(hào)因子，其中SCUBE3的表達(dá)程度最高。
既往的研究表明，SCUBE3是一種多功能蛋白，以其蛋白水解分泌形式增強(qiáng)細(xì)胞上的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)[4]。在正常小鼠皮膚中，SCUBE3優(yōu)先在發(fā)育正常的毛乳頭中表達(dá)。
由于SCUBE3可以增強(qiáng)細(xì)胞TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)，研究人員認(rèn)為，SCUBE3可能通過(guò)這一途徑促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。于是研究人員給小鼠分別注射了微量重組SCUBE3及牛血清白蛋白(BSA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是年輕小鼠還是衰老小鼠，與牛血清白蛋白(BSA)相比，在第14天時(shí)，SCUBE3均顯著誘導(dǎo)了小鼠背部皮膚的毛發(fā)生長(zhǎng)。
SCUBE3 mRNA (紅色)在正常小鼠皮膚中的表達(dá)；顯微注射SCUBE3后顯著誘導(dǎo)了小鼠背部皮膚的毛發(fā)生長(zhǎng)
此外，當(dāng)研究人員給注射了SCUBE3的小鼠注射了TGF-β 抑制劑后，小鼠毛囊的激活被顯著抑制了，這也說(shuō)明，藥物性抑制TGF-β后，可以反過(guò)來(lái)改善毛發(fā)過(guò)度激活表型。
這么看，SCUBE3也太牛了吧！不過(guò)小鼠與人類(lèi)毛囊還是存在很大的區(qū)別，SCUBE3是否對(duì)人類(lèi)毛發(fā)生長(zhǎng)也有奇效呢？
研究人員決定將人枕部頭皮毛囊異種移植到小鼠上，然后再微量注射SCUBE3，以此觀察是否有新的毛發(fā)再生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射點(diǎn)位上未見(jiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，反而是注射點(diǎn)位周?chē)男∈竺液腿祟?lèi)毛囊進(jìn)入了生長(zhǎng)期，并實(shí)現(xiàn)了毛發(fā)再生。
這個(gè)現(xiàn)象也讓研究人員意識(shí)到，SCUBE3激活毛發(fā)生長(zhǎng)的方式可能是通過(guò)“催促”鄰近毛囊干細(xì)胞快點(diǎn)分裂，趕緊干活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
SCUBE3工作示意圖
總之，研究確認(rèn)了Hedgehog通路活化會(huì)增加DP成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性，并刺激其產(chǎn)生SCUBE3信號(hào)分子，最終調(diào)節(jié)鄰近毛囊生長(zhǎng)。未來(lái)，SCUBE3或許可以成為治療雄激素脫發(fā)的關(guān)鍵。
據(jù)悉，該研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)申請(qǐng)了關(guān)于SCUBE3刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的相關(guān)專(zhuān)利。雖然距離完成完整臨床試驗(yàn)還有很長(zhǎng)的路要走，但若是能開(kāi)發(fā)出來(lái)相關(guān)制劑，奇點(diǎn)糕一定要第一時(shí)間拿它來(lái)拯救自己日益靠后的發(fā)際線。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Liu Y, Guerrero-Juarez C F, Xiao F, et al. Hedgehog signaling reprograms hair follicle niche fibroblasts to a hyper-activated state[J]. Dev Cell, 2022.DOI:10.1016/j.devcel.2022.06.005.
[2] 張建中. 中國(guó)雄激素性禿發(fā)診療指南[J]. 臨床皮膚科雜志, 2014,43(03):182-186.
[3] Wang T L, Zhou C, Shen Y W, et al. Prevalence of androgenetic alopecia in China: a community-based study in six cities[J]. Br J Dermatol, 2010,162(4):843-847.DOI:10.1111/j.1365-2133.2010.09640.x.
[4] Yang X, Hu J, Shi C, et al. Activation of TGF-beta1 Pathway by SCUBE3 Regulates TWIST1 Expression and Promotes Breast Cancer Progression[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2020,35(2):120-128.DOI:10.1089/cbr.2019.2990.
責(zé)任編輯 | 張金旭
