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目前癌癥治療都有哪些方法？目前治療癌癥主要手段為外科手術(shù)、吃藥化療、放療三種。此外，還有內(nèi)分泌治療、免疫治療等。其中，放療又包括以醫(yī)用直線加速器、X（伽馬）為代表的常規(guī)療法，以及新型質(zhì)子－碳離子治療和中子俘獲療法這三種。 國際上多種抗癌技術(shù)中，CAR-T、CAR-NK等細(xì)胞療法和BNCT療法（即硼中子俘獲療法）被認(rèn)為是最前沿的醫(yī)學(xué)技術(shù)之一，世界各國的科學(xué)家們都付出巨大的代價進(jìn)行這些技術(shù)的研發(fā)。硼中子俘獲療法（BNCT）的治療原理是用含硼化合物集合癌細(xì)胞，再用硼中子射線避開正常組織精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞的過程。該療法相較CAR-T、CAR-NK等細(xì)胞療法而言，治療程序更加簡單、適用癥更加廣泛、費用或?qū)⒏偷?。然而兩種療法各有各的優(yōu)勢，并且任何一款藥物、療法都僅對一部分患者有效，每個人的體質(zhì)不同也會影響藥物效果。因此在選擇療法時，還是需要多學(xué)科綜合治療，選擇權(quán)威的專家、醫(yī)院，制定最適合自己的治療方案。
目前全球首個硼藥Steboronine問世于日本，定價達(dá)到30萬，過去一年的時間里已有上百位癌癥患者受益。而近日，科研界又傳來捷報：我國某生科企完成新硼藥的研發(fā)，效果比日本更好，目前已經(jīng)通過中試，大約2023年可以上市。相關(guān)人士表示，新硼藥的使用成本比日本硼藥低了三分之二，大約只需要10萬，這對于人們來說無疑是個好消息。 2021年來自美國佛羅里達(dá)州杰克遜維爾梅奧診所放射腫瘤科的Timothy D. Malouff, Danushka S. Seneviratne在在Front. Oncol.上發(fā)表了題為Boron Neutron Capture Therapy: A Review of Clinical Applications（硼中子俘獲療法：臨床應(yīng)用回顧）的文章。
硼中子俘獲療法（BNCT） 硼中子俘獲療法（BNCT）是一種新興的治療方式，旨在提高傳統(tǒng)上難以治療的腫瘤的治療率。BNCT 利用硼化劑將硼 10 優(yōu)先輸送到腫瘤，在接受中子照射后，產(chǎn)生鋰 7 和 α 粒子。α粒子射程短，因此優(yōu)先影響腫瘤組織，同時不影響更遠(yuǎn)端的正常組織。迄今為止，BNCT 已在多種疾病部位進(jìn)行臨床研究，包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腦膜瘤、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、肉瘤、皮膚惡性腫瘤、乳腺外佩吉特病、復(fù)發(fā)性癌癥、兒科癌癥、和轉(zhuǎn)移性疾病。 提高治療率是現(xiàn)代臨床腫瘤學(xué)面臨的最重大挑戰(zhàn)之一。為此，人們對靶向治療產(chǎn)生了濃厚的興趣，其目標(biāo)是選擇性地治療腫瘤細(xì)胞，同時保留正常組織。硼中子俘獲療法（BNCT）是一種新興的治療方式，旨在提高傳統(tǒng)上難以治療的腫瘤的治療率。 BNCT 由 Gordon Locher 于 1936 年首次提出，他提出，如果硼能夠在腫瘤中富集，然后暴露于熱中子，那么與正常組織相比，腫瘤將選擇性地接受更高的劑量。 BNCT 治療是基于用低熱中子 (<0.025 eV) 照射非放射性硼 10 后的核捕獲和裂變，這導(dǎo)致產(chǎn)生 α 粒子和反沖鋰 7 (10B5 + 1n0(th ) → [11B5]* →4He2 (α)+7Li3 + 2.38 MeV)。Alpha 粒子是一種高線性能量轉(zhuǎn)移 (LET) 粒子，其能量沉積在 <10 μm 的范圍內(nèi)，大約是一個細(xì)胞的直徑（圖 1）。 
圖 1 注射的硼化合物優(yōu)先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，然后用熱中子照射。然后硼發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生α粒子和惰性鋰離子。然后，α粒子會在有限范圍內(nèi)破壞腫瘤細(xì)胞。 BNCT 成功治療最具挑戰(zhàn)性的方面是將硼化化合物輸送到腫瘤，同時避免在正常組織中大量攝取。成功的硼遞送劑的一般要求包括高腫瘤攝取、低正常組織攝取、治療后從組織中快速清除和低毒性。 硼輸送通常通過兩種試劑實現(xiàn)：硼酸鈉 (BSH) 和硼苯丙氨酸 (BPA)，后者與果糖復(fù)合形成更易溶解的 BPA-F。最有效的硼化化合物仍不清楚，關(guān)于給予哪種化合物的試驗各不相同。讀者可參考中子俘獲療法：原理和應(yīng)用一文，以更深入地回顧 BNCT 治療的技術(shù)方面。 在這篇綜述中，我們的目的是為接受 BNCT 治療的患者提供當(dāng)前臨床文獻(xiàn)的全面和更新摘要。表 1 提供了最大研究的概述。 
表 1 按疾病部位使用 BNCT 的研究總結(jié)。 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是治療最具挑戰(zhàn)性的惡性腫瘤之一，盡管進(jìn)行了最大程度的切除、放療和輔助化療，但中位生存期約為 14 個月。因此，BNCT 已被提議作為前期和復(fù)發(fā)環(huán)境中的治療選擇。此外，硼已被證明具有直接的殺腫瘤活性，并且許多可以穿過血腦屏障。有趣的是，發(fā)現(xiàn)與具有相似毒性的 2 小時輸注相比，用 BPA-F 長時間輸注 6 小時具有生存優(yōu)勢。日本科學(xué)家Miyatake等人報告了他們從 2002 年到 2014 年治療 167 例惡性腦腫瘤和高級別腦膜瘤的經(jīng)驗。在復(fù)發(fā)情況下，BPA 在 2 小時內(nèi)以 200 mg/kg/h 的劑量和 100 mg 的劑量給藥/kg/h 在中子輻照期間。給予超熱中子，選擇劑量以將腦峰值劑量保持在 12.0 Gy 當(dāng)量以下。BNCT 聯(lián)合 BPA 治療復(fù)發(fā)性 GBM 的中位生存時間為 10.8 個月，BNCT 聯(lián)合 BPA 和 BSH 治療新診斷的 GBM 的中位生存時間為 15.6 個月（未經(jīng) X 線加強）和 23.5 個月（加 X 線）。BNCT 的最大缺點是放射性壞死和有癥狀的假性進(jìn)展 。BNCT 在遞歸分區(qū)分析 (RPA) 3 類和 7 類中顯示出最顯著的生存獲益 。
在日本科學(xué)家 Kawabata 等人的報告中，7 名患者在術(shù)中接受了 BNCT（巰基硼烷劑量為 5 g/體），8 名患者接受了外照射 BNCT（對二羥基硼基-苯丙氨酸劑量為 250 mg/kg），其中超熱中子作為使用巰基硼烷治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一部分作為硼載體。外束 BNCT 與光子治療相結(jié)合，劑量為 30 Gy 15 次或 30.6 Gy 17 次。所有患者的中位進(jìn)展時間為 11.9 個月，術(shù)中（12.0 個月）和外照射（11.9 個月）之間沒有差異。2 年 OS 為 53.3%。4 名患者出現(xiàn) 2 級眼眶水腫，術(shù)中組 1 名患者出現(xiàn) 4 級癲癇后腦水腫。2001 年至 2003 年（前替莫唑胺時代），30 名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在瑞典接受了 BNCT 治療。以高劑量 (900 mg/kg) 的 BPA-F 作為硼載體，在輸注后 2 小時進(jìn)行超熱中子輻照。中位 OS 為 14.2 個月，進(jìn)展時間為 5.8 個月。7 名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，5 名患者出現(xiàn)血栓栓塞事件，8 名患者出現(xiàn) 1-3 級皮膚毒性。BNCT 后發(fā)現(xiàn)生活質(zhì)量逐漸惡化。在美國，研究人員Chadha 等人，報道了 1990 年代中期在布魯克海文國家實驗室接受治療的患者，該實驗室旨在測試單部分 BNCT 與超熱中子束的可行性 。過去，當(dāng)使用熱中子束時，患者會進(jìn)行開顱手術(shù)以使熱束照射腫瘤。此外，在這項研究中，他們對第二次開顱手術(shù)時收集的腫瘤、血液、頭皮和正常大腦（盡可能）進(jìn)行了細(xì)致的生物分布分析，并注意到腫瘤濃度約為血液、頭皮濃度的 3.5 倍約為血液中的1.5倍，正常腦濃度低于血液中的濃度。BNCT 在手術(shù)后約 4 周進(jìn)行，重復(fù)劑量 BPA-F，處方劑量基于正常腦耐受性，正常腦硼濃度假定為血液濃度，以解釋腦內(nèi)皮劑量。中位 OS（盡管只有 10 名患者）為 13.5 個月，而合作組試驗中的 OS 為 9.7 個月。作為 I/II 期劑量遞增研究的一部分，共有 38 名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受了 250 或 290 mg/kg 劑量的 BPA-果糖治療。腫瘤進(jìn)展的中位時間為 31.6 周，中位生存期為 13.0 個月。沒有 3 級或 4 級毒性 。日本帝京大學(xué)的科學(xué)家Hatanaka等人，報道了 23 名新診斷的 GBM 患者接受 BNCT 治療且未進(jìn)行額外化療。給予 100 mg/kg BSH，患者接受開顱手術(shù)以將熱中子直接遞送至腫瘤。中位生存期為 19.5 個月，2 年和 5 年生存率分別為 31.8% 和 9.1%。未報告毒性 (7, 23)。值得注意的是，5 名接受 BNCT 治療的患者在診斷后存活了 3 年以上 (24)。值得注意的是，有長期幸存者接受 BNCT 治療高級別膠質(zhì)瘤。在 1994 年的一個系列中，在 120 名接受 BNCT 治療腦腫瘤的患者中，有 9 名患者的生存期超過 10 年。2011年芬蘭赫爾辛基赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院腫瘤科Kankaanranta 等人在疾病復(fù)發(fā)的情況下進(jìn)行了一項 I 期研究。研究了 L-BPA-果糖在手術(shù)和外部束放射治療后進(jìn)展超過 6 個月的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤患者的劑量范圍從 290 mg/kg 到 450 mg/kg 的使用。BNCT 后的中位生存期為 7 個月。在 450 mg/kg 劑量水平的六名患者中有四名經(jīng)歷了 3 級不良反應(yīng)，最常見的是癲癇發(fā)作。在子集分析中，接受 >290 mg/kg L-BPA-果糖或接受 >34 Gy 加權(quán)劑量至計劃目標(biāo)體積的患者比接受 290 mg/kg L-BPA-果糖或≤34 Gy 的患者有更好的結(jié)果分別對其 PTV 的 Gy 加權(quán)劑量。作者得出結(jié)論，L-BPA-果糖 400 mg/kg 劑量 2 小時輸注對復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是合理的。2011年日本筑波大學(xué)Tennodai等人，報道了一名患有復(fù)發(fā)性 GBM 的 54 歲男性和一名患有非典型腦膜瘤的 64 歲女性在日本接受 BNC T 治療。在這兩個病例中，唯一的不良事件是 2 級結(jié)膜炎，作者得出結(jié)論，BNCT 作為惡性腦腫瘤的姑息治療是有效且安全的。2013年德島大學(xué)研究生院健康生物科學(xué)研究所神經(jīng)外科岡崎等人，報道了一名 22 歲的 GBM 患者，他總共出現(xiàn)了 3 次復(fù)發(fā)。BNCT 使用 100 mg/kg BSH 的劑量遞送。BNCT 后患者存活了 9 年，但最終發(fā)展為癌性腦脊髓病。鑒于質(zhì)子使用的增加，人們對將質(zhì)子放療與 BNCT 相結(jié)合產(chǎn)生了興趣。在一項小型研究中，接受 BNCT 和質(zhì)子治療的患者比接受放射治療和替莫唑胺治療的患者存活率更高，盡管這沒有統(tǒng)計學(xué)意義。需要進(jìn)一步的研究來確定聯(lián)合質(zhì)子治療和 BNCT 是否有益。BNCT 在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的一個擔(dān)憂是癥狀性假性進(jìn)展和放射性壞死的高發(fā)生率。在一個系列中，52 名惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的 11 名和 13 名惡性腦膜瘤患者中的 3 名在 BNCT 后 3 個月時出現(xiàn)水腫增加。由于 BNCT 后放射性壞死的發(fā)生率，日本的研究人員開發(fā)了一項使用 BPA 與貝伐單抗聯(lián)合進(jìn)行 BNCT 的初步研究。貝伐單抗在 BNCT 后 2-6 周開始使用，每兩周給予 10 mg/kg 劑量。從 2013 年到 2014 年，7 名患者接受了 BNCT 和貝伐單抗治療。中位 OS 和 PFS 分別為 15.1 個月和 5.4 個月。貝伐單抗因腦膜炎中斷治療后，有 1 人因水腫失控而死亡。到 2017 年 12 月未發(fā)現(xiàn)放射性壞死，作者得出結(jié)論，貝伐單抗治療可預(yù)防放射性壞死，具有延長的 OS 和可接受的毒性。此外，5 mg/kg 劑量的貝伐單抗顯示可改善兩名接受 BNCT 治療的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者的癥狀性假性進(jìn)展。作者得出結(jié)論，BNCT 與貝伐單抗聯(lián)合使用可延長生存期。為了支持這一點，2014年Miyatake 等人報道了在日本大阪接受 BNCT 和貝伐單抗治療的四名復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者。3 名 RPA 3 級患者中，BNCT 后的生存時間分別為 14、16.5 和 23 個月以上。RPA 4 級的患者存活超過 26 個月。作者得出結(jié)論，BNCT 與貝伐單抗可改善癥狀性假性進(jìn)展或放射性壞死的癥狀并延長生存期。在搶救手術(shù)或尸檢時，對接受 BNCT 治療 GBM 的 8 名患者進(jìn)行了組織病理學(xué)研究。組織研究表明，四名患者有殘留的腫瘤細(xì)胞。作者得出結(jié)論，組織病理學(xué)治愈需要 GTV 68 Gy 和 CTV 44 Gy 的劑量。在一個有趣的病例中，一名先前接受過 BNCT 治療的膠質(zhì)肉瘤患者，在 BNCT 后 6 個月僅復(fù)發(fā)了肉瘤成分 (36)。影像學(xué)上，50% 的患者在治療的第一年內(nèi)出現(xiàn)腦部變化，作為 EORTC 11961 試驗的一部分分析的 42% 的患者出現(xiàn)萎縮影響。目前有幾項試驗調(diào)查了 BNCT 在高級別膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用。在日本，21 名新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者接受了 BPA 和 BSH 聯(lián)合治療。方案 1 調(diào)查了 10 名單獨接受 BNCT 治療的患者，方案 2 調(diào)查了 11 名接受外束放射治療的患者。所有患者的中位生存時間為 15.6 個月，方案 2 為 23.5 個月。2 年總生存率為 25%?；谠撗芯吭O(shè)計了一項 II 期臨床試驗（OSAKA-TRIBRAIN0902，NCT00974987），并于 2018 年完成招募。Tsukuba BNCT 試驗是一項 II 期研究，評估聯(lián)合光子照射與并發(fā)替莫唑胺聯(lián)合 BNCT，使用 250 mg/kg BPA。日本科學(xué)家Miyatake等人描述了 7 例惡性腦膜瘤，包括 3 例間變性腦膜瘤、2 例乳頭狀腦膜瘤、1 例非典型腦膜瘤和 1 例腦膜瘤轉(zhuǎn)化的肉瘤，用 BNCT 治療。6 名患者在 BNCT 之前應(yīng)用了 18F-BPA PET，1 名患者接受了蛋氨酸-PET。三個間變性腦膜瘤中有兩個表現(xiàn)出完全反應(yīng)，所有六名患者的分析顯示放射學(xué)改善。 瑞典索姆蘭郡尼雪平醫(yī)院Stenstam 等人，描述了兩名使用 BPA-果糖（900 mg/kg 體重）接受 BNCT 治療的患者在手術(shù)、放射和搶救手術(shù)后復(fù)發(fā)性腦膜腫瘤，并得出結(jié)論認(rèn)為 BNCT 是治療惡性顱內(nèi)腦膜腫瘤的一種潛在有效方式。同樣，在2013年日本科學(xué)愛 Kawabata 等人的研究中，BNCT 與 BPA 治療后復(fù)發(fā)或難治性高級別腦膜瘤的中位生存時間為 BNCT 治療后 14.1 個月。在這項研究中，BPA 在中子輻照（200 mg/kg/h）之前和中子輻照期間（100 mg/kg/h）施用。確定持續(xù)時間不超過正常大腦的 15 Gy-Eq 劑量 (7, 41)。20 名患者在至少 1 個既往外部束放射治療或立體定向放射外科治療后接受了 28 次 BNCT 治療，其中至少 3 名患者出現(xiàn)假性進(jìn)展，5 名患者出現(xiàn)癥狀性放射壞死。大阪醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院和京都大學(xué)反應(yīng)堆研究所的一項回顧性研究調(diào)查了 31 名接受 BNCT 治療的復(fù)發(fā)性高級別腦膜瘤患者，其中包括 7 名顱底腦膜瘤。PET 掃描顯示，與正常大腦相比，腦膜瘤中的硼積累高 3.8 倍，平均最大吸收劑量為 67.2 Gy-Eq。所有病灶均顯示縮小，BNCT 后顱底腦膜瘤的中位生存期為 24.6 個月。日本研究人員Tamura等人，報道了一名患有復(fù)發(fā)性惡性腦膜瘤的 25 歲患者，該患者在沒有充分控制的情況下接受了兩次切除和三個療程的伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?。她在輻射前大約 13 小時接受了 1 小時的 5 克 BSH IV，并在接受超熱中子之前接受了 500 毫克/千克 BPA。最小腫瘤劑量估計為 39.7 Gy-Eq。她在第一次 BNCT 治療后 1 周內(nèi)恢復(fù)了行走能力，并在 26 周時顯示腫瘤大小減小 。對一名死于間變性腦膜瘤全身轉(zhuǎn)移的 70 歲老人進(jìn)行的一項病理學(xué)研究顯示，與未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性肝病灶和未經(jīng)治療的腦膜瘤相比，腦膜瘤復(fù)發(fā)的增殖活性顯著降低。該研究支持 BNCT 對間變性腦膜瘤的早期效果，治療效果最早可在治療后 2.5 個月看到。其他病理學(xué)研究表明，在對神經(jīng)實質(zhì)進(jìn)行高劑量 BNCT 后，可能會出現(xiàn)輻射誘發(fā)的局灶性小靜脈纖維素樣壞死和多灶性脫髓鞘。頭頸癌的明確治療 盡管大多數(shù)關(guān)于 BNCT 在頭頸部惡性腫瘤中使用的臨床試驗都在復(fù)發(fā)性環(huán)境中對其進(jìn)行了調(diào)查，但 BNCT 也已用于確定性治療。使用劑量為 400 mg/kg 的 BPA-F 和超熱中子使用兩束直徑為 14 厘米的圓形光束，照射時間分別為 15.3 分鐘和 16.5 分鐘的單次 BNCT 已成功用于治療不可切除的未分化鼻竇癌。作者報告說，雖然患者在治療后 6 個月復(fù)發(fā)，但治療后他的生活質(zhì)量有所改善，主要副作用是粘膜炎 (46)。木村等人。報道了一名 78 歲的上唇乳頭狀囊腺癌患者接受 BNCT 治療，使用 500 mg/kg BPA 作為硼載體，分兩次進(jìn)行，腫瘤峰值時的總劑量為 63.4 Gy-Eq。在 5 個月的隨訪中，腫瘤減少了 86%，盡管患者經(jīng)歷了急性廣泛侵蝕。 最近，科學(xué)家Kankaanranta 等人，報道了一名 53 歲的女性在確定的情況下成功地接受了 BNCT 治療大頭頸癌?；颊叱霈F(xiàn) 7.4 cm 的鼻內(nèi)腫塊，在急性 BNCT 誘導(dǎo)的黏膜炎消退后，接受 400 mg/kg L-BPA-果糖治療，隨后進(jìn)行 44 Gy 劑量的 IMRT。靜脈注射西妥昔單抗和順鉑與 IMRT 同時給予?；颊叱霈F(xiàn) 3 級黏膜炎、脫發(fā)、疲勞和干眼癥。在 6 個月的隨訪中，患者獲得了完全緩解并且沒有任何疾病證據(jù)。作者得出結(jié)論，在頭頸癌的一線治療中，BNCT 是一種合理的治療方法，毒性適中。 Kankaanranta 等人，報道了 2003 年 12 月至 2008 年 9 月在芬蘭進(jìn)行的一項前瞻性 I/II 期試驗，該試驗對 30 名無法手術(shù)的局部晚期頭頸癌患者進(jìn)行了 BNCT 治療 (NCT00114790)。在 30 名患者中，29 名原發(fā)組織學(xué)為癌，一名患者被診斷為肉瘤?；颊呓邮芰耸中g(shù)和放射治療，中位劑量為 60 Gy，33% 的患者接受同步化療。BNCT 分兩次給藥，含 400 mg/kg L-BPA-果糖，中子從兩個入口給予，中位射束時間為 18.6 分鐘。在 29 名可評估的患者中，有 76% 的反應(yīng)率。中位 PFS 為 7.5 個月，2 年 OS 和 PFS 分別為 30% 和 20%。54% 的患者出現(xiàn)急性 3 級粘膜炎和口腔疼痛，32% 的患者出現(xiàn)疲勞。3 名患者出現(xiàn) 3 級放射性骨壞死，1 名患者出現(xiàn) 4 級軟組織壞死。20% 的患者發(fā)展為晚期 3 級口干癥。 2015年川崎醫(yī)學(xué)院耳鼻喉頭頸外科Aihara 等人進(jìn)行的一項研究表明，在 BNCT 治療頭頸癌后，致命的頸動脈爆裂仍然是一個問題。報道了接受 BNCT 治療的 33 名患者中有 2 名出現(xiàn)頸動脈爆裂綜合征，在 BNCT 后 1 至 3 個月出現(xiàn)。 復(fù)發(fā)性頭頸癌 大阪大學(xué)口腔頜面外科II系加藤等人，報道了使用 BNCT 治療復(fù)發(fā)性頭頸癌的前 6 名患者，使用 BPA（250 mg/kg）和 BSH（5 g）聯(lián)合超熱中子輻照，通量范圍為 1.3 至 2.7。鑒于腫瘤體積減小，5 名患者的生活質(zhì)量得到改善。2014年京都大學(xué)研究堆研究所粒子放射腫瘤學(xué)研究中心鈴木等人，回顧性回顧了 2001 年至 2007 年間在京都大學(xué)接受 BNCT 治療的局部復(fù)發(fā)或不可切除的頭頸癌患者的記錄。BPA單獨或BPA和BSH用作硼化合物。接受治療的 62 名患者中位隨訪時間為 18.7 個月，中位生存期為 10.1 個月，6 個月時總緩解率為 58%，2 年 OS 為 24.2%。高淀粉酶血癥是最常見的急性 3 級或 4 級毒性（38.6%），其次是粘膜炎（9.7%）和疼痛（9.7%）。兩名患者發(fā)生致命的頸動脈出血，一名患者因營養(yǎng)不良而死亡。在另一項回顧性研究中，2003 年至 2012 年期間，79 名無法手術(shù)、局部復(fù)發(fā)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者在芬蘭接受了 BNCT 治療。95% 的患者之前接受過中位劑量為 66 Gy 的放射治療。L-BPA-果糖的使用劑量為 350-400 mg/kg，中子輻照持續(xù)時間中位數(shù)為 42 分鐘。39 名患者接受了兩次 BNCT，而 40 名患者因多種原因（如遠(yuǎn)處疾病或內(nèi)科合并癥）接受了一次。該患者隊列中有 4 人，68% 表現(xiàn)出一些反應(yīng)，完全反應(yīng)率為 36%。與接受一次治療的患者相比，接受兩次 BNCT 治療的患者表現(xiàn)出更好的反應(yīng)。中位隨訪時間為 7.8 年，2 年局部區(qū)域無進(jìn)展生存率為 38%，2 年 OS 為 21%。18 Gy 的最小 GTV 劑量與最佳存活率相關(guān)，這表明最小腫瘤劑量可預(yù)測存活率。基于自 2001 年以來在日本大阪接受治療的 26 名復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤患者，研究人員Kato 等人。發(fā)現(xiàn)總體反應(yīng)率為 85%，生活質(zhì)量得到改善。使用 BSH 和 BPA 的組合，或單獨使用 BPA（250 或 500 mg/kg）。治療后的平均生存期為 13.6 個月。一過性黏膜炎和脫發(fā)是最常見的不良反應(yīng)，其中 3 名患者出現(xiàn)骨髓炎，1 名患者出現(xiàn)腦壞死。作者得出結(jié)論，BNCT 是一種新的且有前途的技術(shù) (10)。另一項研究回顧了 12 名無法手術(shù)、復(fù)發(fā)的局部晚期頭頸癌患者。L-BPA-F 以 400 mg/kg 的劑量給予，然后進(jìn)行中子照射，第一場的中位時間為 18.1 分鐘，第二場的照射時間為 17.5 分鐘。83% 的患者對 BNCT 有反應(yīng)；在中位隨訪 1.0 個月時，33% 的患者沒有復(fù)發(fā)。兩名患者出現(xiàn) 3 級毒性：一名患者出現(xiàn)口干癥，一名患者出現(xiàn)吞咽困難 (51)。愛原等人。報道了 2003 年至 2007 年間在日本接受治療的 10 名復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌患者和 7 名復(fù)發(fā)性頭頸部非鱗狀細(xì)胞癌患者和 3 名新診斷的頭頸部非鱗狀細(xì)胞癌患者。其中，11名患者表現(xiàn)出完全緩解，總緩解率為90%。沒有嚴(yán)重的急性或晚期毒性。在芬蘭，2006 年至 2012 年，6 名局部復(fù)發(fā)性喉鱗狀細(xì)胞癌患者和 3 名持續(xù)性喉癌患者接受了 BNCT 治療。L-BPA-F 的劑量為 400 mg/kg，歷時 2 小時。在分析的 8 名患者中，有 2 名完全反應(yīng)和 4 名部分反應(yīng)。5 名患者出現(xiàn)早期的 3 級大毒性，38% 的患者出現(xiàn)晚期 3 級毒性。最常見的急性和晚期毒性是口腔炎和粘膜炎。中位進(jìn)展時間為 6.6 個月 。研究人員萩森等人，報道了首例 42 歲患者的顳骨廣泛鱗狀細(xì)胞癌，該患者在初始化療、手術(shù)和放射治療后復(fù)發(fā)?；颊呓邮芰擞媱澲械?BPA 分割 BNCT，兩次治療相隔 1 個月。到腫瘤最深處的總輻射劑量約為 36.9 Gy-Eq。第一次治療后 6 個月，沒有殘留腫瘤的證據(jù)。在復(fù)發(fā)性唾液腺癌中，一名患有復(fù)發(fā)性下頜下腺惡性腫瘤的 48 歲患者在 BNCT 前接受 18F-BPA PET 顯示治療后完全消退?？茖W(xué)家愛原等人，報道了 2003 年至 2007 年期間接受 BNCT 治療的兩名復(fù)發(fā)性唾液腺癌患者和三名新診斷的 T4 唾液腺癌患者。所有患者均在 6 個月內(nèi)達(dá)到完全緩解。中位生存期為 32 個月，其中兩名患者患有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病。沒有嚴(yán)重的 3 級或高毒性。BNCT 也已成功用于治療淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。大阪醫(yī)學(xué)院招募了 4 名患者，以評估 BNCT 在口腔癌局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)中的應(yīng)用。所有患者均表現(xiàn)出部分反應(yīng)，其中一名患者在服用 500 mg/kg BPA 后生活質(zhì)量顯著改善。中子劑量通過向口腔黏膜輸送 10-15 Gy-Eq 來確定。在同一機構(gòu)接受復(fù)發(fā)性口腔癌治療的 6 名患者中，有 3 名患者的生活質(zhì)量有所改善。5 名患者疼痛減輕，表明 BNCT 可能有利于緩解疼痛。使用位于新竹的國立清華大學(xué)的清華開放式池反應(yīng)器 (THOR)，研究人員最初在 2010 年至 2013 年間招募了 17 名患有 23 例復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤的患者，參與一項研究 BNCT 治療復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤的 I/II 期試驗。頭頸癌。使用了 L-BPA 的果糖復(fù)合物。然后患者接受 20 Gy-Eq 的處方劑量治療，以使用單個視野覆蓋 80% 的大體腫瘤，并以 28 天的間隔分兩次進(jìn)行治療。中位隨訪時間為 19.9 個月，15 名患者接受了兩種部分，6 名患者完全緩解。9 名患者報告生活質(zhì)量得到改善，其中低度口腔粘膜炎、放射性皮炎和脫發(fā)是最常見的急性毒性。一名患者出現(xiàn) 4 級急性喉水腫和頸動脈出血，兩名患者出現(xiàn)晚期 3 級顱神經(jīng)病變。2 年總生存率為 47% 。2 年局部區(qū)域控制率為 28%，并于 2014 年啟動了使用圖像引導(dǎo) IMRT 的第二次試驗以改善局部控制。在第二個方案中，IMRT 在一次 BNCT 給藥后 28 天開始。在接受該方案治療的 7 名患者中，3 名患者完全緩解，1 年 OS 為 56%。毒性與第一次試驗相似，一名患者出現(xiàn) 4 級口腔出血，另一名患者因面部水腫而出現(xiàn) 4 級呼吸困難 (14)。Lee 等人使用來自 THOR 的 9 名復(fù)發(fā)性頭頸癌患者。分析了單獨 BNCT 和 BNCT 與 IMRT 之間的劑量分布。與 BNCT 單一療法相比，帶 IMRT 的 BNCT 具有 GTV 一致性和改善的均質(zhì)性 。8 名患者接受了靜脈 BPA 的 BNCT，7 名患者接受了動脈內(nèi) BPA 治療復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤。療效相似，作者確定動脈內(nèi) BPA 是可行的 BNCT 輸送系統(tǒng)。肺癌 BNCT 已被提議用于彌漫性、不可切除的肺腫瘤，以及不可手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。日本科學(xué)家鈴木等人，報道了兩名患有彌漫性胸膜腫瘤的患者，一名患有惡性胸膜間皮瘤，一名患有惡性短梭形細(xì)胞瘤，接受 BNCT 與 BPA-F 治療，劑量為 250 或 500 mg/kg。腫瘤在 6 個月的隨訪中穩(wěn)定或消退，沒有 3 級或更高的急性或晚期毒性 。一項研究證實了 BNCT 治療淺層肺腫瘤的可行性，盡管 BNCT 在治療深層腫瘤中的作用仍然未知。 乳腺癌 迄今為止，很少有研究調(diào)查 BNCT 在乳腺惡性腫瘤中的應(yīng)用，盡管基于有希望的臨床前數(shù)據(jù)，BNCT 可能作為治療 HER2 過表達(dá)乳腺癌的潛在選擇。免疫脂質(zhì)體，例如用曲妥珠單抗標(biāo)記的那些，已被提議用作硼載體，并且可以選擇性地靶向 HER2 過表達(dá)細(xì)胞。此外，劑量分析表明 BNCT 可用于治療局部復(fù)發(fā)性乳腺癌?？偟膩碚f，這些研究表明 BNCT 對乳腺癌有益，但還需要進(jìn)一步的臨床研究。 肝細(xì)胞癌 研究人員鈴木等人。報道了日本首例接受多發(fā)性肝細(xì)胞癌治療的患者?；颊呋加?Child-Pugh B 級肝硬化，照射僅限于右葉。BPA (250 mg/kg) 和 BSA (1 g/body) 用作硼載體。肝右葉的峰值劑量為 4.9 Gy-Eq，平均劑量為 2.7 Gy-Eq。1 個月時，BNCT 治療的腫瘤保持穩(wěn)定，盡管 3.5 個月后疾病進(jìn)展。 科學(xué)家Syushi Higashi等人，進(jìn)行了一項初步研究，使用選擇性動脈內(nèi)輸注將含有 BSH 的水包油包水乳液輸送到 63 歲肝細(xì)胞癌男性的左肝葉病變處。輻照時間設(shè)定為限制肝臟的最大劑量為 5.0 Gy-Eq。該患者在最初的隨訪影像中被認(rèn)為病情穩(wěn)定，但后來在肝左葉出現(xiàn)多個結(jié)節(jié)以及肺轉(zhuǎn)移性疾病。BNCT 后 7 個月，患者死于肺炎。 肉瘤 已證明用 BNCT 可以有效和安全地治療骨肉瘤。BNCT 也已成功用于治療顳下頜關(guān)節(jié)骨肉瘤，大約 2 年后沒有復(fù)發(fā)的證據(jù)。研究人員Futamura 等人，報道了一名 54 歲的女性，通過 BNCT 有效治療了左枕骨復(fù)發(fā)性放射性骨肉瘤。給予 500 mg/kg BPA。雖然她在診斷時無法行走，但在 BNCT 后大約 3 周，她恢復(fù)了無需幫助即可行走的能力。治療耐受性良好，患者出現(xiàn)脫發(fā)是唯一報告的毒性。 惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNSTs）是一種罕見的軟組織惡性腫瘤，手術(shù)切除后預(yù)后較差。使用 L-BPA 的動物模型顯示了 BNCT 對 MPNST 的療效，一名 70 歲的女性在右鎖骨上窩接受了 MPNST 治療，最初有反應(yīng)，2 年后沒有復(fù)發(fā)證據(jù)。動物模型有望用于透明細(xì)胞癌。 盡管進(jìn)行了最佳治療，被診斷患有黑色素瘤的患者通常預(yù)后不佳。因此，Gonzalez 等人，報道了一名 54 歲女性接受皮膚黑色素瘤治療的病例，該病例是最初接受 BNCT 治療的 30 名患者隊列的一部分。BPA-F 在 90 分鐘內(nèi)以 14 g/m2 的劑量使用，估計治療時間為 903 個監(jiān)測單位，以將正常的最大皮膚劑量保持在 16.5 RBEGy 以下。在 25 個皮膚結(jié)節(jié)中，21 個在以 1 級急性皮膚反應(yīng)為主要毒性治療后 8 周完全緩解。此外，Menendez 等人，報告了 2003 年至 2007 年期間在阿根廷接受 BNCT 治療的皮膚黑色素瘤患者四肢多處皮膚轉(zhuǎn)移。所有患者均接受 14 mg/m2 BPA?？傮w反應(yīng)率為 69%，3 級毒性率為 30%（潰瘍）。參加試驗的兩名患者使用動態(tài)紅外成像進(jìn)行了研究，該成像記錄了正常皮膚和腫瘤的溫度演變。研究人員發(fā)現(xiàn)主要的紅斑反應(yīng)發(fā)生在照射后的第 2 周和第 5 周之間。最近，中國長沙中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院最近制定了一項使用 BNCT 治療惡性黑色素瘤的方案，目標(biāo)是招募 30 名患者 (NCT02759536)。作者報告了 2014 年 8 月首例因左足損傷接受治療的患者。在這項研究中，BPA-F 復(fù)合物與 350 mg/kg 的患者在 90 分鐘內(nèi)輸注。使用 Monte Carlo N Particle Transport Code 6 程序，確定估計劑量，并在總共 20 分鐘內(nèi)對患者進(jìn)行兩次治療。患者在照射后 1 周僅出現(xiàn)輕度頭皮屑，但在 4 周時發(fā)展為 2 級皮炎。沒有顯著的實驗室價值發(fā)現(xiàn)。BNCT 后 9 個月進(jìn)行的活檢和 BNCT 后 24 個月的 PET 掃描顯示沒有疾病證據(jù)。BNCT 也可用于控制皮膚黑色素瘤的轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。乳腺外佩吉特病 由于與生殖器乳房外佩吉特病的廣泛局部切除相關(guān)的發(fā)病率，Makino 等人。報道了用 BNCT 治療的生殖器的前兩例乳腺外佩吉特病。兩名患者均超過 70 歲。在治療后 12 個月時，兩例患者均獲得完全緩解，沒有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)。 京都大學(xué)在 2005 年至 2014 年間治療了一名外陰黑色素瘤患者和三名生殖器乳腺外佩吉特病患者。富含 10B 的 L-BPA 被用作硼遞送源，在 3 小時內(nèi)以 200 mg/kg 的劑量（速率為 80 mg/前 2 小時公斤/小時，最后一小時 40 毫克/公斤/小時）。在輸注的最后一小時對患者進(jìn)行照射。所有 4 名患者在 6 個月內(nèi)均獲得完全緩解，其中 2 名患者出現(xiàn) 2 級糜爛，1 名患者出現(xiàn) 2 級排尿困難，1 名患者出現(xiàn) 1 級粘膜炎。 轉(zhuǎn)移性疾病 盡管目前僅限于轉(zhuǎn)化研究和病例報告，但 BNCT 可能會用于轉(zhuǎn)移性疾病的治療。EORTC 11001 方案是一項轉(zhuǎn)化 I 期試驗，目的是測量組織和血液中兩種硼化化合物的攝取量。BSH 和 BPA 在手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移瘤之前給藥，沒有患者經(jīng)歷硼載體的毒性。BSH 不是合適的載體，因為肝臟濃度高于轉(zhuǎn)移灶。BPA 可用于 BNCT 對肝臟的體外照射 (82)，該方法以前曾用于 2 名患者的小系列研究 (83)。該研究還針對頭頸癌患者進(jìn)行，發(fā)現(xiàn) BPA 和 BSH 可能有效治療鱗狀細(xì)胞癌 (84)。該研究在甲狀腺癌中重復(fù)進(jìn)行。 有趣的是，一項使用 BNCT 治療的大鼠的原理驗證研究表明，BNCT 能夠在接種結(jié)腸癌細(xì)胞的大鼠中誘導(dǎo)遠(yuǎn)位效應(yīng)。需要進(jìn)一步的研究來評估 BNCT 的免疫原性。 臨床上，BNCT 已被證明可在 72 歲男性中抑制腫瘤生長 2 個月，該男性接受復(fù)發(fā)性胃癌和左頸淋巴結(jié)病變 。 BNCT 還顯示出對患有惡性腦腫瘤的兒童的益處。在一個系列中，納入了 23 名 15 歲以下接受 BNCT 治療的患者。4 名患者年齡在 3 歲以下。3 名患者患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，6 名患者患有間變性星形細(xì)胞瘤，7 名患者患有 PNET 腫瘤，6 名患者患有腦橋膠質(zhì)瘤，1 名患者患有間變性室管膜瘤。六名間變性星形細(xì)胞瘤和間變性室管膜瘤患者中有四名沒有復(fù)發(fā)證據(jù)。GBM和PNET腫瘤患者均死于播散性腫瘤，無局部復(fù)發(fā)。腦橋膠質(zhì)瘤患者死于腫瘤再生。作者得出結(jié)論，BNCT 可用于兒童。 2019年南京大學(xué)XinXin Zhang等人，分析了中國接受BNCT治療腦腫瘤的兒科患者的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險。在比較中子束幾何形狀時，作者得出結(jié)論，與右側(cè)和從上到下相比，從后到前排列的終生可歸因于繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險較低。年輕患者和女性患者的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險也較高。在日本，自 1968 年以來接受治療的 180 名惡性腦瘤患者中只有 1 人在治療領(lǐng)域出現(xiàn)了多發(fā)性放射誘發(fā)的腦膜瘤。 討論 BNCT 代表了一種有前途的治療方式，數(shù)據(jù)表明晚期腫瘤患者治療的安全性和有效性。在解釋來自 BNCT 的數(shù)據(jù)時應(yīng)謹(jǐn)慎。這些研究在納入標(biāo)準(zhǔn)、使用的硼化化合物、輸注時間和給予的中子劑量方面表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，這使得即使在同一疾病部位也難以比較研究。此外，目前沒有研究調(diào)查 BNCT 與其他護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)相比的結(jié)果，這限制了對結(jié)果的解釋。需要精心設(shè)計的 II/III 期研究來確定 BNCT 在各種腫瘤類型中的療效和安全性。 盡管 BNCT 的初步結(jié)果很有希望，但毒性率仍然相對較高。需要進(jìn)一步研究開發(fā)更具選擇性的硼化化合物，以提高治療的治療率并降低潛在毒性。在免疫療法和靶向藥物的時代，10B 可以與這些藥物結(jié)合以提高選擇性，這是一個需要研究的領(lǐng)域。或者，BNCT 可以與免疫療法相結(jié)合，以實現(xiàn) BNCT 的高 LET 屬性的免疫激活與維持淋巴細(xì)胞處于激活狀態(tài)的免疫療法之間的最佳協(xié)同作用。 采用 BNCT 的另一個障礙是開發(fā)和維護(hù) BNCT 治療中心的高成本。目前，美國沒有任何中心接受 BNCT 治療。中川等人。據(jù)估計，日本的 BNCT 設(shè)施建設(shè)成本約為 12 億日元（約 1140 萬美元），每年的人員成本為 1.13 億日元（約 100 萬美元）。巨大的初始啟動成本是在美國發(fā)展 BNCT 中心的障礙，尤其是在缺乏研究調(diào)查 BNCT 與其他方式相比的成本效益的情況下。 另一個潛在的研究領(lǐng)域是使用非硼化化合物，它雖然提供與 BNCT 相似的機制，但可能具有改善的治療效果或減輕 BNCT 的局限性。特別是釓引起了相當(dāng)大的興趣，這在很大程度上是因為它在 MRI 中作為造影劑的作用以及在（腦）腫瘤細(xì)胞中的顯著高攝取，其中可以檢測到 Gd3+ 離子的大磁矩。與釋放高 LET He 和 Li 離子的 10B 不同，157Gd (n,γ)158Gd 捕獲反應(yīng)產(chǎn)生伽馬射線、X 射線和內(nèi)部轉(zhuǎn)換、俄歇和 Coster-Kronig 電子。這些電子同樣具有有限范圍的高 LET，將損傷集中在大約一個細(xì)胞的直徑內(nèi)，并有效地產(chǎn)生雙鏈斷裂。如果可以實現(xiàn)高度本地化的釓基試劑，這將提供獨特的潛力。然而，伽馬射線和 X 射線的存在拓寬了劑量輸送區(qū)域，并可能在一定程度上限制選擇性。與硼化化合物相比，更寬的輻照范圍可以改善對附近經(jīng)歷有限沉積的細(xì)胞的處理，從而在硼化和釓基試劑中形成一系列實用性。因此，治療工作取決于基于釓的化合物的開發(fā)，其中許多已經(jīng)開發(fā)和分析，盡管在體內(nèi)模型中的部署受到限制。早期的結(jié)果很有希望，例如 Tokumitsu 及其同事在 1999 年部署殼聚糖納米顆粒，在 B16F10 鼠黑色素瘤模型中發(fā)現(xiàn)了顯著的抑制作用。獨特的是，已經(jīng)引入了聯(lián)合藥物：與低密度脂蛋白 (LDL) 結(jié)合的釓/硼藥物在體外和鼠模型中的 MRI 可監(jiān)測檢測和治療成功方面已初步取得成功。 結(jié)論 硼中子俘獲療法代表了一種新興的靶向療法，在早期臨床研究中具有可喜的結(jié)果和可接受的毒性。需要進(jìn)一步的前瞻性研究來確定 BNCT 在臨床實踐中的作用。
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