過去醫(yī)學家們由于醫(yī)療條件的落后,可能對某些基因突變束手無策,然而要說KRAS突變絕對號稱史上最難癌基因!不僅是醫(yī)學界最早發(fā)現(xiàn)的癌基因之一,也是眾多常見實體瘤中最常見的癌基因之一,被稱為“魔王”突變當之無愧!作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在,近40年來,幾乎所有靶向藥都在KRAS基因突變的面前紛紛折戟。根據(jù)醫(yī)學文獻所報道,KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一,大約30%的腫瘤都存在KRAS突變,包括90%的胰腺癌,30%~40%的結(jié)腸癌和15%~20%的肺癌。然而,KRAS靶向藥卻寥寥無幾,KRAS一度成為無藥可用的最難突變。 而在KRAS基因突變中,有97%發(fā)生在12號或13號氨基酸殘基,包括G12C、G12D、G13D等,又以G12C突變最常見。KRAS G12C突變約發(fā)生在14%的肺腺癌(NSCLC最常見亞型)、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。
全球,每年新確診KRAS G12C突變癌癥患者10萬多人,有這種突變的患者預后較差,而且對標準療法容易產(chǎn)生耐藥性,一旦化療或免疫治療失敗,治療選擇十分有限。
作為“最難攻克的靶點”,針對KRAS G12C突變,目前僅有2021年5月28日FDA獲批的Lumakras (Sotorasib,AMG510)。這是目前唯一一款獲得批準用于KRAS突變的靶向藥,也稱為科學人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑!根據(jù)臨床1/2期試驗分析,Lumakras單藥療法在非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率達到41%,且緩解持續(xù)時間達12.3個月。相關文章:靶向治療的釘子戶被攻克,多款KRAS新藥井噴,國人終于有藥用了!
全球首款KRAS靶向藥Lumakras聯(lián)合療法瞄準肺癌、結(jié)直腸癌等癌種! 7月14日,安進公司公布了關于Lumakras與SHP2酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑聯(lián)合療法在非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌及其他實體腫瘤患者中的臨床Ib期試驗結(jié)果,這預示著KRAS靶向藥將瞄準不限于非小細胞肺癌的多種難治性腫瘤,將邁入另一個重要階段。此項數(shù)據(jù)的完整版將在2022年世界肺癌大會(WCLC)上公布! 此次公布的臨床1b試驗中,Lumakras聯(lián)合的藥物為SHP2酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑RMC-4630,據(jù)悉SHP2具有連接生長因子、細胞因子、整合素信號與下游RAS/MAPK信號通路,調(diào)節(jié)細胞增殖和生存的作用。在之前小鼠異種移植模型中,將Lumakras與SHP2抑制劑合用能夠損害RAS/MAPK信號傳導進而增強抗腫瘤功效。截止到2022年1月17日,此項研究共納入21例患者,其中包括11例非小細胞肺癌,6例結(jié)直腸癌和4例其他實體瘤患者。他們均接受過中位2次(范圍1~6次)的其他線療法,10例患者(48%)曾經(jīng)接受過 KRAS G12C抑制劑治療(8例使用Lumakras,2例使用Adagrasib)。 試驗結(jié)果顯示,在入組的11例非小細胞肺癌患者中,3例(27%)患者為確認的部分緩解,其中2例在數(shù)據(jù)截止時持續(xù)緩解,7例(64%)的疾病得到控制,疾病控制率可達90.9%。值得一提的是,其中有4例從未使用過KRAS G12C藥物的患者,在接受聯(lián)合治療后,其中3例患者達到確認的部分緩解,4例達到疾病控制。在其他實體瘤方面,有1例卵巢癌患者確診為部分緩解,腫瘤負荷減少81%。6例結(jié)直腸癌患者中有5例實現(xiàn)了疾病控制,其中1例患者的腫瘤負荷降低了26%。此次臨床試驗中,Lumakras與RMC-4630的組合療法在實體瘤KRAS G12C突變的患者中展現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。
目前無癌家園有多款針對KRAS G12C的靶向藥正在招募中! ![](http://image109.360doc.com/DownloadImg/2022/07/1511/248568194_12_20220715113157272_wm.png)
疾病控制率達80%,第二款KRAS抑制劑MRTX849上市在即! 接下來無癌家園小編要講述下第二款有望上市的KRAS抑制劑——Adagrasib在各癌種之中的臨床研究新進展!Adagrasib(MRTX849)是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑,在非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌及其他實體腫瘤治療中展現(xiàn)出良好的療效,有望成為繼Sotorasib之后第二款獲批上市的KRAS抑制劑。Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布,而且能夠穿過血腦屏障,有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月,美國FDA授予它突破性療法認定,用于治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細胞肺癌患者。 值得期待的是,2022年2月16日,美國FDA接受Adagrasib(阿達格拉西布,MRTX849)遞交的新藥申請,用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。他們至少接受過一次前期全身性療法。預計FDA將在12月14日給出評審意見,如果順利通過的話,非小細胞肺癌患者有望迎來第二款KRAS G12C抑制劑。據(jù)2022年ASCO大會上發(fā)表的數(shù)據(jù)可知,在標準治療失敗的KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者中,Adagrasib的客觀緩解率(ORR)為 43%,疾病控制率(DCR)為 80%,中位持續(xù)時間為緩解(DOR)為 8.5 個月。截至到2022年1月15日,中位總生存期 (OS) 為 12.6 個月。而adagrasib與抗PD-1抗體pembrolizumab(帕博利珠單抗)聯(lián)用,一線治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的療效也頗為不俗,疾病控制率可達100%。除了在非小細胞肺癌中,Adagrasib在KRAS G12C 突變晚期實體瘤患者中展現(xiàn)出驚人的療效。在2021年ESMO大會上報道了關于Adagrasib治療結(jié)直腸癌患者的初步研究結(jié)果,分為Adagrasib單藥治療組及Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗組。其中單藥adagrasib治療的患者客觀緩解率為22%,疾病控制率高達87%;Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗組患者的客觀緩解率為43%,疾病控制率高達100%!國產(chǎn)抗癌藥向最難靶點宣戰(zhàn)!創(chuàng)新KRAS G12C抑制劑獲批臨床!
除了Lumakras、Adagrasib(MRTX849)外,在醫(yī)學研究者們不斷地努力之下,KRAS這座堡壘終于破防,多款新藥不斷涌現(xiàn),并已有多個在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功:包括:D-1553、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。 首戰(zhàn)告捷!國產(chǎn)抗癌藥JAB-21822客觀緩解率高達70%! JAB-21822是加科思自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑。臨床前研究數(shù)據(jù)表明,其可單獨使用,治療含KRAS G12C突變的實體瘤,同時在KRAS G12C抑制劑治療發(fā)生耐藥后,聯(lián)合SHP2抑制劑有望有效克服和逆轉(zhuǎn)KRAS抑制劑的耐藥問題。 ![](http://pubimage.360doc.com/wz/default.gif)
JAB-21822研究進度(圖源加科思官網(wǎng)) 在2022年ASCO大會上,加科思公布的1期臨床數(shù)據(jù)顯示,截至2022年4月1日共入組72例晚期實體瘤患者。其中有療效評估的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者共32例,客觀緩解率(ORR)為56.3%(18/32),疾病控制率(DCR)為90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的劑量組中,客觀緩解率為66.7%(8/12),疾病控制率為100%(12/12)。此外,JAB-21822在劑量遞增階段無劑量限制性毒性(DLT),400mg/d及800mg/d劑量組中三級或四級治療相關不良反應為2.5%(1/40)。在KRAS G12C突變的實體瘤患者中,JAB-21822有良好的耐受性,并且具有顯著有效性,據(jù)悉目前這項臨床試驗仍在進行中,讓我們期待更好的臨床療效數(shù)據(jù)的公布!
疾病控制率85.7%,國產(chǎn)靶向藥D-1553首次亮相AACR! D-1553是由益方生物自主開發(fā)的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制劑。在2022年美國腫瘤研究協(xié)會(AACR)年會上,益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數(shù)據(jù),這使得D-1553成為了首個公布臨床數(shù)據(jù)的國產(chǎn)KRAS抑制劑。在一項針對攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的國際多中心一期研究中 ,D-1553在22例患者中耐受性良好,沒有任何劑量限制性毒性。在21例可評估的患者中,觀察到19.0%確認的腫瘤客觀緩解率,達到了85.7%的疾病控制率。在劑量水平低至每天300mg時已觀察到腫瘤緩解。在另一項由上海胸科醫(yī)院陸舜教授為主要研究者,針對攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者,其中52例為可評估患者,腫瘤客觀緩解率達到40.4%,疾病控制率高達90.4%。這些患者均為晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者,大多數(shù)已經(jīng)接受了二線或二線以上的系統(tǒng)性抗癌藥物治療。數(shù)據(jù)顯示,在PR2D(600mg/BID,BID為一日兩次)劑量下,D-1553在32例患者中評估的客觀緩解率達到40.6%,疾病控制率為84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未達到劑量限制性毒性。據(jù)悉,D-1553已于2020年10月獲得美國FDA批準在美國、澳大利亞、中國臺灣、韓國等國家和地區(qū)啟動了國際多中心I/II期臨床試驗,目前進展順利。并于2021年1月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準開展 I/II 期臨床試驗。好消息是,針對KRAS G12c突變的各類實體瘤患者,D-1553已經(jīng)正式開始招募患者了!如果您是以下類型的癌種,請速速聯(lián)系我們!君實生物的KRAS抑制劑JS116首次在國內(nèi)申請臨床 2022年3月28日,中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)顯示,君實生物的KRAS抑制劑JS116首次在國內(nèi)申請臨床。JS116為具有全新結(jié)構(gòu)的KRASG12C小分子不可逆共價抑制劑,用于治療 KRASG12C 突變的非小細胞性肺癌(NSCLC)患者。![](http://pubimage.360doc.com/wz/default.gif)
CDE官網(wǎng)截圖 KRAS基因突變有不同的亞型,其中KRASG12C占所有KRAS突變的44%,在NSCLC中最為常見。臨床前研究表明,JS116具有較寬的安全窗,良好的有效性和安全性,有望成為安全、高效的精準靶向治療藥物。這也是君實在國內(nèi)申報的第7款化藥新藥。 Lumakras(AMG510)的上市只是一個開始,以Adagrasib、JAB-21822、ZG19018、D-1553為代表的諸多競爭新藥不甘示弱。醫(yī)學研究者們對于KRAS突變腫瘤的靶向藥的研究也從未停歇,除了更多KRAS G12C靶向藥,還有針對KRAS G12D的靶向藥、針對SHP2的靶向藥、針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥、針對KRAS降解的靶向藥等。此外,有研究表明,KRAS G12C靶向藥與其他免疫藥、靶向藥的聯(lián)用效果會更佳!此次研究也證實聯(lián)合用藥或許可以讓更多的癌癥患者從中獲益。小編也相信,在未來將會有眾多KRAS靶向藥不斷涌現(xiàn),讓更多患者有藥用,用好藥!
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