再創(chuàng)作與編輯：楊鋒

總述：

過(guò)氧化氫(H₂O₂ )是需氧生物普遍具有的細(xì)胞氧代謝中間產(chǎn)物，目前的研究表明，細(xì)胞中H₂O₂ 含量的升高可直接或間接地誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型可以通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)H₂O₂ 的含量來(lái)逆轉(zhuǎn)。

-------但腫瘤細(xì)胞卻比正常細(xì)胞對(duì) H₂O₂ 更為敏感，更容易由于H₂O₂ 含量的過(guò)高或過(guò)低而導(dǎo)致死亡。

-------H₂O₂ 還能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，目前臨床上使用的一些抗腫瘤藥就是通過(guò)直接或間接調(diào)整細(xì)胞內(nèi)H₂O₂ 含量來(lái)達(dá)到治療目的的。

-------因此，了解H₂O₂ 對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用有助于深入認(rèn)識(shí)腫瘤。本文綜述了H₂O₂ 與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系，為腫瘤的預(yù)防和治療提供新的思路。

1、 H2O2

與腫瘤發(fā)生的關(guān)系腫瘤細(xì)胞具有無(wú)限生長(zhǎng)、增殖、新生血管及侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力，這與H2O2 的產(chǎn)生密切相關(guān)。

-------現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)大量產(chǎn)生的H2O2 可以誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，維持腫瘤細(xì)胞的惡性表型。

------相反，升高細(xì)胞內(nèi)H2O2 清除酶如過(guò)氧化氫酶或谷胱苷肽過(guò)氧化物酶的含量可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性表型。

------正常細(xì)胞癌變過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的H2O2 ，引起持續(xù)的氧脅迫并導(dǎo)致DNA 氧化損傷。比如在多種腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)有高水平的8-羥基-2＇-脫氧鳥苷(8-OHdG)，這是一種嚴(yán)重的DNA 氧化損傷的標(biāo)志。

------DNA 受損若得不到及時(shí)修復(fù)，一些與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因就會(huì)被激活并通過(guò)細(xì)胞分裂進(jìn)行傳代，導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化并引發(fā)腫瘤。一旦正常細(xì)胞開始向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，它就具備大量產(chǎn)生H2O2 的能力。

-----另外，細(xì)胞內(nèi)金屬離子如鐵、銅離子可以與H2O2 發(fā)生Fenton 反應(yīng)，產(chǎn)生強(qiáng)氧化性的 ·OH?！H 與嘌呤、嘧啶堿基發(fā)生加合反應(yīng)，引起基因突變及腫瘤的新生。

------除DNA 外其它生物大分子也會(huì)受到氧脅迫損傷，如蛋白可被脂質(zhì)過(guò)氧化物、4-羥基-2-壬烯醛和過(guò)氧亞硝基陰離子(ONOO-)修飾，這些都可在腫瘤組織中檢測(cè)到。

------雖然細(xì)胞內(nèi)重要的大分子物質(zhì)受到損傷，但腫瘤細(xì)胞仍然可以耐受。一旦腫瘤細(xì)胞在氧脅迫下能夠生存，就可以持續(xù)地生長(zhǎng)和增殖，所以 H2O2 的大量產(chǎn)生被認(rèn)為是癌變過(guò)程中的關(guān)鍵因素之一。

2 腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2 的來(lái)源。

       相比正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞內(nèi)會(huì)積累大量的H2O2 。

------------最早的觀點(diǎn)認(rèn)為其源自細(xì)胞膜NADPH 氧化酶或線粒體呼吸鏈形成的超氧陰離子(O2sup>-·)，并經(jīng)SOD 酶作用而產(chǎn)生。

--------但隨后的研究并未在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞NADPH 氧化酶所具有的b559 細(xì)胞色素，也未發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)劑能抑制H2O2 的產(chǎn)生。

--------加之腫瘤細(xì)胞內(nèi)O2 -·的量不足以轉(zhuǎn)換出如此大量的 H2O2 ，因此認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)H2O2 的產(chǎn)生和積累源于某種更直接的方式。

---------隨后Yeldandi 等發(fā)現(xiàn)在過(guò)氧化物酶體增殖物激動(dòng)劑誘導(dǎo)腫瘤新生的過(guò)程中H2O2 會(huì)大量積累，激動(dòng)劑是通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARα)引起酯酰輔酶A 氧化酶轉(zhuǎn)錄水平的增加，造成H2O2 的積累。

---------近年來(lái)隨著哺乳動(dòng)物NADPH 氧化酶家族(NOXs)的發(fā)現(xiàn)，人們重新認(rèn)識(shí)了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生H2O2 的機(jī)制。

----------采用小干擾RNA(SiRNA)技術(shù)對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)的NADPH 氧化酶4(NOX4)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)產(chǎn)生ROS 來(lái)調(diào)控細(xì)胞通過(guò)G2/M 期，如果抑制NADPH 氧化酶活性就可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

--------因此現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為H2O2 是多位點(diǎn)產(chǎn)生的，包括細(xì)胞膜、線粒體、過(guò)氧化物酶體及其它可能未發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)。

3 H2O2

對(duì)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的影響 H2O2 能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的粘附力，并引起與細(xì)胞增殖、分裂相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，如: COX-2、基質(zhì)金屬蛋白酶MMP 和細(xì)胞周期蛋白B1。

-----腫瘤組織中COX-2 的高表達(dá)引起前列腺素E2 的積累，后者在結(jié)腸癌中是誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子受體激酶表達(dá)和促有絲分裂的信號(hào); 

-----MMP 基因家族編碼的蛋白可促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移; 

-----細(xì)胞周期蛋白B1 基因編碼的蛋白使細(xì)胞周期通過(guò)G2/M 期，因此有些腫瘤細(xì)胞中有絲分裂會(huì)過(guò)度進(jìn)行。

------在乳腺癌細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中脂氧合酶(LOX)開始活化，而抑制浸潤(rùn)和粘附的粘著斑激酶(FAK)和Src 激酶的表達(dá)會(huì)下降。

------進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)LOX 正是通過(guò)H2O2 來(lái)調(diào)節(jié)FAK/Src 信號(hào)通路的，而過(guò)氧化氫酶能阻斷這種效應(yīng)。

-------缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)在抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管新生過(guò)程中扮演重要角色，細(xì)胞內(nèi)H2O2 含量的升高可引起HIF-1 的活化，而H2O2 清除酶含量的升高則可以抑制HIF-1 的活化。

-------在癌癥患者體內(nèi)能觀察到HIF-1 的高表達(dá)，且HIF-1 的表達(dá)水平與病人的死亡率呈正相關(guān)。

------因此，認(rèn)為H2O2 有助于腫瘤細(xì)胞向其它組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

4 、H2O2

對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響 H2O2 是腫瘤細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)分子，可以多途徑、多水平地調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子。

------比如H2O2 可以誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的活化，進(jìn)而導(dǎo)致Ras 信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，進(jìn)而活化MAPK。

-------腫瘤細(xì)胞內(nèi)的H2O2 也可以間接通過(guò)PTK-EGFR－ Ras 來(lái)活化MAPK，使得ERK、JNK、p38 三個(gè)通路都受到H2O2 的調(diào)節(jié)。

------轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，AP-1 和c-Myc 既與維持腫瘤細(xì)胞的表型相關(guān)，又與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，它們會(huì)被由H2O2 直接或間接活化的MAPK，PKC 和JAK 等激酶激活。

-------在人肝癌細(xì)胞HuH-7 中，上調(diào)c-Myc 會(huì)引起細(xì)胞凋亡，同時(shí)細(xì)胞內(nèi) H2O2 的含量增加，使用外源過(guò)氧化物酶或增強(qiáng)過(guò)氧化物酶的表達(dá)能夠阻止上述凋亡的產(chǎn)生。

--------最近發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2(Nrf-2)定位在抗氧化酶和脫毒酶編碼區(qū)域的操縱子區(qū)域，與此處的反式作用元件(ARE 或EpRE)結(jié)合，執(zhí)行抗氧化功能，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶系的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

-------在Nrf-2 缺失的裸鼠致癌實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其不能對(duì)化學(xué)致癌物引起的氧脅迫產(chǎn)生抗氧化應(yīng)答。

-------較高劑量的致癌劑苯并芘(α)在Nrf-2 基因敲除的裸鼠中引起的胃癌并不能被Nrf-2 的活化子Oltipraz 顯著影響。

--------這提示抗氧化信號(hào)分子的缺失是腫瘤積累高水平 H2O2 的必要條件之一。

----------此外，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)是存在于多種細(xì)胞中的一類氧化還原敏感型的硫氧還蛋白超家族成員。它是缺氧情況下細(xì)胞產(chǎn)生的一類助炎因子，能增強(qiáng)炎癥相關(guān)因子如TNF-α， IL-1， IFN-α 的產(chǎn)生。在HIF-1 作用下， MIF 會(huì)使炎癥細(xì)胞集中到缺氧/炎癥部位，并與其它細(xì)胞因子一起控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，MIF 含量的升高會(huì)引起癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和遷移; 

-------而MIF 基因敲除會(huì)使得小鼠卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制并發(fā)生凋亡。由此可見H2O2 是腫瘤細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)分子，調(diào)控腫瘤細(xì)胞生存、增殖、凋亡的全過(guò)程(圖1)。

5、 H2O2 對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控

如上所述，在腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的各個(gè)階段H2O2 都是必不可少的，這就導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)H2O2 的變化比正常細(xì)胞較為敏感。

5、1：首先，上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2 會(huì)引起凋亡。

-------低濃度的H2O2 是作為信號(hào)分子調(diào)控細(xì)胞分裂及生長(zhǎng)，當(dāng)H2O2 的量超過(guò)某一臨界值時(shí)，細(xì)胞周期會(huì)受到阻滯，甚至引發(fā)凋亡。

------因此通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2 的含量來(lái)突破其所能承受的氧脅迫極限是殺死腫瘤細(xì)胞的方法之一，同樣這一過(guò)程能夠通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化氫酶的表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)。

------腫瘤細(xì)胞中SOD 酶的過(guò)表達(dá)會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及其它惡性表型酶，同樣過(guò)氧化氫酶或谷胱甘肽還原酶可逆轉(zhuǎn)SOD 酶的抗腫瘤效應(yīng)。因此通過(guò)藥物上調(diào)細(xì)胞內(nèi) H2O2 是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的一個(gè)方法。

--------比如臨床上廣泛使用的化療藥物如紫杉醇、三氧化二砷、木犀草素、阿霉素就是直接或間接地通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)H2O2 含量來(lái)達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。

5-2、其次，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)H2O2 也會(huì)引起凋亡。

------很多抗腫瘤藥物都有抗氧化性，如染料木黃酮、植酸、異甘草素等還原性藥物均發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

------目前認(rèn)為H2O2 可以消耗GSH，使得蛋白激酶過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而使對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子和應(yīng)答基因過(guò)度活化，這就促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖。

-------如果清除細(xì)胞內(nèi)H2O2 ，蛋白磷酸化就會(huì)受到抑制，使得由H2O2 信號(hào)分子所引發(fā)的細(xì)胞增殖基因信號(hào)事件短路，最終抑制了腫瘤細(xì)胞增殖。

--------如UV-B 使細(xì)胞產(chǎn)生大量的H2O2 ，增加了ERK、JNK、p38MAPK 的磷酸化，茶多酚、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)等酚類物質(zhì)可以通過(guò)清除H2O2 抑制由UV-B 所引起的人表皮角質(zhì)細(xì)胞中MAPK 的活化。

------由此可見，腫瘤細(xì)胞對(duì)H2O2 有較強(qiáng)的依賴性，也對(duì)其變化非常敏感，不能耐受H2O2 含量的過(guò)度升高或過(guò)度降低。

綜上所述，H2O2 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其既會(huì)促使細(xì)胞癌變，又會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移; 

---------但另一方面細(xì)胞內(nèi) H2O2 的濃度過(guò)高或過(guò)低又會(huì)促使腫瘤細(xì)胞凋亡。

---------因此可以說(shuō) H2O2 對(duì)腫瘤細(xì)胞而言是一把雙刃劍。

--------全球每年有六百萬(wàn)人因腫瘤死亡，腫瘤的有效預(yù)防和控制依賴于我們對(duì)其更深入的認(rèn)知。

-------現(xiàn)有的證據(jù)表明細(xì)胞內(nèi)H2O2 的過(guò)表達(dá)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的關(guān)鍵事件，通過(guò)藥物改變細(xì)胞內(nèi)H2O2 的含量或許能夠達(dá)到化學(xué)預(yù)防和治療目的。

----------因此更深入地探究H2O2 與腫瘤的關(guān)系對(duì)腫瘤的化學(xué)防治有著重要意義。