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王楠 唐海英 編譯 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院睡眠呼吸診療中心 文獻(xiàn)來(lái)自：Khor
Yet H,Ryerson Christopher J,Landry Shane A et al. Interstitial lung
disease and obstructive sleep apnea.[J] .Sleep Med Rev, 2021, 58:
101442. 間質(zhì)性肺?。?/span>ILD）是一組病因各異的彌漫性炎癥和纖維化實(shí)質(zhì)性肺病，其特征是呼吸困難、疲勞和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降。ILD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。盡管最近發(fā)現(xiàn)抗纖維化療法可減緩纖維化ILD的疾病進(jìn)展，但其對(duì)生活質(zhì)量的影響仍不確定，觀察性研究表明其潛在的生存益處。 特發(fā)性肺纖維化（IPF）是最常見的ILD，平均生存期為4年。睡眠障礙會(huì)對(duì)ILD患者的健康產(chǎn)生負(fù)面影響。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是該人群中最常見的共病之一，其特征是由于咽部反復(fù)狹窄和塌陷而導(dǎo)致睡眠期間氣流中斷。人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到OSA是一種表型異質(zhì)性綜合征，具有不同的易感因素和病理生理學(xué)特征。雖然OSA被認(rèn)為通過(guò)牽拉或吸入性損傷和間歇性低氧參與ILD的發(fā)病，但ILD的呼吸力學(xué)和氣體交換受損也可能使個(gè)體傾向于發(fā)生OSA。 ILD中OSA的流行病學(xué)和臨床相關(guān)性 要準(zhǔn)確定義ILD患者中OSA的確切患病率是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。以前的研究主要評(píng)估了IPF患者中OSA的患病率，在ILD患者中報(bào)告的OSA患病率（定義為AHI≥5的）有四倍的差異，范圍從22%到90%，一些研究表明高達(dá)三分之二的患者患有中度至重度OSA。報(bào)告的患病率的變化可能受到OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)和所用低通氣事件的多導(dǎo)睡眠圖評(píng)分差異的影響，以及在一些研究中排除了先前診斷和/或OSA高風(fēng)險(xiǎn)的患者。此外，研究人群的ILD診斷和人口結(jié)構(gòu)的差異可以解釋觀察到的變化，因?yàn)?/span>IPF患者的OSA患病率高于其他ILD患者，其中男性占優(yōu)勢(shì)。重要的是要注意研究中IPF診斷的異質(zhì)性，以及過(guò)去幾十年IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變。由于OSA和ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和多導(dǎo)睡眠圖評(píng)估的方法學(xué)異質(zhì)性，以及患者合并癥和年齡和身體亞組定義的差異，直接比較ILD患者和一般人群之間報(bào)告的OSA患病率受到體重指數(shù)（BMI）限制。然而，大多數(shù)研究報(bào)告了ILD中OSA的患病率大大高于年齡匹配或BMI匹配的一般人群中報(bào)告的患病率。在最近的一項(xiàng)基于人群的研究中，在中位年齡為57歲且平均BMI為25.6kg/m2的完整隊(duì)列中，睡眠呼吸障礙的患病率高達(dá)72%。重要的是，OSA的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)增加，這與發(fā)病年齡通常超過(guò)60歲的ILD患者顯著相關(guān)。 ILD的嚴(yán)重程度與OSA的發(fā)生和嚴(yán)重程度之間的關(guān)系存在不一致的結(jié)果，部分原因是研究人群特征的差異和樣本量的不足。在ILD患者中，多導(dǎo)睡眠圖測(cè)量的氧減飽和度，包括氧減飽和指數(shù)、最低血氧飽和度和SpO2<90%的總睡眠時(shí)間，與一氧化碳彌散量(DLCO)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，在ILD中，阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度與肺容積和肺活量測(cè)量之間存在中等程度的相關(guān)性。在一項(xiàng)37名患者的研究中，通過(guò)結(jié)合臨床、放射和生理測(cè)量進(jìn)行評(píng)估，沒(méi)有觀察到AHI和ILD嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。相反，其他研究報(bào)告了ILD患者的胸部X線和高分辨率CT顯示AHI與肺實(shí)質(zhì)改變之間的關(guān)系。 存在初步證據(jù)支持潛在的阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)ILD患者的一系列健康結(jié)局的負(fù)面影響。在一項(xiàng)對(duì)34名IPF患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究中，報(bào)告了OSA的嚴(yán)重程度與使用圣喬治呼吸問(wèn)卷測(cè)量的健康相關(guān)生活質(zhì)量之間的直接關(guān)系。最近的一項(xiàng)研究表明，OSA可以預(yù)測(cè)IPF患者的認(rèn)知障礙。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的存在和夜間低氧飽和度的嚴(yán)重程度是ILD死亡率和疾病進(jìn)展的預(yù)后標(biāo)志。研究表明，伴和不伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的夜間低氧血癥可能是導(dǎo)致肺高壓的一種機(jī)制，而肺動(dòng)脈高壓是ILD的一個(gè)重要并發(fā)癥。 ILD和OSA之間的關(guān)系很復(fù)雜，可能是雙向的（圖1）。目前提出的OSA相關(guān)肺損傷途徑包括反復(fù)機(jī)械牽拉導(dǎo)致的牽拉損傷、胃食管反流引起的反復(fù)胃內(nèi)容物微量吸入以及與間歇性缺氧相關(guān)的氧化應(yīng)激。最近，晝夜節(jié)律失調(diào)也被認(rèn)為與肺纖維化的發(fā)展有關(guān)。ILD，尤其是IPF，有累及外周和肺實(shí)質(zhì)的傾向，反復(fù)牽張損傷被認(rèn)為是導(dǎo)致肺泡上皮微損傷的致病機(jī)制。雖然確切的機(jī)制仍未完全闡明，但在封閉的上呼吸道呼吸可能會(huì)通過(guò)局部牽引導(dǎo)致肺泡損傷。在呼吸暫停和低通氣期間，OSA患者的胸膜壓力會(huì)產(chǎn)生波動(dòng)，這可能會(huì)導(dǎo)致局部肺泡壓力差，在阻塞的呼吸道周圍尤甚。這被認(rèn)為是對(duì)肺泡上皮施加重復(fù)的局部牽引應(yīng)力和拉伸，可能會(huì)導(dǎo)致肺泡細(xì)胞損傷和炎癥。在動(dòng)物模型中，吸氣阻力負(fù)荷可引起肺損傷。在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者中觀察到肺損傷的生物標(biāo)志物-血清KL-6水平升高。 美國(guó)人口研究MESA研究的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，中到重度OSA與亞臨床ILD以及肺泡上皮損傷和重塑的血清生物標(biāo)志物之間存在關(guān)聯(lián)。胃食管反流病被認(rèn)為是ILD的一個(gè)促進(jìn)因素，胃內(nèi)容物的微量吸入是肺損傷來(lái)源之一。OSA與夜間胃食管反流增加有關(guān)，盡管目前尚不清楚這種關(guān)系是因果關(guān)系還是相關(guān)關(guān)系。 有人提出，阻塞性呼吸暫停期間增加的自主吸氣努力會(huì)導(dǎo)致胸膜負(fù)壓和隨后升高的跨膈壓力，從而促進(jìn)胃內(nèi)容物回流到食道。使用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療OSA可以減少反流事件頻率和酸接觸時(shí)間。在一項(xiàng)評(píng)估ILD中OSA與胃食管反流之間聯(lián)系的研究中，OSA的存在和嚴(yán)重程度與胃食管反流無(wú)關(guān)。間歇性缺氧是OSA的一個(gè)常見特征，現(xiàn)在認(rèn)為間歇性缺氧是OSA相關(guān)共病(尤其是心血管和代謝疾病)發(fā)病的一個(gè)潛在的主要因素。睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣導(dǎo)致了缺氧和復(fù)氧的循環(huán)。與缺氧再灌注損傷類似，這一過(guò)程會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激，使活性氧在肺部組織和全身循環(huán)中積累。已證實(shí)在ILD患者的肺和血液樣本中氧化應(yīng)激水平升高。活性氧可以介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b的產(chǎn)生，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b是一種促纖維化細(xì)胞因子。來(lái)自ILD患者的肺上皮細(xì)胞在氧化應(yīng)激時(shí)表現(xiàn)出功能失調(diào)的細(xì)胞修復(fù)。此外，間歇性缺氧幾乎使OSA患者肺組織中缺氧誘導(dǎo)因子1a的水平翻倍。在動(dòng)物和離體模型中，該因子與異常的上皮增生和纖維化有關(guān)，提示其可能在ILD中致病作用。 
圖1.ILD與OSA間作用機(jī)制尚未完全闡明 肺是一個(gè)具有晝夜節(jié)律的器官，由連鎖基因轉(zhuǎn)錄因子的自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋環(huán)控制發(fā)揮的免疫和炎癥反應(yīng)的時(shí)間門控作用。最近的一項(xiàng)研究確定了晝夜節(jié)律在肺肌成纖維細(xì)胞功能中的潛在作用，肺成纖維細(xì)胞是肺纖維化的關(guān)鍵致病細(xì)胞類型。在博萊霉素小鼠模型中，破壞核心生物鐘蛋白REVERba/b導(dǎo)致了肺纖維化進(jìn)一步發(fā)生。與正常對(duì)照組相比，IPF患者的肺組織中這些蛋白的表達(dá)增加。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的核心生物鐘基因表達(dá)發(fā)生了變化。也有一些證據(jù)表明，阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度和上呼吸道塌陷程度表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化。然而，OSA、晝夜節(jié)律失調(diào)和ILD之間的關(guān)系仍未得到評(píng)估。 有關(guān)ILD對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)病機(jī)制的影響的研究有限。上呼吸道阻塞被認(rèn)為是阻塞性睡眠呼吸暫停的幾個(gè)相互作用和相關(guān)過(guò)程的病理生理結(jié)果，可分為解剖學(xué)和非解剖學(xué)特征。解剖學(xué)特征包括上呼吸道的大小、形狀和塌陷性，這與肥胖、體重變化和肺體積減少密切相關(guān)。非解剖學(xué)特征包括通氣控制不穩(wěn)定性（也稱為環(huán)路增益升高），較低的呼吸喚醒閾值和較低的上呼吸道擴(kuò)張器肌反應(yīng)性。解剖學(xué)上的上呼吸道塌陷傾向，是非解剖生理性特征影響或改變OSA的氣道阻塞臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)。 通常，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者會(huì)因?yàn)?/span>BMI增加和上呼吸道脂肪沉積而出現(xiàn)生理上的功能減退。ILD患者的情況可能并非如此，因?yàn)樵S多ILD患者的BMI正常，而OSA發(fā)生的另一種常見生理學(xué)改變可能是肺容積減少。值得注意的是，非解剖因素起重要致病作用的患者的BMI通常低于解剖因素起主要作用的患者。 ILD、OSA和BMI之間的關(guān)系存在明顯的矛盾。BMI明顯升高與OSA惡化有關(guān)。相反，較高的BMI（包括BMI>30的患者）與ILD患者的生存率提高相關(guān)，體重減輕與患者的一年無(wú)移植存活率降低相關(guān)。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，合并OSA預(yù)示ILD患者更差的預(yù)后。重要的是，幾項(xiàng)研究一致表明，在有和沒(méi)有阻塞性睡眠呼吸暫停的ILD患者之間，平均BMI沒(méi)有差異。這表明至少部分ILD患者OSA的發(fā)病機(jī)制可能與體重增加無(wú)關(guān)，導(dǎo)致呼吸道關(guān)閉的病理生理學(xué)因素主要是由非解剖學(xué)因素或肺容量減少對(duì)上呼吸道的影響所致。 與體重影響無(wú)關(guān)的肺體積的減少和由此導(dǎo)致的咽部塌陷增加，可能是ILD患者OSA發(fā)病的解剖因素中的一個(gè)關(guān)鍵因素。作為肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)和纖維化的結(jié)果，ILD的一個(gè)主要的病理生理特征是對(duì)肺容量限制的順應(yīng)性降低。在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者和正常人中，肺容量與睡眠期間的上呼吸道通暢有關(guān)。肺容量減少可促進(jìn)咽部塌陷，這是由于咽部阻力增加，減少了對(duì)上呼吸道的牽引力減少。盡管這種機(jī)制聯(lián)系尚未在ILD患者中進(jìn)行評(píng)估，但這一人群因肺容量減少而面臨OSA的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在REM睡眠期間，骨骼肌失張力會(huì)導(dǎo)致功能殘氣量進(jìn)一步下降。肺容量減少和肺順應(yīng)性對(duì)呼吸道的聯(lián)合影響仍有待研究。 盡管目前存在篩選阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的強(qiáng)大工具，如STOP-BANG、OSA-50和柏林問(wèn)卷等問(wèn)卷，但這些工具都沒(méi)有被驗(yàn)證用于ILD患者。先前的工作表明，在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的ILD患者風(fēng)險(xiǎn)分層中，基于問(wèn)卷的篩查工具如Epworth嗜睡量表和睡眠障礙問(wèn)卷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值都很低。這表明ILD人群對(duì)OSA癥狀和臨床表現(xiàn)可能與普通人群不同。 最近的一項(xiàng)研究表明，STOP-BANG問(wèn)卷的不同分界點(diǎn)分?jǐn)?shù)，即<3分代表排除，>6分代表納入，可以提高ILD患者的預(yù)測(cè)性能。夜間血氧儀是一種潛在的替代工具，可用于OSA的風(fēng)險(xiǎn)分層，它被廣泛使用且易于使用。與STOP-BANG問(wèn)卷相比，氧減指數(shù)≥9，在識(shí)別患有OSA的ILD患者方面具有優(yōu)越性能。 盡管目前存在篩選阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的強(qiáng)大工具，如STOP-BANG、OSA-50和柏林問(wèn)卷等問(wèn)卷，但這些工具都沒(méi)有被驗(yàn)證用于ILD患者。先前的工作表明，在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的ILD患者風(fēng)險(xiǎn)分層中，基于問(wèn)卷的篩查工具如Epworth嗜睡量表和睡眠障礙問(wèn)卷的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值都很低。 這表明ILD人群對(duì)OSA癥狀和臨床表現(xiàn)可能與普通人群不同。最近的一項(xiàng)研究表明，STOP-BANG問(wèn)卷的不同分界點(diǎn)分?jǐn)?shù)，即<3分代表排除，>6分代表納入，可以提高ILD患者的預(yù)測(cè)性能。夜間血氧儀是一種潛在的替代工具，可用于OSA的風(fēng)險(xiǎn)分層，它被廣泛使用且易于使用。與STOP-BANG問(wèn)卷相比，氧減指數(shù)≥9，在識(shí)別患有OSA的ILD患者方面具有優(yōu)越性能。 許多進(jìn)展性ILD患者最終將需要氧療來(lái)幫助維持體力活動(dòng)，同時(shí)氧療有可能預(yù)防或推遲肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。持續(xù)氧療可以通過(guò)鼻氧管在睡眠時(shí)使用。在一項(xiàng)對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者氧療的薈萃分析中，包括患有COPD的患者，氧療改善了氧減指數(shù)，但可能延長(zhǎng)了呼吸暫停和低通氣。 在不改變影響非呼吸系統(tǒng)患者OSA的其他病理生理因素的情況下，氧療可降低環(huán)路增益，但不會(huì)改變影響非呼吸性阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩钠渌±砩硪蛩?。如果環(huán)路增益升高在ILD人群中OSA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，那么氧療治療OSA可能是一種適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。到目前為止，氧療對(duì)ILD人群中OSA改善還沒(méi)有得到系統(tǒng)的研究。 建議ILD患者進(jìn)行肺康復(fù)，其有益效果是改善呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量。先前的研究稱，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使AHI降低多達(dá)50%。盡管肺康復(fù)對(duì)ILD合并OSA患者的影響尚不明確，但最近的一項(xiàng)研究表明，在一組新診斷的無(wú)明顯心肺疾病的OSA患者中，肺康復(fù)對(duì)夜間氧合有正向影響，且與CPAP治療無(wú)關(guān)。 與對(duì)照組相比，干預(yù)組的人體測(cè)量參數(shù)和呼吸功能均顯著改善。然而，組間AHI沒(méi)有顯著差異，這可能是因?yàn)闃颖玖肯鄬?duì)較小。值得注意的是，口咽運(yùn)動(dòng)是本研究中肺康復(fù)的一個(gè)組成部分。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練減輕阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征嚴(yán)重程度的機(jī)制尚待確定，可能是多因素的，包括減重和與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)肌肉功能和睡眠結(jié)構(gòu)的生理適應(yīng)。 相當(dāng)比例的ILD患者在病程中接受皮質(zhì)類固醇治療，從而暴露于此類藥物的副作用風(fēng)險(xiǎn)。與阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的是體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。盡管在ILD人群中沒(méi)有類固醇誘導(dǎo)的肥胖和OSA的相關(guān)數(shù)據(jù)，但來(lái)自哮喘隊(duì)列的數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期和短期的皮質(zhì)類固醇治療都與OSA的高患病率相關(guān)。液體潴留和夜間嘴部液體移位是類固醇影響阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)展的另一機(jī)制。 目前還沒(méi)有研究探討其他免疫抑制劑或抗纖維化治療對(duì)ILD患者OSA的影響。由于抗纖維化治療已被證明可以減緩ILD患者肺功能惡化的進(jìn)展速度，任何通過(guò)肺容積改變將ILD與OSA聯(lián)系起來(lái)的生理機(jī)制很可能會(huì)減弱而不是逆轉(zhuǎn)。 OSA的推薦治療仍然是CPAP治療。對(duì)于合并ILD和嚴(yán)重OSA的患者，CPAP有可能改善與睡眠相關(guān)的生活質(zhì)量，一項(xiàng)非對(duì)照研究表明，對(duì)于那些高度堅(jiān)持治療的患者，CPAP可能會(huì)降低死亡率。 最近對(duì)患有OSA的ILD患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，與不堅(jiān)持CPAP或未接受CPAP治療相比，堅(jiān)持CPAP對(duì)全因死亡率或無(wú)進(jìn)展生存率沒(méi)有影響，但需要氧療的亞群在危險(xiǎn)比為0.30的情況下改善了無(wú)進(jìn)展生存率(p= 0.03)。然而，這項(xiàng)研究的依從性只限于開始使用CPAP的前30天。由于合并咳嗽、抑郁和失眠，ILD患者實(shí)施CPAP似乎比非ILD人群更加困難。 關(guān)于CPAP在ILD中的應(yīng)用，在最佳通氣模式、壓力需求和潛在治療益處等方面還有很多分歧。 OSA的推薦治療仍然是CPAP治療。對(duì)于合并ILD和嚴(yán)重OSA的患者，CPAP有可能改善與睡眠相關(guān)的生活質(zhì)量，一項(xiàng)非對(duì)照研究表明，對(duì)于那些高度堅(jiān)持治療的患者，CPAP可能會(huì)降低死亡率。 最近對(duì)患有OSA的ILD患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，與不堅(jiān)持CPAP或未接受CPAP治療相比，堅(jiān)持CPAP對(duì)全因死亡率或無(wú)進(jìn)展生存率沒(méi)有影響，但需要氧療的亞群在危險(xiǎn)比為0.30的情況下改善了無(wú)進(jìn)展生存率(p= 0.03)。然而，這項(xiàng)研究的依從性只限于開始使用CPAP的前30天。由于合并咳嗽、抑郁和失眠，ILD患者實(shí)施CPAP似乎比非ILD人群更加困難。 關(guān)于CPAP在ILD中的應(yīng)用，在最佳通氣模式、壓力需求和潛在治療益處等方面還有很多分歧。 認(rèn)識(shí)到ILD患者合并OSA的普遍性和臨床意義非常重要，因?yàn)樗且环N可改變和可治療的病癥。盡管有強(qiáng)大的理論基礎(chǔ)和新出現(xiàn)的證據(jù)表明ILD中OSA的不良病理生理影響，但其背后復(fù)雜的相互關(guān)系仍不清楚。目前存在著豐富的研究機(jī)會(huì)，以更好地了解疾病的譜，制定最佳的篩查和評(píng)估途徑，并確定該人群中OSA的不同治療方案對(duì)生理和臨床結(jié)果的影響。 這項(xiàng)工作可以使ILD患者的OSA治療模式從一刀切的方法轉(zhuǎn)變?yōu)閭€(gè)性化的治療策略，從而改善這一人群的臨床結(jié)局。
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