CK注：偶爾會碰到懷疑到代謝性問題的此類患者，感覺很復(fù)雜，沒敢挑戰(zhàn).....
WE14 l 2021 l 32 腎結(jié)石 編譯：陳康
主要內(nèi)容 - 性別、年齡、種族和患者的地理位置等多種因素決定了腎結(jié)石的患病率。
- 當(dāng)尿液中結(jié)石的特定成分過飽和時(shí)，就會形成腎結(jié)石。
- 多種單基因遺傳性疾病導(dǎo)致腎、骨和腸的鈣處理改變，或甲狀旁腺和腎小管細(xì)胞的鈣傳感受體的鈣傳感發(fā)生變化，由此導(dǎo)致高尿鈣和結(jié)石形成。
- 所有患者，即使是單個(gè)結(jié)石患者，都應(yīng)至少接受一次基本評估，以排除結(jié)石形成的全身性病因。
- 增加液體攝入是一項(xiàng)簡單的措施，對減少結(jié)石生長和新結(jié)石形成有很大影響。
概述
腎結(jié)石是一種常見疾病，每年每1000人中發(fā)生率超過1例。在2000年，僅在美國，這就導(dǎo)致了近200萬次就診，估計(jì)每年的費(fèi)用在20-55億美元之間。在工業(yè)化國家，女性患病率約為7%，男性約為11%，并且似乎隨著時(shí)間推移而增加【Eur Urol. 2012;62:160–165；Kidney Int.
2003;63:1817–1823】。腎結(jié)石發(fā)病率在30-50歲達(dá)到峰值， 并且患病率隨著年齡的增加而增加，直至70歲左右。美國腎結(jié)石的患病率從1970年代末的近3%增加到1990年代的近5%，這遠(yuǎn)非基因組改變所能解釋的，表明飲食和/或環(huán)境的改變至少是患病率增加的部分原因【Comprehensive Clinical
Nephrology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015:688–702】。結(jié)石可由草酸鈣、磷酸鈣、尿酸、磷酸銨鎂(鳥糞石)或胱氨酸單獨(dú)或聯(lián)合組成。多種病原微生物決定所形成結(jié)石的類型。有癥狀的結(jié)石往往局限于腎小管和收集系統(tǒng)，但也常見于輸尿管和膀胱內(nèi)。草酸鈣結(jié)石的復(fù)發(fā)率在5年時(shí)約為10%-30%，10年時(shí)為50%，胱氨酸、尿酸和鳥糞石的復(fù)發(fā)率更高【J Am Soc Nephrol.
2014;25:2878–2886；Lancet. 1980:651；J Nephrol. 2017;30:227–233】。腎結(jié)石會導(dǎo)致相當(dāng)高的并發(fā)癥發(fā)生率。腎絞痛的劇烈疼痛可導(dǎo)致頻繁住院、沖擊波碎石術(shù)或侵入性手術(shù)。盡管腎結(jié)石很少成為終末期腎病(ESRD)的原因，但在不同人群中，它與慢性腎病(CKD)有關(guān)。腎結(jié)石患者的主動脈鈣化增加，即使是輕度CKD也與顯著的不良心血管事件有關(guān)，尤其是男性，中風(fēng)增加，尤其是女性。導(dǎo)致腎結(jié)石患者骨折的骨密度顯著降低。深入了解結(jié)石形成的相關(guān)機(jī)制有助于指導(dǎo)適當(dāng)?shù)闹委?，已知這種治療可顯著降低結(jié)石形成的發(fā)生率及其相關(guān)發(fā)病率。
許多因素決定結(jié)石的患病率，包括性別、年齡、種族、肥胖和地理分布。男性比女性更易患腎結(jié)石。在美國，黑人、西班牙裔，
和亞裔美國人患結(jié)石的可能性比白人低得多。肥胖與腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)【J Am Med Assoc.
2005;293:455–462；J Urol. 2015;193:864–868；J Urol. 2014;192:1694–1699】。體重超過220磅或體重指數(shù)(BMI)大于30的人患結(jié)石的可能性高于體重低于150磅或BMI在21.0-22.9者【J Nephrol. 2014;27:371–376】。地理因素似乎也影響美國的結(jié)石形成，患病率從南到北呈下降趨勢， 在某種程度上，從東到西也如此。在美國東南部，更多的陽光照射可能是該地區(qū)腎結(jié)石發(fā)病率增加的原因【Am J Epidemiol. 1996;143:487–495】。日曬會使出汗導(dǎo)致的不敏感液體流失增加，從而導(dǎo)致尿液更濃縮。盡管日曬增加會增加血清25-羥基維生素D [25(OH)D]的水平，但沒有證據(jù)表明1，25-二羥基維生素D [1，25(OH)2D]的水平隨后會增加，也沒有任何證據(jù)表明高尿鈣會惡化。除地理因素外，遺傳素質(zhì)也可能影響所形成的結(jié)石類型。例如，在地中海和中東國家，尿酸結(jié)石在所有病例中所占比例高達(dá)75%，但在美國僅占不到10%。在美國形成的結(jié)石有70%以上是鈣基結(jié)石【Mayo Clin Proc. 2015;90:1356–1365】。不太常見的是磷酸銨鎂(鳥糞石/ struvite或感染)結(jié)石，約占形成結(jié)石的10%-25%,以及胱氨酸結(jié)石，源于一種常染色體隱性疾病，僅占形成的所有結(jié)石的約2% (圖1)。
飲食和藥物也可以顯著影響結(jié)石的形成。一個(gè)戲劇性的例子是，某時(shí)期中國嬰兒腎結(jié)石的爆發(fā)是由于攝入了嬰兒配方奶粉和奶粉中的三聚氰胺。有意添加三聚氰胺以提高濃縮物的表觀蛋白質(zhì)含量，導(dǎo)致腎臟中形成大顆粒，并在許多情況下由于梗阻性尿路疾病導(dǎo)致腎結(jié)石和腎衰竭。多種其他飲食因素對腎結(jié)石的形成和預(yù)防均有顯著影響(參見以下討論)。?
當(dāng)尿液相對于結(jié)石的特定成分過飽和時(shí)，就會形成腎結(jié)石。飽和度取決于結(jié)石成分的化學(xué)游離離子活性。例如，尿鈣濃度的增加或尿量的減少會增加尿中鈣離子的游離離子活性。尿pH值也可以改變化學(xué)游離離子的活性。低尿pH值會增加尿酸離子的游離離子活性，但會降低鈣離子和磷酸鹽離子的活性。檸檬酸鹽與鈣離子結(jié)合形成可溶性復(fù)合物，會降低未結(jié)合的檸檬酸鹽和鈣的游離離子活性。當(dāng)化學(xué)游離離子活性增加時(shí)，尿液變得過飽和/ oversaturated。在這種情況下，新的結(jié)石可能會形成，而已有結(jié)石可能會生長。如果游離離子活性降低，尿液會變得不飽和，結(jié)石不會生長，甚至可能溶解。平衡溶解度產(chǎn)物是溶液中結(jié)石成分的化學(xué)游離離子活性，在此濃度下結(jié)石既不生長也不溶解。結(jié)石是通過同質(zhì)或異質(zhì)成核過程形成的。在均勻成核過程中，逐漸過飽和最終導(dǎo)致形成小簇，這些小簇繼發(fā)于相同分子的聚集。這些團(tuán)簇生長形成永久固相或晶體。異質(zhì)成核是指在不同晶型的表面或在其他不同物質(zhì)(如細(xì)胞)上形成晶體。在體內(nèi)，這種類型的成核比均勻成核更常見，因?yàn)樵诖嬖诠滔嗟那闆r下，晶體在較低的過飽和度下形成。然后，小晶體可能會聚集成具有臨床意義的較大結(jié)石。晶體通常錨定于腎小管上皮細(xì)胞；這為成長留出了更多的時(shí)間。晶體的這種錨定發(fā)生在腎乳頭，在以磷灰石形式存在的間質(zhì)磷酸鈣區(qū)域上方，稱為腎鈣斑/Randall plaque (圖2)。磷灰石晶體似乎起源于細(xì)段髓袢中管狀細(xì)胞的基膜，并延伸到間質(zhì)中而不損傷細(xì)胞本身或填充管狀腔。磷灰石晶體和有機(jī)物質(zhì)的組合從髓袢管狀基底膜環(huán)延伸至乳頭狀尿上皮表面，在那里草酸鈣晶體或其他晶體可以粘附并形成結(jié)石。如果結(jié)石將這種錨定物破壞到尿路上皮表面，那么它將被尿液攜帶通過輸尿管并進(jìn)入膀胱。如果結(jié)石較小(直徑一般< 5 mm)，則可能通過時(shí)伴有輕微不適；然而，如果它已經(jīng)充分生長，這種遷移可能是極其痛苦的，如果結(jié)石是足夠的大小，它甚至可能完全阻塞輸尿管導(dǎo)致單側(cè)腎臟無功能。圖2 可見一塊附著的結(jié)石(成對箭頭)落在白色斑塊區(qū)域(單箭頭)，并與小面積的白色斑塊(單箭頭)和黃色斑塊(三角箭頭)混合。 
Kidney Int. 2010;78:310–317 腎結(jié)石形成的一個(gè)重要因素可能是尿液中結(jié)晶抑制劑的水平或活性不足【The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507】。尿橋蛋白/ Uropontin、焦磷酸鹽、檸檬酸鹽和腎鈣蛋白是內(nèi)源性產(chǎn)生的物質(zhì)，已證明可抑制鈣結(jié)晶。抑制劑的量或活性的差異被認(rèn)為是具有相似程度的尿過飽和的人中結(jié)石形成的可變性的原因【.Kidney Stones: Medical and Surgical Manage-ment. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1996:323–335】。臨床上，大多數(shù)醫(yī)生通過檢測單位時(shí)間內(nèi)主要結(jié)石形成元素的排泄速率(如每24小時(shí)mg 或mmol )，評估結(jié)石形成者尿液的潛在致石性。然而，很明顯，尿液的致石潛力最好由過飽和程度決定。現(xiàn)在已有根據(jù)尿液中各種元素的濃度和尿液的pH值計(jì)算飽和度的計(jì)算機(jī)程序(例如，Quest
Diagnostics、Mayo Clinic和Litholink是檢測尿液離子排泄和計(jì)算過飽和的實(shí)驗(yàn)室)，可更準(zhǔn)確地確定結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。任何平均飽和度的計(jì)算都低估了最大過飽和，因?yàn)槿焖腿苜|(zhì)排泄的小時(shí)變化可能會導(dǎo)致結(jié)石形成。飲食因素對排泄離子的濃度有很大影響。簡單地指導(dǎo)患者增加液體攝入似乎對減少結(jié)石的生長和形成有相當(dāng)大的影響。腎鈣排泄因鈉排泄的增加而增加，高鈣患者對鈉負(fù)荷的鈣尿反應(yīng)往往比對照組受試者更大。飲食性鈉限制導(dǎo)致的尿鈉排泄減少可使鈣排泄減少并降低含鈣腎結(jié)石的過飽和。建議患者將每日鈉攝入量限制在最高3000mg(130 mEq)以降低高尿鈣【Comprehensive Clinical
Nephrology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015:688–702；Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier;
2016:1365–1384；N Engl J Med. 2002;346:77–84】。已知適度降低動物蛋白水平(約每天1.0 mg/kg)對腎結(jié)石患者有益。動物蛋白通過多種機(jī)制促進(jìn)結(jié)石形成。當(dāng)動物蛋白被代謝時(shí)，會發(fā)生輕度代謝性酸中毒。為了緩沖過量的氫離子，鈣會從骨中再吸收，從而導(dǎo)致鈣的過濾負(fù)荷增加【Am J Physiol Renal Physiol. 2003;285:F811–F832】。代謝性酸中毒還會直接降低腎小管鈣的重吸收，從而進(jìn)一步增強(qiáng)高尿鈣。此外，動物蛋白中所含氨基酸的代謝會生成硫酸根離子，與鈣離子偶聯(lián)形成不溶性復(fù)合物【Am J Physiol Renal Physiol. 2003;285:F811–F832】。檸檬酸根是一種堿，可作為泌尿系統(tǒng)結(jié)石形成的抑制劑。檸檬酸鹽與鈣形成可溶性復(fù)合物，降低草酸鈣和磷酸鈣的過飽和。在代謝性酸中毒期間，檸檬酸鹽被近端重吸收，減少了尿液中的排泄量。低鉀血癥也可導(dǎo)致檸檬酸鹽排泄減少。動物蛋白誘導(dǎo)的尿檸檬酸鹽減少可促進(jìn)草酸鈣和尿酸結(jié)石的形成。事實(shí)上， DASH（停止高血壓的飲食方法）飲食似乎降低了形成腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)【Kidney Int.
1991;39:1193–1205；Am J Kidney Dis. 2014;63:456–463】。果糖已經(jīng)成為美國加工食品中普遍存在的甜味劑。在大型食物問卷調(diào)查研究中，這種糖與發(fā)生腎結(jié)石的顯著風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。雖然機(jī)理尚不清楚，但果糖是唯一能增加尿酸生成的碳水化合物，果糖代謝可增加結(jié)石形成【Kidney Int. 2008;73:207–212】。幾項(xiàng)研究表明，在腎結(jié)石患者中，飲食中含有與年齡和性別相適應(yīng)的鈣含量是有益的。攝入的鈣會與腸內(nèi)草酸鹽結(jié)合，減少其吸收并隨之減少腎臟排泄【Kidney Int. 1996;49:200–208 (Erratum: Kidney Int 50:341,1996)】。在一項(xiàng)長期前瞻性試驗(yàn)中，Borghi等將高尿鈣男性結(jié)石患者隨機(jī)分配到低鈣飲食或鈣含量正常但鈉和動物蛋白含量低的飲食中。兩組男性均被指示限制草酸鹽的攝入，每天喝2-3 L水。與低鈣飲食組的男性相比，正常鈣、低鈉和低動物蛋白飲食組的腎結(jié)石復(fù)發(fā)率顯著降低，草酸排泄和草酸鈣過飽和減少更大【N Engl J Med. 2002;346:77–84】。因此，患者應(yīng)保持與年齡和性別相適應(yīng)的鈣攝入量。應(yīng)強(qiáng)烈勸阻飲食中的鈣限制，因?yàn)樗粌H會增加結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)，還會產(chǎn)生顯著的骨脫礦質(zhì)和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)【Kidney Int. 2011;79:393–403；Am J Med.
1982;72:25–32；Nephrol Dial Transplant.
2002;17:1396–1401】。請注意，盡管飲食中的鈣攝入量與腎結(jié)石發(fā)病率的降低有關(guān)，但以補(bǔ)充劑形式攝入的鈣會加劇老年婦女結(jié)石的形成。男性和女性的推薦膳食攝入量為19-50歲的元素鈣1000mg ，此年齡段之后為鈣1200mg 【Dietary Reference Intakes for
Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academies Press; 2011】。青少年每天應(yīng)攝入鈣1300mg 。應(yīng)避免鈣過量，因?yàn)殁}和維生素D聯(lián)合補(bǔ)充已被證明可顯著增加絕經(jīng)后婦女患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)【N Engl J Med. 2006;354:669–683】。特發(fā)性高尿鈣(IH/ Idiopathic hypercalciuria)是指在正常血鈣水平且無高尿鈣繼發(fā)原因的情況下，尿鈣排泄過多。IH是引起含鈣腎結(jié)石最常見的原因。該疾病具有家族性；最初認(rèn)為它表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳模式，但幾乎肯定是多基因的。IH導(dǎo)致高尿鈣的機(jī)制尚不清楚。據(jù)推測，IH包括三種不同的疾病:腸道鈣吸收過多、腎小管鈣重吸收減少和骨脫礦質(zhì)增強(qiáng)。在高尿鈣結(jié)石形成大鼠的遺傳株中，高尿鈣似乎是由于過多的腸內(nèi)維生素D受體導(dǎo)致鈣轉(zhuǎn)運(yùn)所有位點(diǎn)(包括腎、腸和骨)的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)普遍紊亂所致【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24:336–344；Kidney Int. 2006;69:1586–1592.】。在人類中，最近的觀察結(jié)果還表明，IH可能是一種鈣穩(wěn)態(tài)的全身性疾病，伴有鈣轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)障礙。了解鈣穩(wěn)態(tài)有助于闡明IH的潛在機(jī)制。尿鈣穩(wěn)態(tài)在胃腸道、腎臟和骨中受激素甲狀旁腺激素(PTH)和1，25(OH)2D調(diào)節(jié)(關(guān)于鈣穩(wěn)態(tài)的更多討論，另見公眾號內(nèi)鈣磷代謝內(nèi)容)。體內(nèi)大約99%的鈣都包含在骨礦物質(zhì)中。健康、非妊娠、非骨質(zhì)疏松成人的每日骨吸收和骨形成量應(yīng)相等，允許少于1%的骨鈣與細(xì)胞外液交換。高濃度的PTH和1，25(OH)2D均通過破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收刺激鈣從骨礦物質(zhì)中釋放。鈣凈流入細(xì)胞外液是通過胃腸道吸收實(shí)現(xiàn)的，這是通過1，25(OH)2D依賴和非依賴機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。盡管PTH似乎對GI鈣吸收沒有直接影響，但該激素水平的升高會刺激1，25(OH)2D的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致吸收增強(qiáng)。血清鈣和1，25(OH)2D水平升高會向甲狀旁腺提供負(fù)反饋，從而導(dǎo)致PTH分泌減少。細(xì)胞外液中約60%的鈣不與蛋白質(zhì)結(jié)合，由腎小球自由過濾。其中約80%-85%在近端小管被動再吸收。在PTH刺激下，大部分剩余鈣在髓袢升支粗段(TAL/ the thick ascending limb)和遠(yuǎn)端皮質(zhì)小管中被重吸收。最終，這些重吸收機(jī)制導(dǎo)致尿鈣排泄低于每日過濾鈣負(fù)荷的2%【Lancet. 1998;352:306–311】。除妊娠和哺乳期間外，在健康、非骨質(zhì)疏松的成人中，尿鈣排泄(以及汗液中損失的任何鈣)精確地等于凈腸鈣吸收。腸、腎或骨中鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的失調(diào)可導(dǎo)致高尿鈣。例如，胃腸道對鈣的過度吸收會導(dǎo)致血清鈣瞬間升高。血清鈣的這種增加會抑制PTH的分泌，而PTH的分泌與腎臟過濾后的鈣負(fù)荷增加一起，會導(dǎo)致高尿鈣。過量的1，25(OH)2D具有增加腸鈣吸收的類似作用，但也由于骨吸收增強(qiáng)而導(dǎo)致鈣流入細(xì)胞外液。即使在低鈣飲食或隔夜禁食的情況下，結(jié)果也是高尿鈣。過量的1，25(OH)2D也會抑制PTH分泌，從而進(jìn)一步減少腎小管對鈣的重吸收。如果腎臟鈣重吸收的原發(fā)性缺陷導(dǎo)致高尿鈣，則存在刺激PTH和1，25(OH)2D合成的血清鈣濃度下降。1，25(OH)2D增加導(dǎo)致腸鈣吸收和骨吸收增加。即使采用低鈣飲食或隔夜禁食，腎臟的鈣流失仍會持續(xù)。高尿鈣也可因腎臟磷酸鹽重吸收缺陷而發(fā)生。由此產(chǎn)生的低磷酸鹽血癥會導(dǎo)致1，25(OH)2D生成增加，從而刺激腸道對磷和鈣的吸收。血清鈣和1，25(OH)2D增加會抑制PTH的合成和釋放。在PTH抑制的情況下，鈣的濾過負(fù)荷增加會導(dǎo)致高尿鈣。過量1，25(OH)2D導(dǎo)致的骨吸收增強(qiáng)會增加血清鈣濃度，進(jìn)而進(jìn)一步抑制PTH的產(chǎn)生。在這種情況下，濾過的鈣負(fù)荷增加會導(dǎo)致高尿鈣。因此，高尿鈣有幾種潛在機(jī)制。人類或動物數(shù)據(jù)是否支持某種機(jī)制優(yōu)先于其他機(jī)制？從臨床治療的角度來看，是否值得區(qū)分每個(gè)疑似IH患者的各種潛在機(jī)制？Lemann匯總了對IH患者和正常鈣控制受試者進(jìn)行的大量鈣平衡研究的結(jié)果，并對鈣攝入量結(jié)果進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化【Disorders of Bone and Mineral Metabolism.
New York: Raven Press; 1992: 685–706】。他發(fā)現(xiàn)，IH受試者的腸道鈣吸收明顯較高。Bushinsky等【The Kidney.
9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507】及Coe等【Rector Jr FC,
eds. The Kidney. Philadelphia: WB Saunders; 1819–1866】還從已發(fā)表的代謝平衡研究中收集了數(shù)據(jù)，并比較了高鈣和正常鈣成人的腸道鈣凈吸收量和尿鈣排泄量。他們還注意到IH受試者的腸鈣吸收增加，但發(fā)現(xiàn)尿鈣排泄增加的程度更大，因此許多患者處于凈負(fù)鈣平衡狀態(tài)。雖然這些數(shù)據(jù)證實(shí)，腸內(nèi)鈣吸收增強(qiáng)可能在IH的發(fā)病機(jī)制中起作用，但研究者無法明確這是原發(fā)性缺陷，還是繼發(fā)于其他病變，如腎小管鈣重吸收的原發(fā)性調(diào)節(jié)障礙。其他人認(rèn)為，腸道鈣吸收增加，加上腎鈣重吸收減少，表明鈣穩(wěn)態(tài)存在更普遍的缺陷。盡管如此，鈣吸收增強(qiáng)的發(fā)現(xiàn)使得骨吸收增強(qiáng)不太可能成為IH的主要機(jī)制，因?yàn)楣俏諏?dǎo)致的血清鈣濃度增加會抑制1，25(OH)2D介導(dǎo)的腸鈣吸收。在大多數(shù)已發(fā)表的研究中，IH患者的血清1，25(OH)2D水平高于正常尿鈣對照受試者【The Kidney. Philadelphia: WB Saunders; 2008:1299–1349；Semin Nephrol. 1996;16:375–388；J Clin
Invest. 1977;59:756–760】。Kaplan等確定，約三分之一的IH患者的1，25(OH)2D水平高于對照值，且腸道鈣吸收不適當(dāng)?shù)囊?，25(OH)2D水平而偏高【J Clin Invest. 1977;59:756–760】。這些研究支持1，25(OH)2D介導(dǎo)的腸鈣吸收或腎小管鈣重吸收的原發(fā)性缺陷是IH高尿鈣的主要機(jī)制。據(jù)報(bào)告，IH患者的PTH水平正常或略低于對照組【Kidney Int. 1991;39:1193–1205；Am J Med. 1982;72:25–32】。這一發(fā)現(xiàn)反對將腎小管鈣重吸收減少作為IH的主要缺陷，因?yàn)橥ㄟ^這一機(jī)制，高尿鈣會導(dǎo)致血清鈣水平低和PTH分泌刺激。該發(fā)現(xiàn)也不支持許多研究中觀察到的PTH水平升高是血清1，25(OH)2D水平的刺激因素的假設(shè)。然而，這與IH的其他潛在機(jī)制是一致的。已采用多種方法評估IH患者的骨量，包括放射光密度檢測法、定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、雙能X線吸收法和單光子吸收法等。對IH患者的研究通常顯示，與對照值相比，骨礦物質(zhì)密度降低【Am J Med.
1982;72:25–32；Kidney Int. 2003;63:662–669】。研究未能揭示骨礦物質(zhì)密度輕度降低的統(tǒng)一機(jī)制。1，25(OH)2D調(diào)節(jié)改變與該發(fā)現(xiàn)一致，因?yàn)?，25(OH)2D對骨吸收的作用將通過激素刺激的腸鈣吸收增加而減輕。以往確定IH患者是否傾向于GI鈣吸收過多(吸收性高尿鈣)或腎臟排泄過多(腎臟滲漏)被認(rèn)為是重要的【Kidney Int. 2005;68:22642273；J Clin Invest. 1974;54:387–400】。腎臟鈣排泄過多的患者處方噻嗪類利尿劑，被認(rèn)為具有主要吸收問題的患者處方低鈣飲食處方。Coe等在一項(xiàng)對24名IH患者和9名對照受試者給予低鈣飲食(2mg/kg/天)超過1周的研究中，削弱了該方法的有效性【Am J Med. 1982;72:25–32】。尿液和血液檢查顯示血清鈣水平正常，IH患者的PTH水平輕度降低，1，25(OH)2D水平無差異。引人注目的發(fā)現(xiàn)是，盡管所有正常尿鈣受試者排泄的鈣在低鈣飲食時(shí)會降至更低，但在24名IH受試者中有16名的尿鈣排泄量超過了攝入量。因此，接受低鈣飲食的大多數(shù)IH患者處于凈負(fù)鈣平衡。排泄過量鈣的患者和不排泄的患者之間沒有明確的界限。相反，在伴和不伴IH的患者中，尿鈣排泄存在平穩(wěn)的連續(xù)性，似乎不受鈣離子激素的影響。從治療的角度來看，這些發(fā)現(xiàn)使得在臨床上區(qū)分人類IH機(jī)制的需要以及在這些患者中的任何一個(gè)中處方低鈣飲食都顯得已經(jīng)過時(shí)。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)榈外}飲食會導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度危險(xiǎn)地降低，尤其是在女性中。如前所述(參見“結(jié)石形成的發(fā)病機(jī)制”)，低鈣飲食似乎還會增加復(fù)發(fā)性結(jié)石形成。因此，沒有獲益，此外，建議低鈣飲食以防止IH患者復(fù)發(fā)性結(jié)石形成存在一些有充分報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)。為了更全面地解釋IH在人類中的作用機(jī)制，有研究建立了這種疾病的動物模型【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24:336–344.；J Am Soc Nephrol. 2015;26:3001–3008；Calcif
Tissue Int. 2014;94:531–543】。通過高尿鈣Sprague-Dawley大鼠的最高尿鈣后代的100多代連續(xù)近親交配，建立了一個(gè)排泄尿鈣是對照Sprague-Dawley大鼠10倍以上的大鼠品系(圖3)。圖3 遺傳性高尿鈣結(jié)石形成(GHS)大鼠
所有數(shù)據(jù)均來自已發(fā)表的研究。 與對照組Sprague-Dawley大鼠相比，遺傳性高尿鈣大鼠在1，25(OH)2D的較低飲食水平下吸收的鈣要多得多。當(dāng)這些高尿鈣大鼠喂食非常低鈣的飲食時(shí)，與類似治療的對照組大鼠相比，它們的尿鈣排泄量保持升高，表明腎鈣重吸收缺陷或骨吸收增加，
或兩者都有，同樣類似于在人類中的觀察結(jié)果。當(dāng)暴露于增加量的1，25(OH)2D時(shí)，來自這些高尿鈣大鼠的骨比對照大鼠的骨釋放更多的鈣，并且它們的骨礦物質(zhì)密度低于對照大鼠。對喂食低鈣飲食的遺傳性高尿鈣大鼠施用雙膦酸鹽顯著減少了尿鈣排泄。此外，在清除研究期間觀察到腎鈣重吸收的原發(fā)性缺陷。文獻(xiàn)報(bào)告已經(jīng)證明，除腸道外，高鈣尿癥大鼠的骨骼和腎臟的維生素D受體和鈣受體的數(shù)量都增加了【J Am Soc Nephrol. 2005;16:1300–1308；J Am
Soc Nephrol. 2006;17:1292–1304；Kidney Int. 1997;51:1540–1547；Kidney Int. 1999;55:234–243】。研究表明，假設(shè)維生素D和/或鈣受體數(shù)量增加可能是大鼠高尿鈣的潛在機(jī)制【J Clin Invest.
1993;91:661–667】。由于高尿鈣大鼠的血清1，25(OH)2D水平正常，維生素D受體水平較高表明這些受體對1，25(OH)2D飽和不足。已經(jīng)對1，25(OH)2D會導(dǎo)致高鈣尿大鼠尿鈣增加的假設(shè)進(jìn)行了檢驗(yàn)【Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F718–F726】。注射1,25(OH)2D后，對照組和高鈣尿大鼠的尿鈣均增加；然而，高鈣尿大鼠+1,25(OH)2D者尿鈣增加超過對照組，表明增加數(shù)量的維生素D受體在高鈣尿大鼠誘導(dǎo)更大的生物反應(yīng)。尿鈣的增加只能來自腸道和/或骨。為了確定尿鈣過多是否主要來自飲食或骨吸收增加，進(jìn)一步研究在喂食低鈣飲食的遺傳性高鈣結(jié)石形成(GHS)大鼠中，1，25(OH)2D是否會增加尿鈣【Am J Physiol Renal Physiol. 2013;305:F1132–F1138.】。在這種含有1，25(OH)2D的低鈣飲食中，對照組中的尿鈣增加；然而，尿鈣在高鈣尿大鼠中再次顯著增加。在伴或不伴1，25(OH)2D的低鈣飲食的高鈣大鼠中，尿鈣遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過每日鈣攝入量，這意味著骨礦物質(zhì)的損失。為了確定骨吸收在這些高鈣尿大鼠尿鈣增加中的作用，進(jìn)一步驗(yàn)證假設(shè):低鈣飲食加上雙膦酸鹽阿侖膦酸鹽對骨吸收的抑制，將消除GHS大鼠中增強(qiáng)的1，25(OH)2D誘導(dǎo)的高尿鈣【Am
J Physiol. 2014;306:F1081 –F1087】。阿侖膦酸鹽消除了對照組中1，25(OH)2D誘導(dǎo)的尿鈣增加。然而，在高尿鈣大鼠中，阿侖膦酸鈉可降低但未消除1，25(OH)2D誘導(dǎo)的高尿鈣，表明在GHS大鼠中，最大化阿侖膦酸鈉不能完全防止1，25D誘導(dǎo)的骨吸收。這些結(jié)果證實(shí)了骨吸收增加在GHS大鼠高尿鈣中的作用。為了研究維生素D受體數(shù)量增加對1，25(OH)2D骨反應(yīng)的影響，給予高尿鈣大鼠和對照組大鼠喂食大量鈣，并每天注射1，25(OH)2D或賦形劑【Calcif
Tissue Int. 2014;94:531–543】。對于1，25(OH)2D，高尿鈣大鼠存在礦化缺陷和骨礦物質(zhì)密度損失，超過了對照組的變化，導(dǎo)致高尿鈣增加，表明這些骨更容易骨折。1，25(OH)2D對高尿鈣大鼠的增強(qiáng)作用表明增加數(shù)量的維生素D受體具有生物活性，并支持該假設(shè)，即在這些基線高尿鈣大鼠中，其增加數(shù)量的維生素D受體仍然可用于外源性1，25(OH)2D的刺激。這些研究表明，高尿鈣大鼠中維生素D受體數(shù)量的增加可能是其高尿鈣的潛在機(jī)制，這種情況也可能發(fā)生在人類中。已有研究表明，IH患者的循環(huán)單核細(xì)胞中維生素D受體的數(shù)量增加【Kidney Int. 2000;57:550–560；J Bone Miner Res. 2005;20:447–454；J Clin
Endocrinol Metab. 2004;89:4937–4943】。因此，高尿鈣大鼠似乎存在全身性鈣穩(wěn)態(tài)異常。它們吸收更多的腸內(nèi)鈣，再吸收更多的骨，并且不能充分再吸收濾過的鈣。因?yàn)槊恐桓吣蜮}大鼠都會形成腎結(jié)石，所以將其描述為GHS大鼠【Kidney Int. 2006;69:1586–1592；Kidney Int. 2000;57:550–560】。在確定IH的遺傳方面的困難，部分來自于影響結(jié)石形成的許多其他因素，如飲食、環(huán)境和性別。由于IH患者有一半報(bào)告有結(jié)石家族史，且男性患者的父親或兒子?；加性摷膊。虼苏J(rèn)為遺傳不是隱性或X連鎖的【J Am Soc Nephrol. 2015;26(3):543–551】。許多單基因遺傳性疾病(見后面的討論)可導(dǎo)致高尿鈣，因?yàn)樗鼈兪怯筛鞣N突變引起的，這些突變會導(dǎo)致腎、骨、腸以及腎和甲狀旁腺的鈣敏感受體水平上的鈣處理發(fā)生變化。鑒于有證據(jù)表明IH是一種復(fù)雜性狀，有多種途徑形成高尿鈣表型，它很可能是一種多基因疾病，具有位點(diǎn)異質(zhì)性和可能的多基因修飾【Am J Nephrol. 2014;40:499–506】。Lieske等發(fā)現(xiàn)，遺傳因素似乎解釋了對結(jié)石形成至關(guān)重要的離子排泄方面20-36%的個(gè)體間差異【Clin J
Am Soc Nephrol. 2014;9:943–950】。盡管從治療角度來看，試圖診斷特定患者IH的確切病因可能并不關(guān)鍵，但確定特定家族中IH的病因?qū)τ谠噲D闡明IH遺傳學(xué)的研究人員至關(guān)重要。【The
Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507】全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，與磷酸鹽載體NPT2a和NPT2c、claudin 【Nephrol Dial Trans-plant. 2009;24:2117–2123】、水通道蛋白I及其他相關(guān)基因與鈣腎結(jié)石有關(guān)【Am J Nephrol.
2014;40:499–506】。結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥的其他遺傳原因許多單基因疾病會導(dǎo)致高尿鈣，從而導(dǎo)致腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥。【The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB
Saunders; 2012:1455–1507】- 多發(fā)性內(nèi)分泌瘤1型綜合征伴甲狀旁腺功能亢進(jìn)、
因腸道鈣吸收過多而導(dǎo)致高尿鈣的疾病包括：- 常染色體顯性低血鈣癥(由鈣敏感受體的激活突變引起)、
- Lowe眼-腦-腎綜合征/ Lowe oculocerebrorenal syndrome
后續(xù)內(nèi)容將更詳細(xì)地描述幾種通過影響腎臟中表達(dá)的基因而導(dǎo)致高尿鈣的疾病。世界上有幾個(gè)家族有近端腎小管功能障礙的X連鎖疾病，表現(xiàn)為多種疾病的組合，包括【DNA
Cell Biol. 2017;36:1151–1158；Kidney Int.
2016;90:430–439；SpringerPlus. 2015;4:492；N Engl J Med. 1999;340:1177–1187】：一些受影響的人有近端腎小管重吸收氨基酸、葡萄糖或磷酸鹽缺陷的證據(jù)。在大多數(shù)患者中，PTH往往較低，1，25(OH)2D值較高。接受腎移植的患者中，異常完全消退，這一發(fā)現(xiàn)表明是腎小管疾病，而非全身過程。在所有家庭中，遺傳模式與X連鎖隱性疾病一致，男性患者的受影響程度高于女性患者。后者通常受影響最小，但會將這種疾病傳播給一半的男性后代。隨著時(shí)間的推移，各種疾病——美國報(bào)告的X連鎖隱性腎結(jié)石、英國的Dent病、意大利的X連鎖隱性低磷血癥性佝僂病以及日本的低分子量蛋白尿伴高尿鈣和腎鈣質(zhì)沉著癥——都與影響大多數(shù)患者中編碼Cl–/H+交換劑ClCN5的基因和/或編碼肌醇多磷酸鹽5-磷酸酶(OCRL1)的基因的突變有關(guān)，這兩種基因都位于X染色體上。這些基因的缺陷是如何導(dǎo)致這些近端腎小管疾病的，目前尚不清楚。巴特綜合征由至少五種遺傳突變引起，主要為常染色體隱性突變，可導(dǎo)致Henle環(huán)的TAL處氯化鈉消耗。巴特綜合征是一種由布美他尼/ bumetanide敏感性nkcc
2(Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體)、ROMK(腎髓質(zhì)外鉀通道)、CaSR(鈣敏感受體)和CLC-Kb(電壓門控氯離子通道)或CLC-Kbβ亞單位barttin突變引起的常染色體疾病。這些基因均在TAL中表達(dá)，會導(dǎo)致鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，從而導(dǎo)致跨管電位差降低，從而導(dǎo)致TAL中的細(xì)胞旁鈣重吸收減少。隨后的血管內(nèi)容積減少也會誘發(fā)醛固酮介導(dǎo)的代謝性堿中毒。因此，巴特綜合征類似于高劑量呋塞米給藥(靶向NKCC2)，與Gitelman綜合征的不同之處在于高尿鈣、腎鈣質(zhì)沉著癥和腎結(jié)石見于巴特，而Gitelman未發(fā)現(xiàn)。一種常染色體顯性遺傳形式的Bartter型由腎小管細(xì)胞鈣敏感受體的功能增益突變引起。這種突變導(dǎo)致鈣重吸收減少，以及低PTH水平引起的低鈣血癥。維生素D和鈣補(bǔ)充治療可加重這種疾病中的結(jié)石疾病。家族性低鎂血癥伴高鈣尿和腎鈣質(zhì)沉著癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，可導(dǎo)致低鎂血癥、高鈣尿、腎結(jié)石和遠(yuǎn)端腎小管酸中毒(dRTA)。隨后還會出現(xiàn)多尿和嚴(yán)重腎鈣質(zhì)沉著癥，進(jìn)行性腎衰竭在兒童晚期較為常見。該遺傳疾病會導(dǎo)致緊密連接蛋白claudin-16和claudin-19中任一種的產(chǎn)生缺陷，這兩種蛋白結(jié)合在一起促進(jìn)TAL中的細(xì)胞旁鈣和鎂轉(zhuǎn)運(yùn)以及腎鈉重吸收。目前，對于此類高尿鈣或進(jìn)展為腎衰竭沒有有效的治療方法。dRTA是由功能失調(diào)的α-閏細(xì)胞引起的，會導(dǎo)致酸排泄缺陷。這種不能充分酸化尿液的情況會導(dǎo)致代謝性酸中毒、低檸檬酸血癥、低鉀血癥、高尿鈣、腎鈣質(zhì)沉著癥和結(jié)石。代謝性酸中毒會導(dǎo)致骨中鈣和磷的再吸收。鈣和磷酸鹽的過濾負(fù)荷增加，以及尿液pH值和低檸檬酸尿癥（低枸櫞酸尿癥），為磷酸鈣結(jié)石的形成創(chuàng)造了有利條件。雖然dRTA有繼發(fā)性原因，如干燥綜合征和使用碳酸酐酶抑制劑(如乙酰唑胺/ acetazolamide)，但dRTA也有多種遺傳原因【Intern Med J. 2013;43:1330–1334；Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3691–3704】。有些是常染色體隱性遺傳，也可能導(dǎo)致聽力損失；另一些是常染色體顯性遺傳。靶向碳酸酐酶II的dRTA的一種形式會導(dǎo)致石骨癥和腦鈣化【Nephrol Dial Transplant. 2012;27:3691–3704】。dRTA患者在攝入酸負(fù)荷后無法將其尿液pH值降低至5.5以下。盡管血清碳酸氫鹽水平輕度降低甚至正常，但患者的尿液檸檬酸鹽水平極低。遺傳性低磷血癥性佝僂病伴高尿鈣是一種常染色體形式的低磷血癥性佝僂病，臨床表現(xiàn)為繼發(fā)于腎性磷酸鹽消耗的低磷血癥。該疾病由溶質(zhì)載體家族34，成員3 (SLC34A3)突變引起，該基因編碼Na+依賴性磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)體2c (NPT2c)。這些患者出現(xiàn)低磷酸鹽血癥誘導(dǎo)的1，25(OH)2D水平升高，從而導(dǎo)致腸鈣吸收增加并導(dǎo)致高尿鈣?？诜姿猁}可緩解骨痛、肌無力、肢體畸形和佝僂病。原發(fā)性高草酸尿癥和胱氨酸尿癥在治療部分分別討論。
腎結(jié)石的臨床表現(xiàn)各不相同，從常規(guī)影像學(xué)檢查無癥狀發(fā)現(xiàn)的腎結(jié)石到通過輸尿管時(shí)疼痛難忍的腎結(jié)石，再到可顯著損害腎功能甚至導(dǎo)致ESRD的巨大梗阻性鹿角形結(jié)石。結(jié)石疾病的嚴(yán)重程度取決于導(dǎo)致結(jié)石形成率的致病因素以及結(jié)石的類型、大小和位置。在其最經(jīng)典的形式，腎結(jié)石表現(xiàn)為腎絞痛。這種突然發(fā)作的不適會隨著時(shí)間的推移而加劇，轉(zhuǎn)化為難以忍受的嚴(yán)重脅腹疼痛，只有通過結(jié)石通過或清除才能緩解。隨著結(jié)石向輸尿管膀胱交界處移動，疼痛通常沿腹部向前移動，并向下移動至腹股溝、睪丸或大陰唇。可能出現(xiàn)肉眼血尿、尿急和尿頻、惡心和嘔吐。腎結(jié)石還可能導(dǎo)致腹痛遲鈍、定位不良。在沒有干預(yù)的情況下通過腎結(jié)石的概率取決于其大小，大小為5 mm或更小的腎結(jié)石的概率約為70%，而5-7 mm之間的結(jié)石有60%的概率，7-9
mm之間的結(jié)石有48%的概率，9 mm或更大的結(jié)石有25%的概率自然通過。幾項(xiàng)研究(包括一項(xiàng)大型薈萃分析)表明，腎結(jié)石與CKD增加有關(guān)，與其他風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，如結(jié)石形成者中發(fā)現(xiàn)的糖尿病和高血壓；然而，至少有一項(xiàng)其他研究未發(fā)現(xiàn)CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)法國研究估計(jì)ESRD因腎結(jié)石的發(fā)病率約為每年每百萬人口3.1例【Nephrol Ther. 2005;1:301–310】，而一項(xiàng)加拿大研究表明，盡管只有0.8%的ESRD患者患有腎結(jié)石，但任何既往結(jié)石發(fā)作均與ESRD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(危險(xiǎn)比2.16)【BMJ. 2012;345:e5287】。結(jié)石形成者導(dǎo)致單側(cè)腎損失的常見原因是鹿角形結(jié)石， 高結(jié)石負(fù)荷、感染和輸尿管梗阻【Kidney Int. 2003;64:2204–2213】。然而，在最近對10，000多名患者進(jìn)行的研究中，未發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石與偶發(fā)CKD之間存在關(guān)聯(lián)【Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:2023–2029】。據(jù)認(rèn)為，由結(jié)石引起的CKD是由輸尿管梗阻導(dǎo)致實(shí)質(zhì)損害引起的【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22:390–396】。大多數(shù)數(shù)據(jù)來自動物模型，并表明單側(cè)輸尿管梗阻會引起強(qiáng)烈的腎血管收縮，從而降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率(GFR)【Am J Physiol. 1980;238:F205–F209】。透鈣磷石/ Brushite (CaHPO4)結(jié)石形成者發(fā)生皮質(zhì)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加【Kidney Int. 2005;67:576–591】，此類患者中腎鈣斑(Randall斑塊)的形成與導(dǎo)管堵塞、集合管細(xì)胞死亡， 以及炎癥【Kidney Int.
2006;69:1313–1318】。鹿角形結(jié)石患者的腎活檢標(biāo)本顯示廣泛的炎癥和巨噬細(xì)胞浸潤【BJU Int.
2011;108:1336–1345】。其他結(jié)石形成疾病，如原發(fā)性高草酸尿癥、胱氨酸尿癥和登特病，都與腎實(shí)質(zhì)中的晶體形成有關(guān)，推測這將觸發(fā)隨后的炎癥和CKD【Kidney Int. 2006;69:1313–1318】。某些疾病可導(dǎo)致彌漫性腎實(shí)質(zhì)鈣化，稱為腎鈣質(zhì)沉著癥。鈣化通常為磷酸鈣或草酸鈣，可能存在于皮質(zhì)或髓質(zhì)。結(jié)石相關(guān)腎鈣質(zhì)沉著癥最常見的原因是原發(fā)性高草酸尿癥和髓質(zhì)海綿腎。盡管普遍認(rèn)為多發(fā)性結(jié)石患者值得徹底調(diào)查腎結(jié)石的原因，但對單發(fā)結(jié)石患者進(jìn)行評估的必要性存在爭議。這可能是由于難以確定結(jié)石評估的成本效益比以及所報(bào)告的結(jié)石復(fù)發(fā)率存在較大差異。美國國立衛(wèi)生研究院召開了幾次協(xié)商一致會議，以解決與腎結(jié)石預(yù)防和治療有關(guān)的問題【J Am Med Assoc. 1988;260:977–981】。小組確定，所有患者，即使是患有單一結(jié)石的患者，都應(yīng)至少接受一次基本評估，以排除系統(tǒng)性病因機(jī)制。結(jié)石數(shù)量或大小增加(代謝活性結(jié)石)的患者、所有兒童、所有非草酸鈣結(jié)石形成者以及通常不容易形成結(jié)石的人群需要更完整的代謝評估【J Am Med Assoc. 1988;260:977–981】。表1列出了基本評估的要素【Comprehensive Clinical Nephrology. 5th ed.
Philadelphia: Elsevier; 2015:688–702；Williams Textbook
of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016:1365–1384】- 四氫脫氧皮質(zhì)醇/ Tetrahydrodeoxycortisol、尿游離皮質(zhì)醇和25-羥基維生素D水平(如適用)
影像學(xué)(根據(jù)指征選擇適當(dāng)?shù)姆椒?；參見正?Comprehensive
Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 除了通常從新患者獲得的病史外，對結(jié)石形成者的評估包括結(jié)石病史以及對飲食、液體攝入和生活方式的全面審查。還需要進(jìn)行特定的實(shí)驗(yàn)室研究和放射影像學(xué)檢查。結(jié)石史從結(jié)石事件的發(fā)生開始:第一次結(jié)石發(fā)生的年齡、形成結(jié)石的大小和數(shù)量、通過的頻率、結(jié)石類型(如果已知)，以及結(jié)石是均等地發(fā)生在雙腎還是單側(cè)。此外，還應(yīng)報(bào)告患者每次發(fā)作的癥狀，以及手術(shù)干預(yù)的必要性和反應(yīng)。該信息不僅有助于判斷結(jié)石疾病的嚴(yán)重程度，還可提供患者腎結(jié)石起源的線索。例如，幼年開始的腎結(jié)石可能是由遺傳性代謝紊亂引起的，如原發(fā)性高草酸尿癥或胱氨酸尿癥。較大的鹿角形結(jié)石很難根除，盡管頻繁進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，但仍有復(fù)發(fā)趨勢，這些結(jié)石更可能由鳥糞石(NH4MgPO4.6H2O)而非草酸鈣組成。使用碎石術(shù)時(shí)胱氨酸結(jié)石不能完全崩解，通常需要采用替代手術(shù)方式進(jìn)行結(jié)石清除。對于傾向于僅在一個(gè)腎臟中形成結(jié)石的患者，應(yīng)探索該腎臟先天性異常的可能性，如巨腎盞或髓質(zhì)海綿腎。疾病史中尋找可導(dǎo)致腎結(jié)石的全身性疾病。例如，任何可導(dǎo)致高鈣血癥的疾病，如結(jié)節(jié)病或某些惡性腫瘤，也可能導(dǎo)致高尿鈣。與吸收不良相關(guān)的多種GI疾病(如sprue/口炎性腹瀉、Crohn病)可基于腸內(nèi)高草酸尿癥導(dǎo)致草酸鈣腎結(jié)石。痛風(fēng)或胰島素抵抗患者更可能出現(xiàn)尿酸結(jié)石(表2和3)【Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:181–189；Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1409–1415】。? - 腸內(nèi)草酸尿(Enteric
oxaluria、尿草酸60-100mg/天)
- 空腸回腸旁路術(shù)/ Jejunoileal
bypass
- 1型和2型原發(fā)性高草酸尿癥(草酸80–300mg/天)
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Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702. 表3 與非鈣結(jié)石形成相關(guān)的因素- 細(xì)胞內(nèi)尿酸向細(xì)胞外尿酸轉(zhuǎn)移
- 變形桿菌、假單胞菌、嗜血桿菌、耶爾森氏菌、解脲支原體、克雷伯氏菌、棒狀桿菌、沙雷氏菌、檸檬酸桿菌、葡萄球菌等
Comprehensive Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 如前所述，有幾種結(jié)石疾病是遺傳性的，因此家族史是基本評估的重要組成部分。IH似乎是一種家族性疾病。盡管確切的染色體和基因尚未確定，但遺傳模式幾乎可以肯定是多基因的。兒童期或成年早期出現(xiàn)的結(jié)石可能與常染色體隱性遺傳疾病有關(guān)，如胱氨酸尿和原發(fā)性草酸尿。這些遺傳性疾病將在后面關(guān)于胱氨酸和原發(fā)性高草酸尿癥治療部分有所涉及。尿酸結(jié)石在世界某些地區(qū)的高患病率提示了遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。導(dǎo)致尿液過度酸性或高尿酸血癥的基因已涉及其中【Kidney Stones: Medical and Surgical Management. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1996:859–881；Am J Nephrol.
2005;25:154–160；Kidney Stones: Medical and Surgical
Management. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996:759–772；Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:943–950；Am J
Nephrol. 2014;40:499–506；】。藥物治療可通過多種方式促進(jìn)結(jié)石形成。例如，含鈣補(bǔ)充劑可增加鈣的吸收量和隨后的排泄量【N Engl J Med. 2006;354:669–683】。袢利尿劑可直接促進(jìn)腎小管鈣的排泄，并與服用該藥物的新生兒的腎鈣質(zhì)沉著癥有關(guān)【Pediatr Int. 2010;52:51–56；Kidney Int.
2000;58:2102–2110】。乙酰唑胺/Acetazolamide是一種弱利尿劑，可誘發(fā)輕度代謝性酸中毒和堿性尿，這是磷酸鈣結(jié)石形成的有利條件。其他尿酸性藥物，如水楊酸鹽和丙磺舒，也與尿酸結(jié)石有關(guān)【Am J Med. 2007;120:221–224】。某些晶體或結(jié)石可能完全由沉淀的藥物組成。此類藥物包括靜脈注射阿昔洛韋、三氨蝶呤/ triamterene、茚地那韋/ indinavir和各種磺胺類藥物，如磺胺嘧啶。草酸是維生素C的代謝終產(chǎn)物，大劑量會增加草酸的排泄，并可能導(dǎo)致結(jié)石形成(表4)【Drugs. 2004;64:245–275；Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1453–1460】。?表4 與腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥相關(guān)的藥物- 別嘌呤醇(與呫噸/ xanthene結(jié)石相關(guān))
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職業(yè)和生活方式是社會史中與結(jié)石形成相關(guān)的方面。例如，外科醫(yī)生和旅行推銷員往往會盡量減少液體攝入，以避免全天尿頻。不自覺的液體流失也可能加劇腎結(jié)石，并可能與就業(yè)(如建筑工作)或愛好(跑步、園藝)有關(guān)。評估過程中會對患者的飲食和液體攝入進(jìn)行全面審查。要求患者回顧他們在所有餐和小吃中吃的東西。特別注意高鈉食物(快餐、罐頭食品、加鹽或醬油)的攝入和動物蛋白的消耗量(見后面的討論)。還要求患者列出四五種最喜歡的食物或小吃，以評估他們是否也在食用草酸鹽或嘌呤含量高的食物。許多患者被醫(yī)生錯(cuò)誤地建議避免食用含鈣食物。如前所述，這樣做會增加結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致骨脫礦質(zhì)，這是患有結(jié)石的女性的一個(gè)嚴(yán)重問題【Kidney Int. 1996;49:200–208 (Erratum: Kidney Int 50:341,1996)；N Engl J Med. 2002;346:77–84；N Engl J
Med. 1993;328:833–838】。對于大多數(shù)腎結(jié)石患者，體格檢查結(jié)果正常。然而，在一些患者中，這些發(fā)現(xiàn)可能揭示了與結(jié)石疾病相關(guān)的全身性疾病。例如，腸外瘺可能與Crohn病有關(guān)，Crohn病是腸內(nèi)高草酸尿癥的常見原因。使用留置導(dǎo)管的截癱患者可能易受產(chǎn)脲酶微生物的頻繁尿路感染以及隨后的鳥糞石形成的影響。痛風(fēng)相關(guān)痛風(fēng)石患者可能出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸結(jié)石形成。雖然從病史和體格檢查中收集到了有價(jià)值的信息，但如果沒有實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，通常很難確定患者腎結(jié)石的代謝原因。尿液分析是一種簡單且廉價(jià)的檢測，可提供大量信息。通常，不同類型晶體的存在可提示下伏結(jié)石的類型(圖4)。例如，尿酸和草酸鈣結(jié)石在酸性pH值下生長更為有利，持續(xù)的高尿pH值可能提示磷酸鈣或鳥糞石腎結(jié)石。如果比重較高，可證實(shí)液體攝入不足的懷疑。血尿常出現(xiàn)于活動性結(jié)石疾病中。在這種情況下，尿液的顯微鏡檢查可能會發(fā)現(xiàn)特征性晶體。細(xì)菌和膿尿與高尿pH值(6.5)一起出現(xiàn)是鳥糞石病的特征。應(yīng)在這種情況下獲取用于培養(yǎng)的尿液樣本。因?yàn)榧词咕溆?jì)數(shù)低(50，000個(gè)菌落形成單位)，也可能產(chǎn)生足夠的脲酶來形成鳥糞石，所以應(yīng)特別指示微生物實(shí)驗(yàn)室鑒定該生物體，并在菌落計(jì)數(shù)低的情況下檢查是否存在產(chǎn)生脲酶的細(xì)菌。
(A)草酸鈣。(B)尿酸鹽。(C)胱氨酸。(D)鳥糞石。 應(yīng)對尿液樣本進(jìn)行定性胱氨酸篩查。將硝普鈉加入到含有濃度大于75 mg/L胱氨酸的樣本中時(shí)，尿液會變成紫紅色【Semin Nephrol.
1996;16:435–447】。基礎(chǔ)評估中推薦的血液檢查包括電解質(zhì)(鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽)、尿酸、鈣、磷和血清肌酸酐，以確定腎功能。如果血清鈣水平升高或處于正常的上限，或如果血清磷水平降低或處于正常的下限，還應(yīng)確定血清PTH水平正常，以排除原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。低血清碳酸氫鹽水平提示低檸檬酸血癥，如腎小管性酸中毒(RTA)或乙酰唑胺攝入。在可能的情況下，應(yīng)對有新腎結(jié)石病史的患者或患有長期結(jié)石疾病的患者進(jìn)行結(jié)石分析，這些患者注意到臨床表現(xiàn)或所通過結(jié)石的顏色、形狀或質(zhì)地存在差異。了解結(jié)石的成分有助于醫(yī)生確定病史和特定尿液研究的某些元素。在大多數(shù)情況下，必須將結(jié)石送往外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查。X射線衍射晶體學(xué)和紅外光譜學(xué)是目前可用于結(jié)石分析的最準(zhǔn)確方法【Kidney
Stones: Medical and Surgical Manage-ment. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1996:323–335】。各種放射學(xué)檢查有助于確定結(jié)石負(fù)擔(dān)的位置和程度，并可能闡明導(dǎo)致結(jié)石形成的泌尿生殖系統(tǒng)異常(圖5)。對于急性腎絞痛，未增強(qiáng)螺旋CT已取代靜脈腎盂造影(IVP)作為檢測和定位腎結(jié)石的最佳檢測方法。螺旋CT已被證明在檢測腎臟和輸尿管中的所有類型的結(jié)石方面比IVP更敏感(95%)和特異(98%)【Nat Rev Urol. 2016;13:654–662】。此外，它可以更準(zhǔn)確地揭示與結(jié)石無關(guān)的腰痛和血尿的原因，并且它避免了使用靜脈注射造影劑。輻射暴露是CT和IVP的缺點(diǎn)，接受螺旋CT的患者暴露量可能是IVP的三倍。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是在腎絞痛頻繁發(fā)作的年輕患者中。螺旋CT的執(zhí)行時(shí)間更短，這在急診科環(huán)境中是一個(gè)潛在優(yōu)勢，但其成本更高。一些機(jī)構(gòu)正在探索使用低劑量CT，其輻射暴露量約為常規(guī)CT的三分之一，具有相似的敏感性和特異性【Nat Rev Urol. 2016;13:654–662】。
(A)在輸尿管膀胱交界處的腎臟、輸尿管和膀胱X光片上可看到放射性腎結(jié)石。 (B)右腎腎盂可見一較大結(jié)石。 CT后應(yīng)進(jìn)行腹部平片(x光片)檢查，包括腎臟、輸尿管和膀胱(KUB)。普通膠片有助于檢測結(jié)石成分。由鈣、胱氨酸和鳥糞石組成的結(jié)石不透射線，在KUB上可見，而由尿酸和黃嘌呤組成的可透射線結(jié)石則不是。對于必須避免暴露于輻射或造影劑的患者(如孕婦和兒童)，腎臟超聲是一種有用的檢測方法。對于檢測腎結(jié)石，其敏感性(84%)幾乎與螺旋CT相同，但特異性(53%)較低【J Endourol. 2017;31:786–792】。輸尿管結(jié)石在超聲上很難觀察到。初步接受超聲檢查的疑似腎結(jié)石急診科患者的總輻射暴露量低于初步接受CT檢查的患者，在嚴(yán)重不良事件、錯(cuò)過的重要診斷、疼痛評分或隨后的急診科就診或住院方面沒有任何差異【N Engl J Med. 2014;371:1100–1110；J Urol.
2017;197:710–714】。IVP可用于檢測某些可能導(dǎo)致腎結(jié)石的泌尿生殖系統(tǒng)異常，如髓質(zhì)海綿腎和腎盞異常。IVP的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在急性腎絞痛發(fā)作期間，由施用的造影劑產(chǎn)生的滲透性利尿可有助于排泄結(jié)石。IVP的一個(gè)主要缺點(diǎn)是暴露于射線照相造影劑。對于造影劑腎毒性風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)避免使用造影劑，如：由于CT和超聲的眾多優(yōu)勢，IVP很少被提及。一旦知道患者患有某種類型的結(jié)石，可在隨訪中使用特定檢測。例如，已知患有無癥狀鈣結(jié)石的患者可在6-12個(gè)月后進(jìn)行KUB檢測，以評估結(jié)石大小或數(shù)量是否增加。然而，由于輻射暴露，重新成像應(yīng)僅限于檢測結(jié)果將改變治療的患者。如果已經(jīng)規(guī)定了最大限度的飲食和藥物治療，那么通過檢查結(jié)石的生長或移動，對無癥狀患者幾乎沒有什么益處完整評估包括整個(gè)基礎(chǔ)檢查和24小時(shí)尿液采集，以檢測常見固相成分的鈣、草酸、檸檬酸、鈉、尿酸鹽、磷、肌酐和尿過飽和的體積和水平(表5)。肌酐用于評估采集的充分性:男性每天應(yīng)排泄約15-20 mg/kg的肌酐，而女性每天應(yīng)排泄10-15 mg/kg的肌酐。還應(yīng)在已知患有胱氨酸結(jié)石的患者中或在先前的尿液研究尚未確定是否存在該氨基酸過度排泄的患者中檢測胱氨酸。應(yīng)指示患者在進(jìn)行常規(guī)活動并攝入典型液體和膳食的當(dāng)天采集尿液。第一天清晨的尿液標(biāo)本被丟棄；在此之后，在容器中收集接下來24小時(shí)的所有尿液(包括第二天早晨的樣本)。理想的24小時(shí)尿液采集包括檢測和報(bào)告表5中所列成分的每日排泄量，還包括報(bào)告草酸鈣、磷酸鈣和尿酸的過飽和。應(yīng)指示患者在采集前約5天停用多種維生素，以防止維生素對尿樣產(chǎn)生任何抗氧化作用。在大多數(shù)情況下，采集容器中含有酸或抗生素，或作為防腐劑與第一份尿樣一起添加。某些實(shí)驗(yàn)室要求對所檢測的不同因素使用各種防腐劑。醫(yī)生應(yīng)詢問其實(shí)驗(yàn)室，完整評估需要多少次24小時(shí)尿液采集以及需要哪些防腐劑。將這一過程簡化為單次尿液采集，在此過程中進(jìn)行所有檢測并計(jì)算所得的過飽和度可從幾個(gè)國家實(shí)驗(yàn)室獲得，幾乎可以肯定地提高了依從性，或許還能提高過飽和度計(jì)算的準(zhǔn)確度【Kidney Int. 1997;51:894–900】。表5 腎結(jié)石患者的最佳24小時(shí)尿量
a. 進(jìn)行過飽和分析的不同實(shí)驗(yàn)室的理想值可能不同。 需要進(jìn)行全面評估的患者如下:所有兒童、非白人患者(在美國通常不容易患腎結(jié)石的人群)、非鈣結(jié)石形成者和代謝活性結(jié)石疾病患者(代謝活性結(jié)石是指在1年內(nèi)體積或數(shù)量增加的結(jié)石)。
腎絞痛急性發(fā)作的治療通常包括對不能自然消退的大結(jié)石進(jìn)行手術(shù)治療。尺寸小于5 mm的結(jié)石有68%的機(jī)會自然通過，而大于5 mm但小于10 mm的結(jié)石的自然結(jié)石通過率小于50%【J Urol. 2007;178:2418–2434】。大部分大于10 mm的結(jié)石以及許多大于5 mm的結(jié)石需要手術(shù)干預(yù)，以緩解腎絞痛、輸尿管梗阻或臨床活動性結(jié)石疾病的其他癥狀。隨著較新的、侵入性較小的泌尿外科治療的出現(xiàn)，很少進(jìn)行開放性手術(shù)取石。- 經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)(PNL/ percutaneous nephrolithotomy)
- 體外沖擊波碎石術(shù)(ESWL/ extracorporeal shock wave
lithotripsy)
- 輸尿管鏡取石術(shù)(URS/ ureteroscopic removal of stones)。
所用的確切手術(shù)方法根據(jù)結(jié)石在腎臟或輸尿管中的位置、大小、成分、各種患者因素和外科專業(yè)知識而有所不同。PNL包括將一根粗針穿過側(cè)面進(jìn)入腎收集系統(tǒng)。擴(kuò)張尿路，使用器械破裂并取出結(jié)石。盡管PNL比URS和ESWL更具侵襲性，但在清除大(>
2 cm)或鹿角形結(jié)石以及碎石術(shù)中不能很好破碎的結(jié)石方面更有效。大的感染結(jié)石，如鳥糞石結(jié)石，需要完全清除，最好用PNL治療。ESWL涉及將體外碎石機(jī)發(fā)出的聲波聚焦到腎結(jié)石上。脈沖將結(jié)石破碎成更小的結(jié)石或“礫石”，更容易自然通過。新一代碎石機(jī)不需要水浴，通常需要較少的鎮(zhèn)痛。小于約15 mm的腎結(jié)石、近端輸尿管結(jié)石、上極和中極腎結(jié)石，以及不含胱氨酸或1水草酸鈣的腎結(jié)石對ESWL的反應(yīng)最好。因?yàn)闊晒馔敢暦ㄍǔＳ糜谟^察手術(shù)過程中不透射線的結(jié)石，所以尿酸結(jié)石患者的ESWL可能更復(fù)雜。凝血病患者和孕婦中相對禁用ESWL。在BMI值較高的患者中可能不太成功，因?yàn)橐@得最佳的成功，需要較低的皮膚至結(jié)石距離。最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PNL治療大多數(shù)輸尿管結(jié)石優(yōu)于ESWL，因?yàn)樗裳娱L無結(jié)石率并減少再次治療的需要。然而，它與更多(盡管通常較小)并發(fā)癥和更長的住院時(shí)間有關(guān)。輸尿管鏡檢查是一種半剛性或柔性鏡通過膀胱進(jìn)入輸尿管的檢查方法，對于許多輸尿管結(jié)石，尤其是輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石和較大的近端結(jié)石，是手術(shù)取石的主要方法。體內(nèi)碎石術(shù)可以添加到URS，直接破碎可視化的結(jié)石。最常用的設(shè)備之一是鈥:YAG(釔-鋁-石榴石/ yttrium-aluminum-garnet)激光碎石機(jī)，它結(jié)合了氣壓彈道碎石和超聲碎石來破碎結(jié)石。這導(dǎo)致手術(shù)后的無結(jié)石率較高。- “線性石路”形成（steinstrasse/ stone street），大結(jié)石碎裂后阻塞輸尿管的小結(jié)石線狀堆積。?
另一種已被證明可縮短結(jié)石通過時(shí)間的療法是藥物清除治療。對于直徑小于10 mm的輸尿管結(jié)石，如果腎功能正常、無感染或明顯梗阻跡象且疼痛可得到控制，可采用藥物排出療法治療最長6周。幾種藥物在縮短結(jié)石通過時(shí)間和幫助較大結(jié)石通過方面顯示出獲益。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，坦索羅辛(0.4mg/天)和硝苯地平(30mg/天)在減少4周內(nèi)達(dá)到結(jié)石清除率的進(jìn)一步治療需求方面無效【Lancet. 2015;386:341–349.】。然而，薈萃分析顯示α腎上腺素能阻斷劑如坦索羅辛、特拉唑嗪(2-5mg/天)或多沙唑嗪(4mg/天)有獲益【BMJ. 2016;355；Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:CD008509】。這些藥物的作用是減少輸尿管平滑肌痙攣，使輸尿管蠕動更有效地將結(jié)石移動通過。添加皮質(zhì)類固醇還可通過減少輸尿管炎癥和減少結(jié)石所在輸尿管的腫脹來幫助結(jié)石通過。在一項(xiàng)對照研究中，將這些治療與涉及安慰劑【J Urol. 1994;152:1095–1098】或標(biāo)準(zhǔn)治療(如解痙治療、非甾體抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥)的對照組進(jìn)行了比較。在比較α腎上腺素能受體阻斷劑與鈣通道阻斷劑的研究中，在一些研究中發(fā)現(xiàn)α腎上腺素能阻斷劑坦索羅辛比硝苯地平具有更高的結(jié)石通過率和更快的結(jié)石排出。兩種藥物通常耐受良好，盡管坦索羅辛組中低血壓可能較少。選擇性α-1A受體阻滯劑西洛多辛/ silodosin (8mg/天)對輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排出率明顯高于坦索羅辛【Urolithiasis.
2018;46:211–218.】。建議進(jìn)行頻繁隨訪和偶爾進(jìn)行超聲成像，以確保患者在等待結(jié)石通過期間無并發(fā)癥。
藥物預(yù)防性治療是藥物管理的支柱，本章其余部分將重點(diǎn)介紹結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)防。大多數(shù)患者(無論結(jié)石類型如何)都應(yīng)接受有關(guān)液體和飲食調(diào)整的一般建議，以防止進(jìn)一步的結(jié)石形成。這些非藥物干預(yù)措施(包括增加液體攝入以及限制飲食中的鈉和動物蛋白)可以降低結(jié)石形成的發(fā)生率，這一結(jié)果被稱為“結(jié)石臨床效應(yīng)（the stone clinic effect）”。在一項(xiàng)研究中，此類干預(yù)措施使5年內(nèi)的結(jié)石復(fù)發(fā)率降低了40%【J Urol. 1996;155:839–843】。非特異性治療的主要方法涉及飲食措施(參見“結(jié)石形成的發(fā)病機(jī)制”部分中的飲食討論):增加液體攝入以將尿量提高至約2-2.5 L，將鈉攝入減少至小于3000mg/天(130 mEq)，將動物蛋白攝入中度減少至約1.0mg/kg/天，以及可能食用某些檸檬酸鹽含量較高的水果或果汁。不再建議限制飲食中鈣的攝入，因?yàn)檫@不僅會導(dǎo)致骨礦物質(zhì)含量降低，而且可能通過減少腸內(nèi)草酸鈣吸收和增加尿草酸排泄來增加結(jié)石復(fù)發(fā)率【Kidney Int. 1996;49:200–208 (Erratum: Kidney Int 50:341,1996).】。在膳食攝入的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)女性和男性都隨著膳食鈣攝入的增加而減少了結(jié)石的形成。然而，鈣補(bǔ)充劑與女性患結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，應(yīng)建議患者保持與年齡和性別相適應(yīng)的膳食鈣攝入量，最好不加補(bǔ)充劑。代謝活性結(jié)石疾病患者的最佳療法是針對患者的特定代謝異常。在處方腎結(jié)石治療藥物之前，所有患者都應(yīng)采用前面提到的非特異性措施進(jìn)行治療。在進(jìn)行任何治療干預(yù)之前，一些臨床醫(yī)生通過放射學(xué)檢查(KUB、螺旋CT、IVP或超聲檢查)評估患者現(xiàn)有的結(jié)石負(fù)荷。如果存在結(jié)石，任何隨后的結(jié)石排石不一定表明治療失敗，因?yàn)榛颊呖赡苤皇桥懦隽酥委熐靶纬傻慕Y(jié)石。然而，必須對照與放射學(xué)檢查相關(guān)的費(fèi)用和輻射暴露對該方法進(jìn)行權(quán)衡。個(gè)人意見是，除非結(jié)果會改變后續(xù)治療，否則不獲取無癥狀患者的基線或隨訪X光片?；竞屯暾脑u估有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇此處討論的特定治療方法。大多數(shù)腎結(jié)石(～70%)含有鈣(見圖1)。其中超過三分之一由單獨(dú)的草酸鈣組成，另有7%由單獨(dú)的磷酸鈣組成。其余為草酸鈣與尿酸鹽或磷酸鈣的混合物。結(jié)石呈灰色、棕色或棕褐色，且很少長得大于1至2cm【Semin Nephrol.
1996;16:364–374】。
持續(xù)性高尿鈣患者常受益于噻嗪類利尿劑。這類藥物價(jià)格低廉，在減少尿鈣排泄和結(jié)石形成方面極其有效【Kidney Int. 1988;33:1140–1146】。為了最大限度地發(fā)揮噻嗪類藥物的療效，患者必須食用限鈉飲食。尿鈣排泄與鈉排泄平行(圖6)，降低鈉消耗對降低高尿鈣至關(guān)重要。氫氯噻嗪通常用于治療高血壓，而氯噻酮/ chlorthalidone則更適合用于治療高尿鈣，因?yàn)樗陌胨テ诟L，每天只需給藥一次。起始劑量為25 mg，可增加至50 mg。對于身材嬌小的患者或低血壓的患者，可使用12.5 mg開始治療。
尿中鈣和鈉的排泄幾乎呈線性關(guān)系，因此在治療高尿鈣時(shí)，飲食中鈉的限制勢在必行。 Am J Physiol. 1961;200:1099–1104 噻嗪類藥物的副作用包括血脂水平升高和高血糖。對于值得關(guān)注的患者，例如患有高膽固醇血癥、其他心臟風(fēng)險(xiǎn)因素或血糖水平升高的患者，吲達(dá)帕胺(1.25–2.5mg)是一種有效的替代藥物【J Cardiovasc
Pharmacol. 1993;22:S78–S86】。與噻嗪類藥物相比，該藥物對血脂和血糖的影響較小。低鉀血癥是噻嗪類藥物治療的另一個(gè)常見副作用。應(yīng)建議患者增加富含鉀食物的膳食攝入量，并在開始藥物治療后7-10天檢查鉀水平。低鉀血癥不僅會導(dǎo)致心臟和神經(jīng)肌肉問題，還會導(dǎo)致低檸檬酸血癥——結(jié)石形成的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。可選擇的補(bǔ)充劑是含堿的鉀，如檸檬酸鹽或碳酸氫鹽作為伴隨的陰離子。檸檬酸鉀可制成液體或蠟基質(zhì)(wax-matrix)片劑。蠟基質(zhì)形式是優(yōu)選的，因?yàn)樵S多患者發(fā)現(xiàn)液體不可口。然而，吸收障礙患者可能更好地吸收液體形式的檸檬酸鉀。蠟基質(zhì)配方中的檸檬酸鉀可制成5-和10-mEq片劑；單劑量或分劑量20-40
mEq/天補(bǔ)充通常是足夠的?？赡苄枰獧z測后續(xù)的鉀和碳酸氫鹽水平，以進(jìn)一步調(diào)整劑量。因?yàn)闄幟仕猁}是一種堿，所以這種藥物會導(dǎo)致代謝性堿中毒，尤其是與噻嗪類利尿劑一起服用時(shí)。在這種情況下，可能需要一種替代的鉀補(bǔ)充劑(例如氯化鉀)。如果低鉀血癥持續(xù)存在，或如果需要大劑量的補(bǔ)充精神藥物，患者可通過添加一種保鉀利尿劑獲益。通常避免使用三氨蝶呤，因?yàn)樗鼤恋沓山Y(jié)石。阿米洛利的起始劑量為5 mg，或與噻嗪類藥物合用。使用新藥物治療4周后，應(yīng)重復(fù)24小時(shí)尿液采集，以評估治療在降低鈣水平方面的療效。還應(yīng)檢測24小時(shí)尿鈉和檸檬酸鹽水平?？赡苄枰黾余玎侯愃幬锏膭┝浚詫⑩}排泄量降至低于3-4mg/kg/天。如果鈉排泄量居高不下并伴有尿鈣排泄量增加，則可能需要進(jìn)一步的飲食咨詢，以減少飲食中的鈉。如果尿檸檬酸鹽或血清鉀水平保持較低，可能需要額外的檸檬酸鉀【Am J Med. 1985;79:284288】。草酸主要由乙醛酸的內(nèi)源性代謝產(chǎn)生，其次為抗壞血酸。某些尿草酸鹽來源于膳食，如大黃、可可、堅(jiān)果、茶和某些綠葉蔬菜。吸收的草酸鹽以不變的方式排泄到尿液中，并相對于草酸鈣升高尿液過飽和。作為唯一的代謝異常，高草酸尿癥僅占所有鈣基結(jié)石的約5%，但它通常與導(dǎo)致過飽和增加的其他尿液異常一起存在【Urol Res.
2010;38:147–160】。- 與肝酶缺乏相關(guān)的內(nèi)源性草酸生成過多(原發(fā)性高草酸尿癥)。
由于乙二醇(ethylene glycol，在汽車中用作防凍劑)被代謝為草酸鹽，因此在患者攝入乙二醇后，經(jīng)常會觀察到腎結(jié)石以及嚴(yán)重的代謝性酸中毒和腎衰竭【The Kidney. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2012:1455–1507.】。飲食性草酸尿。飲食性草酸尿?qū)е履虿菟崴捷p度升高(40-60mg/天)。許多高草酸鹽食物是水果、蔬菜和堅(jiān)果，通常被認(rèn)為在大多數(shù)飲食中是有益的。在一項(xiàng)回顧性分析中，盡管DASH飲食中草酸鹽含量較高，但與食用有顯著差異的飲食的患者相比，食用類似DASH飲食的患者的結(jié)石較少【Semin Dial. 2008;21:38–42】。飲食中鉀和鈣的含量也較高，鈉的含量較低，這些因素可能比草酸鹽更能預(yù)防結(jié)石的形成。應(yīng)向飲食性高草酸尿癥患者提供一份審查后的高草酸食物的詳細(xì)清單(表6)?；颊邔α斜淼南拗瞥潭纫阅蜻^飽和和常識為指導(dǎo)，特別是因?yàn)樵S多結(jié)石患者也可能患有高血壓和糖尿病，并受益于富含水果和蔬菜的飲食。- 漿果(黑莓、藍(lán)莓、覆盆子、草莓、漿果果汁)
- 綠色蔬菜(羽衣甘藍(lán)、蒲公英、菊苣、萵苣、羽衣甘藍(lán)、韭菜、芥菜、歐芹、酢漿草、菠菜、芥菜、豆瓣菜)
Comprehensive
Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 當(dāng)患者食用草酸鹽含量高的食物時(shí)，應(yīng)提示患者攝入含鈣食物，如一杯牛奶。牛奶中的鈣會與飲食中的草酸鹽結(jié)合，并可能阻止其吸收。在患有嚴(yán)重飲食性高草酸尿癥伴活動性結(jié)石疾病的患者中，可在高草酸鹽餐的同時(shí)服用兩片或三片碳酸鈣片劑(500-650mg/片)。然而，考慮到鈣補(bǔ)充劑與普通人群中女性腎結(jié)石之間的關(guān)聯(lián)，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行(參見前面的非特異性治療部分)。腸源性草酸尿?qū)е碌哪虿菟猁}水平(60-100mg/天)高于飲食性高草酸尿。與正常結(jié)腸功能相關(guān)的胃腸道吸收不良狀況，如Crohn病、口炎性乳糜瀉/ celiac sprue、空腸旁路、慢性胰腺炎和膽道梗阻，可導(dǎo)致腸內(nèi)草酸尿。在這些疾病中，吸收不良的脂肪酸與腸腔內(nèi)的鈣結(jié)合，使更多的“游離”草酸鹽可供結(jié)腸吸收。此外，由于暴露于吸收不良的膽汁鹽，結(jié)腸粘膜變得對草酸鹽更具滲透性。在可能的情況下，主要的治療方法是對潛在疾病進(jìn)行治療。例如，無谷蛋白飲食可顯著降低與口炎性腹瀉相關(guān)的高草酸尿癥。對于其他疾病(如外科短腸綜合征)，沒有具體的治療方法可行。在這種情況下，可通過對脂肪性腹瀉進(jìn)行一般治療(如低脂飲食、消膽胺和中鏈甘油三酯)來減少吸收不良和草酸鹽吸收。與飲食性草酸尿患者一樣，應(yīng)隨餐提供限制草酸鹽飲食和碳酸鈣。由于慢性腹瀉，這些患者存在尿量低、低血鉀、低鉀和低鎂血癥的重大風(fēng)險(xiǎn)。酸性濃縮尿也易導(dǎo)致尿酸結(jié)石的發(fā)生【N Engl J Med. 1980;303:657–661；Lancet.
1969;2:395–397】。必須強(qiáng)調(diào)額外的液體攝入，并且經(jīng)常處方檸檬酸鉀(這些患者中液體形式的吸收通常更好，但耐受性差)和鎂補(bǔ)充劑。鎂似乎是結(jié)石形成的抑制劑，以每天兩次口服400mg 的氧化鎂或每天三次口服0.5至1.0克的葡萄糖酸鎂的形式提供【Kidney
Stones: Medical and Surgical Manage-ment. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1996:883–903】。由于肝酶缺陷，原發(fā)性高草酸尿癥(PHO/ Primary hyperoxaluria)會導(dǎo)致腎結(jié)石，從而導(dǎo)致這些患者體內(nèi)大量內(nèi)源性草酸生成和排泄【J Am Soc Nephrol. 2018;29(6):1615–1623；Int
J Surg. 2016;36:649–654.】。PHO不僅會導(dǎo)致嚴(yán)重的高草酸尿癥(80-300mg/天)，還會導(dǎo)致大量器官和組織(如心臟、骨髓、肌肉和年輕時(shí)的腎實(shí)質(zhì))中廣泛沉積草酸。心肌病、骨髓抑制和腎衰竭可能隨之而來。在1型PHO (80%的病例)中，肝酶缺陷是丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶(AGT)，缺陷是由AGT基因AGXT中發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)突變之一引起的。在一些1型PHO患者中，吡哆醇(維生素B6)可增加酶活性，從而減少草酸生成。在2型PHO (10%的病例)中，患者由于GRHPR基因突變而缺乏D-甘油酸還原酶和乙醛酸還原酶。3型PHO是由于編碼線粒體4-羥基-2-氧代戊二酸醛縮酶的HOGA1基因缺陷所致，構(gòu)成PHO的其余病例【N Engl J Med. 2013;369:649–658】。所有PHO患者都應(yīng)采用降低草酸鈣過飽和的措施進(jìn)行治療，如足量補(bǔ)液、檸檬酸鉀、鎂和正磷酸鹽/ orthophosphate【J Am Soc Nephrol. 2018;29(6):1615–1623】。正磷酸鹽是草酸鈣結(jié)晶的有效抑制劑，但GFR低于50mL/分鐘的患者應(yīng)避免使用。吡哆醇和正磷酸鹽聯(lián)合用藥改善了PHO I和II患者20年的腎存活率，從20%提高到74%【Nat Rev Nephrol. 2012;8:467–475】。草酸桿菌是一種依賴草酸鹽進(jìn)行代謝的腸道細(xì)菌。在小型研究中，向PHO 1型患者補(bǔ)充這些細(xì)菌的益生菌導(dǎo)致尿草酸排泄量輕微減少【Nephrol Dial Transplant. 2011;26:3609–3615；Pediatr
Nephrol. 2017;32:781–790】。如果這些細(xì)菌上市，可能會為PHO治療提供額外的治療。腎功能衰竭的PHO患者可能受益于腎移植，因?yàn)橥肝鲈诓菟猁}清除方面不如功能正常的腎臟有效。腎移植術(shù)后應(yīng)繼續(xù)采取一般措施治療PHO，以防止草酸鈣沉積引起的同種異體移植物快速丟失。最終，對于1型PHO患者，肝移植可提供缺失的AGT，且具有治愈性，尤其是在發(fā)生終末期腎衰竭之前進(jìn)行肝移植。有些患者需要進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植。高達(dá)15%的高尿酸血癥患者有鈣結(jié)石。與純草酸鈣結(jié)石患者相比，這些患者的尿尿酸水平通常升高，但尿鈣和草酸水平正常【J Nephrol. 2018;31:189–196】。它們與純尿酸結(jié)石患者的區(qū)別還在于它們的尿pH值往往更高。尿酸促進(jìn)鈣結(jié)石形成的機(jī)制尚不清楚。術(shù)語異質(zhì)成核(heterogeneous nucleation)或外延用于描述在尿液中存在的尿酸晶體晶格周圍優(yōu)先形成草酸鈣晶體。最近，這種機(jī)制受到了質(zhì)疑。Grover等的報(bào)告表明，在尿液或類似溶液中加入尿酸鈉會增加草酸鈣的結(jié)晶，會形成更致密、更聚集的沉積物，且不存在尿酸鹽晶體，草酸鈣過飽和也不會增加【Clin Sci(Lond). 1993;85:303–307】；作者將其歸因于“鹽析”——一種通過添加不同的電解質(zhì)/鹽來降低電解質(zhì)(或鹽)在溶液中的溶解度(或增加離子活性)的過程。因此，不僅尿液中的鈣和草酸鹽濃度會增加鈣和草酸鹽的活性系數(shù)，尿酸鹽濃度也會增加。該理論將解釋為什么別嘌呤醇通常是治療頑固性草酸鈣腎結(jié)石的有效療法，即使沒有高尿酸血癥【Am J Med. 2007;120:380】。另一個(gè)潛在機(jī)制(但未被研究證實(shí))是尿酸鹽可能降低泌尿結(jié)石抑制劑的濃度或活性。無論是何種機(jī)制，尿酸鈉形式的尿酸對草酸鈣晶體的形成都很重要。治療通常包括飲食嘌呤限制和增加液體攝入。如果這些措施仍無法控制尿尿酸水平，可添加100-300mg/天的別嘌呤醇【N Engl J Med.
1992;327:1141–1152】。檸檬酸鹽通過與鈣結(jié)合形成可溶性復(fù)合物，減少了草酸鈣和磷酸鈣的沉淀，因此是尿液中鈣結(jié)晶的最重要抑制劑。在一些患者中，低檸檬酸血癥是24小時(shí)尿液采集中發(fā)現(xiàn)的主要代謝異常。低檸檬酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高蛋白攝入、低鉀血癥、代謝性酸中毒、運(yùn)動、感染、饑餓以及使用雄激素或乙酰唑胺治療。男性的尿檸檬酸鹽濃度往往低于女性，這可能是男性結(jié)石形成發(fā)生率較高的原因。此外，腎結(jié)石女性的尿檸檬酸鹽濃度低于未形成結(jié)石的女性。盡管每天尿液中檸檬酸鹽排泄低于320 mg/L被定義為低檸檬酸血癥，但腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)是尿檸檬酸鹽濃度的連續(xù)函數(shù)【Kidney
Int. 2008;73:489–496】。在治療基礎(chǔ)疾病(如調(diào)節(jié)飲食蛋白質(zhì)攝入)的同時(shí)，還會處方檸檬酸鉀或檸檬酸鉀-鎂，這兩種配方均可有效預(yù)防鈣結(jié)石，即使對于非低檸檬酸血癥患者也是如此。鉀鹽優(yōu)于檸檬酸鈉，因?yàn)殁c排泄會促進(jìn)鈣排泄，從而導(dǎo)致高尿鈣。同樣，由于增加了適口性，蠟基質(zhì)制劑中的檸檬酸鉀優(yōu)于液體制劑。分次給藥可能需要大量(30-75 mEq/天)以將尿檸檬酸鹽濃度升高至320mg/天以上。應(yīng)密切監(jiān)測鉀和碳酸氫鹽水平，尤其是CKD患者。如果隨后發(fā)生代謝性堿中毒或高鉀血癥，可能有必要減少劑量。dRTA(1型)是一種遠(yuǎn)端腎小管氫離子排泄受損的疾病，導(dǎo)致非陰離子間隙代謝性酸中毒和持續(xù)堿性尿。酸中毒導(dǎo)致骨中鈣和磷的釋放，以及近端腎小管對檸檬酸鹽的重吸收增強(qiáng)和腎小管對鈣的重吸收減弱。最終結(jié)果是過濾負(fù)荷增加、鈣和磷的排泄增加、嚴(yán)重低檸檬酸血癥和尿pH值升高，所有這些都會促進(jìn)磷酸鈣沉淀。腎鈣質(zhì)沉著癥或腎實(shí)質(zhì)鈣化在這種情況下很常見。dRTA患者的24小時(shí)尿檸檬酸鹽水平通常低于100 mg。治療包括補(bǔ)充檸檬酸鉀或碳酸氫鉀，以治療代謝性酸中毒和低檸檬酸血癥。通常需要服用大劑量的這些藥物:1-3 mEq/kg/天，分兩次或三次服用。腎鈣質(zhì)沉著癥是鈣沉積在腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的過程。有兩種形式:營養(yǎng)不良性鈣化和轉(zhuǎn)移性鈣化。在營養(yǎng)不良性鈣化中，鈣沉積源于繼發(fā)于腫瘤、梗死或感染的組織壞死?？稍谀I移植排斥反應(yīng)、腎皮質(zhì)壞死、慢性腎小球腎炎、乙二醇毒性、獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)感染和Alport綜合征的背景下觀察到。一般而言，在營養(yǎng)不良性鈣化中，血清鈣和磷水平正常，磷酸鈣沉積主要發(fā)生在腎皮質(zhì)。在轉(zhuǎn)移性鈣化中，患者經(jīng)常出現(xiàn)血清鈣和磷水平升高或尿pH值升高。這種情況下的鈣化更常見于腎髓質(zhì)。常見原因包括：- 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(或任何導(dǎo)致血清鈣水平升高的疾病)；
- 乙酰唑胺、兩性霉素B、口服磷酸鈉腸制劑和三氨蝶呤的給藥。
超聲檢查和CT掃描很容易發(fā)現(xiàn)髓樣和皮質(zhì)實(shí)質(zhì)鈣化，即使在平片檢查之前也是如此。治療包括盡可能治療潛在的疾病。否則，應(yīng)嘗試旨在降低高鈣血癥、草酸中毒和高磷血癥的措施【Kid-ney Stones:
Medical and Surigical Management. Philadelphia: Lip-pincott-Raven; 1996:369–435】。尿酸結(jié)石在地中海國家比在美國更常見。然而，在美國，尿酸結(jié)石的發(fā)病率似乎與肥胖癥的流行同步上升。肥胖和代謝綜合征與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗會導(dǎo)致尿液pH值非常低。尿酸結(jié)石通常為圓形、光滑和黃橙色。由于它們是射線可透的，因此在平片上不可見，但可通過超聲檢查或CT檢測或在IVP上作為填充缺陷檢測。尿酸是一種嘌呤代謝產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)也大量存在。大多數(shù)尿酸結(jié)石患者的尿pH值降低，而其他不太常見的原因是尿量低或尿尿酸水平升高。與尿酸結(jié)石相關(guān)的因素見表3。尿液pH值低是導(dǎo)致尿酸性腎病的主要原因。隨著尿液pH值從5.3升高至6.5，尿酸的溶解度增加了6倍(圖7)。因此，降低尿液pH值的條件容易使患者發(fā)生尿酸結(jié)石。慢性腹瀉疾病期間碳酸氫鹽的損失和富含動物蛋白的飲食的較高酸負(fù)荷會導(dǎo)致酸血癥，并導(dǎo)致酸性尿pH值。在四項(xiàng)研究中，每名尿酸結(jié)石患者的尿pH值均低于6.0 。低尿pH值會導(dǎo)致形成溶解性差的尿酸，而非可溶性更高的尿酸鹽陰離子，因此易患尿酸結(jié)石，即使排泄的尿酸總量未高于正常值。
介紹未解離尿酸、總尿酸和尿pH值之間的關(guān)系。 未解離尿酸的溶解度極限用彩色線(～100mg/L)表示?？紤]了兩個(gè)假設(shè)的尿pHs(兩個(gè)箭頭)。在低尿pH值(如5.0)下，即使是適量的總尿尿酸也會超過其溶解度。在高尿pH值(如6.5)下，即使是大量高尿酸血癥也能得到良好的耐受。 Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:181–189
尿酸結(jié)石患者通常體重較大，胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病率較高。與非尿酸性結(jié)石形成者相比，大多數(shù)患者的尿pH值明顯較低。據(jù)認(rèn)為，胰島素抵抗會導(dǎo)致產(chǎn)氨和銨排泄受損，從而導(dǎo)致在較低的尿pH值下，尿氫離子與除氨之外的陰離子排泄增多。攝入大量飲食嘌呤或動物蛋白的患者可能出現(xiàn)高尿酸血癥。嘌呤含量高的食物包括器官肉、貝類、某些魚類、肉提取物、酵母、肉汁和高湯(表7)。高尿酸血癥如痛風(fēng)、骨髓增生性疾病、腫瘤溶解綜合征和某些先天性代謝錯(cuò)誤(如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥、Lesch-Nyhan綜合征)也可導(dǎo)致尿酸的尿過濾負(fù)荷增加。水楊酸鹽和丙磺舒等某些藥物也是高尿酸血癥，可使患者易患尿酸性結(jié)石。- 某些蔬菜:蘆筍，花椰菜，菜豆，扁豆，利馬豆，蘑菇，豌豆，菠菜
Comprehensive
Clinical Nephrology, 5th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2015:688–702 尿酸結(jié)石患者的治療從非特異性措施開始，如增加液體攝入，將尿量維持在3 L/天左右。降低動物蛋白飲食通常是有益的，因?yàn)閮?nèi)源性酸生成的減少會升高尿pH值。理想情況下，尿pH值應(yīng)升高至約6.5-7.0，這一水平可溶解現(xiàn)有晶體和結(jié)石。但是，應(yīng)注意防止尿液pH值升至7.0以上，以將磷酸鈣結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。低果糖飲食也可能有利于降低尿酸水平和高尿酸血癥(參見“非特異性治療”一節(jié)中的討論)。可能需要每天兩次或多次口服30
mEq劑量的檸檬酸鉀，以充分升高尿pH值，從而降低尿酸過飽和(參見可用檸檬酸鉀制劑中的“高尿鈣”和“低檸檬酸尿癥”)。如果盡管服用了高劑量的檸檬酸鉀，尿pH值仍不能充分升高，或如果處方劑量導(dǎo)致高鉀血癥，可開始使用碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺。使用這種藥物會導(dǎo)致堿性尿和輕度全身性代謝性酸中毒，其模式與1型RTA相似。尿pH值應(yīng)保持在7.0以下，以避免磷酸鈣沉淀。硝嗪紙/ nitrazine paper處方允許患者在一天的不同時(shí)間監(jiān)測尿pH值，并相應(yīng)調(diào)整檸檬酸鉀的攝入量。高尿酸血癥患者的處方是低嘌呤飲食，以減少尿酸的產(chǎn)生。盡管進(jìn)行了飲食干預(yù)，但高尿酸血癥常持續(xù)存在，尤其是在細(xì)胞代謝紊亂的患者中。在這種情況下，別嘌醇的起始劑量應(yīng)為100mg/天，根據(jù)需要增加至300mg/天。雖然碳酸氫鈉能有效地堿化尿液，但應(yīng)避免使用，因?yàn)轭~外的鈉排泄會促進(jìn)尿酸鈉的形成，從而可能導(dǎo)致進(jìn)一步的晶體形成(參見前面的高尿酸血癥內(nèi)容)。鳥糞石結(jié)石也稱為三磷酸鹽結(jié)石（triple phosphate stones）、磷酸銨鎂結(jié)石（magnesium ammonium phosphate stones）和感染結(jié)石。盡管僅占形成的所有結(jié)石的約10%-15%，但大多數(shù)鹿角形結(jié)石(延伸超過單個(gè)腎盞的大結(jié)石)由鳥糞石組成。這些結(jié)石傾向于迅速增大至較大尺寸，盡管接受了治療仍會復(fù)發(fā)，并導(dǎo)致顯著的發(fā)病率(和潛在的死亡率)，這也導(dǎo)致了“結(jié)石癌（stone cancer）”的稱謂。必須存在產(chǎn)脲酶細(xì)菌（urease-producing bacteria）的感染才能形成這些結(jié)石，因此可能發(fā)生嚴(yán)重的腎感染以及膿毒癥和腎功能喪失。表3列出了與鳥糞石結(jié)石相關(guān)的因素。與其他類型的結(jié)石相反，鳥糞石在女性中的發(fā)生率高于男性，這主要是因?yàn)榕詫δ蚵犯腥镜囊赘行栽黾?。因尿潴留或感染而有發(fā)生鳥糞石風(fēng)險(xiǎn)的其他群體包括老年人和神經(jīng)源性膀胱、留置導(dǎo)尿管、脊髓損傷或泌尿生殖系統(tǒng)異常的患者。使沒有結(jié)石分析，也應(yīng)懷疑患有大結(jié)石的患者有鳥糞石結(jié)石、堿性尿pH值(～7.0）和尿素酶生成性尿細(xì)菌的存在。早期發(fā)現(xiàn)和治療對于預(yù)防巨大的潛在發(fā)病率至關(guān)重要。鳥糞石的形成取決于銨離子和堿性尿pH值的存在——臨床上只有通過產(chǎn)脲酶細(xì)菌的作用才能滿足這些條件。尿液中的銨、鎂和碳酸鹽磷灰石[Ca10(PO4)6CO3]與磷酸鹽結(jié)合，在此情況下磷酸鹽以三價(jià)形式存在。 大量細(xì)菌，包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌，以及支原體和酵母菌種，均與脲酶的產(chǎn)生有關(guān)。經(jīng)常分離脲酶的細(xì)菌包括變形桿菌、嗜血桿菌、棒狀桿菌和尿素血漿。盡管大腸桿菌經(jīng)常作為泌尿道病原體發(fā)揮作用，但未顯示其產(chǎn)生脲酶，因此與鳥糞石的發(fā)生無關(guān)。盡管細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)較低，但可能存在足以刺激結(jié)石形成的脲酶生成。因此，即使菌落計(jì)數(shù)低于100，000菌落形成單位，也應(yīng)特別要求微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行細(xì)菌鑒定和敏感性檢測。如果未分離出細(xì)菌，但懷疑存在脲酶產(chǎn)生菌，則應(yīng)訂購解脲支原體（Ureaplasma urealyticum）的特殊培養(yǎng)物，解脲支原體是一種分枝桿菌，通常在常規(guī)培養(yǎng)基上生長不良。 要根除鳥糞石結(jié)石，需要早期、積極的藥物和泌尿科管理。適當(dāng)?shù)目股刂委熓潜匾?，但必須與長期細(xì)菌抑制和完全手術(shù)或醫(yī)療取石相結(jié)合。ESWL通常足以粉碎小于2 cm的結(jié)石，但對于較大的結(jié)石，通常需要經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)或兩種手術(shù)的組合。應(yīng)根據(jù)所回收的任何結(jié)石碎片的培養(yǎng)繼續(xù)使用抗生素?？股刂委熂s2周后，當(dāng)尿液培養(yǎng)無菌時(shí)，應(yīng)將抗生素劑量減半。抑制性抗生素應(yīng)繼續(xù)按此劑量給藥，直至每月監(jiān)測培養(yǎng)物連續(xù)3個(gè)月保持無菌狀態(tài)。此時(shí)，只要每月獲取監(jiān)測尿培養(yǎng)物持續(xù)1年，就可以停用抗生素。除抗菌治療外，藥物治療可能涉及脲酶抑制和化學(xué)溶解。在化學(xué)溶解/ chemolysis中，通過腎造口管或輸尿管導(dǎo)管用酸性溶液沖洗腎臟。盡管隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的出現(xiàn)，目前很少使用該方法，但該方法可用于溶解殘余結(jié)石碎片。10%的溶石素酸/ hemiacidrin (最常用的溶液)由碳酸、檸檬酸、d-葡萄糖酸組成，pH為3.9?；瘜W(xué)溶解的使用一直存在爭議，因?yàn)檫^去曾報(bào)告有較高的死亡率。并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率主要是由于器械引起的膿毒癥、局部細(xì)菌或真菌感染以及尿上皮刺激，而不是藥劑的毒性。當(dāng)用作手術(shù)切除的輔助藥物時(shí)，化學(xué)溶解可降低結(jié)石和感染的復(fù)發(fā)率。由于舊文獻(xiàn)中報(bào)告了多種技術(shù)、結(jié)石負(fù)荷和合并癥，手術(shù)的安全性仍存在疑問，但通過密切監(jiān)測血清鎂水平、腎盂內(nèi)壓、感染和血流阻塞，其可能在大型鳥糞石的治療中發(fā)揮輔助作用。脲酶抑制已被證明可延緩結(jié)石生長并防止新結(jié)石形成。它不會減少細(xì)菌數(shù)量，也不能根除現(xiàn)有結(jié)石。與抗微生物治療相結(jié)合，主要用作無法接受明確手術(shù)治療的患者的姑息治療。最常用的藥物是乙酰異羥肟酸(AHA/ acetohydroxamic acid)。這些藥物需要足夠的腎清除率才能發(fā)揮療效，GFR小于60的患者禁用。CKD會增加這些藥物副作用的發(fā)生率，這些副作用很多，限制了它們的使用。導(dǎo)致停用該藥物的副作用包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胃腸道不適、脫發(fā)、溶血性貧血和皮疹。幸運(yùn)的是，隨著藥物的停用，副作用都可消失。AHA也具有致畸作用。AHA的起始劑量為250
mg，每日兩次，口服。如果耐受良好持續(xù)約1個(gè)月，則劑量增加至250
mg，每日3次口服。胱氨酸尿癥是一種常染色體疾病，可能是隱性或顯性的，外顯率不完全，但不應(yīng)與導(dǎo)致廣泛細(xì)胞內(nèi)胱氨酸積累的更嚴(yán)重和衰弱性疾病胱氨酸病/ cystinosis相混淆【J Med Genet. 2005;42:58–68】。該疾病是由于2號染色體上SL3A1基因的突變或19號染色體上SCLC7A9基因的突變引起的，兩者均導(dǎo)致腎小管重吸收減少和二元氨基酸胱氨酸、鳥氨酸、賴氨酸和精氨酸的尿排泄過量【BMC Genomics. 2017;18:550】。如果不是胱氨酸的溶解度低(約300 mg/L)，遺傳缺陷可能不會被注意到。表3列出了與胱氨酸結(jié)石相關(guān)的因素。胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)無腎小管缺陷的患者每天排泄約30-50 mg胱氨酸，可溶于正常日尿量。而疾病雜合子患者的排泄量約為400mg/天，而純合子的排泄量通常超過600mg/天【Semin Nephrol. 1996;16:435–447】。盡管當(dāng)尿液pH值大于6.5時(shí)胱氨酸的溶解度顯著增加，但這種情況下產(chǎn)生的過量會導(dǎo)致胱氨酸晶體沉淀并聚集為胱氨酸結(jié)石。結(jié)石通常發(fā)生在患者10-30歲。結(jié)石可增大至較大尺寸，并可表現(xiàn)為鹿角形結(jié)石或多發(fā)性結(jié)石。由于胱氨酸的含硫量，它們是不透射線的。對于兒童期起石、腎結(jié)石頻繁復(fù)發(fā)且有豐富家族病史的患者，應(yīng)懷疑患有該疾病。尿液中存在經(jīng)典的六邊形胱氨酸晶體可以驗(yàn)證診斷。因?yàn)檫@些結(jié)晶在稀釋尿或堿性尿中可能不明顯，所以使用硝普鈉/ nitroprusside試驗(yàn)進(jìn)行定性篩查可以更好地確認(rèn)胱氨酸尿癥的存在(濃度大于75 mg/L)。應(yīng)隨后對24小時(shí)尿樣進(jìn)行胱氨酸定量檢測，以確定結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)治療。治療的目的是將尿胱氨酸濃度降低至溶解度限值(300 mg/L)以下。建議患者大量飲水。例如，胱氨酸排泄量為750mg/天的患者，理想情況下應(yīng)飲用足夠的液體，以將尿量增加至3 L/天以上。應(yīng)避免大量飲用牛奶，因?yàn)槿橹破泛透叩鞍资澄锖写罅考琢虬彼?，甲硫氨酸是一種必需氨基酸，是胱氨酸的前體。因?yàn)殡装彼嵩谳^高的pH值下更易溶解，所以鼓勵飲用果汁，因?yàn)樗鼈儠鼓蛞簤A化。此外，還規(guī)定使用檸檬酸鉀(詳見高尿鈣和低檸檬酸尿癥章節(jié))，以保持尿液pH值在6.5至7.0之間。大約50%的胱氨酸結(jié)石是混合性結(jié)石。胱氨酸尿癥患者常伴有其他代謝缺陷，如高尿鈣、低檸檬酸尿癥和高尿酸尿癥。因此，在這種情況下，有必要對所有結(jié)石形成成分進(jìn)行完整的24小時(shí)尿液采集，以充分治療腎結(jié)石。限制飲食中的鈉也是有益的【N Engl J Med.
1986;315:1120–1123】。如果這些措施不足以控制結(jié)石的形成，或者尿胱氨酸濃度過高，不足以實(shí)際攝入足夠的液體，則可添加稱為胱氨酸結(jié)合巰基藥物(CBTDs/ cystine-binding thiol drugs)的螯合劑。升高尿液pH值會提高硫醇類藥物的療效。d-青霉胺是一種CBTD治療，通過與胱氨酸形成更易溶解的化合物來降低胱氨酸濃度。然而，這種藥物與許多嚴(yán)重的副作用有關(guān)，限制了其使用。其他CBTDs，如硫普羅寧、α-巰基丙基甘氨酸和布西拉明，現(xiàn)在可以降低胱氨酸濃度，且副作用更少。
內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)
內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學(xué) CK注：本公眾號為什么重視指南或共識的推廣？ 慢性疾病和常見病會有大量的臨床研究證據(jù)，臨床決策應(yīng)盡量利用有價(jià)值、高強(qiáng)度的證據(jù)。一個(gè)好的指南或者共識，會按照一定的標(biāo)準(zhǔn)匯聚證據(jù)，會有多個(gè)該領(lǐng)域內(nèi)的專家共同討論，這樣會極大的避免個(gè)人經(jīng)驗(yàn)中的偏見，得到相對客觀的、更有利于患者的診治方案。結(jié)合指南或共識的個(gè)人診治經(jīng)驗(yàn)可能更有效。對于少見病和罕見病，共識的地位更加突出。這些疾病患者在診治時(shí)會有自發(fā)的簇集效應(yīng)，尤其在目前信息傳遞和搜索都非常便捷的情況下更是如此。具有特定罕見病診治經(jīng)驗(yàn)的專家并不多，并且需要耗費(fèi)巨大的經(jīng)歷大量搜索文獻(xiàn)以指導(dǎo)診治，因此罕見病相關(guān)共識對于臨床可遇而不可求的某些場景更為彌足珍貴。PS：想入專業(yè)群的內(nèi)分泌?？漆t(yī)生可以加微信CK-ENDO；僅限內(nèi)分泌?？漆t(yī)生；加微信請標(biāo)明身份：XX醫(yī)院-科室-姓名-職稱，否則拒絕加群，入群后也請將群內(nèi)昵稱改為：XX醫(yī)院-科室-姓名。專業(yè)群僅限內(nèi)分泌?？漆t(yī)生交流學(xué)習(xí)，暫不對其他科室人員或患者開放。其實(shí)能忍受上面如此枯燥的?？苾?nèi)容并且看到這個(gè)“PS”的，基本只剩下內(nèi)分泌的?？漆t(yī)生了 ，但是，如果你是非內(nèi)分泌?？漆t(yī)生，竟然也對這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容，甚至還想加群，那就按照PS中的步驟來吧，歡迎你 何為CK醫(yī)學(xué)/CK醫(yī)學(xué)Pro？“CK”即Chen Kang的首字母組合；兩個(gè)公眾號是內(nèi)分泌專業(yè)公眾號，是CK個(gè)人公眾號，所涉及的科普也多數(shù)是專業(yè)版內(nèi)容；進(jìn)一步的信息，可百度搜索“Chen kang 內(nèi)分泌”
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