Keynote-059研究共分為3個(gè)隊(duì)列，其中隊(duì)列1是Pembrolizumab單藥用于既往治療后的晚期胃癌，患者接受pembrolizumab 200 mg，每3周重復(fù)，主要研究重點(diǎn)為客觀反應(yīng)率和安全性，共入組的259例患者，中位隨訪時(shí)間5.8個(gè)月(0.5-21.6)?？陀^反應(yīng)率為11.6%（95%CI,8.0-16.1%）,獲得CR患者2.3%（95%CI,0.9-5.0%），中位持續(xù)緩解時(shí)間8.4個(gè)月（1.6+至17.3+）。PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者中客觀反應(yīng)率為15.5%（95% CI, 10.1-22.4），中位持續(xù)緩解時(shí)間16.3個(gè)月，在PD-L1表達(dá)陰性患者中為6.4%（95% CI, 2.6-12.8%），中位持續(xù)緩解時(shí)間6.9個(gè)月；隊(duì)列2是Pembrolizumab聯(lián)合5-Fu+順鉑或卡培他濱作為一線治療晚期胃/胃食管結(jié)合部癌的方案，結(jié)果總體人群的有效率為60%（95%CI 38.7-78.9），其中PD-L1陽(yáng)性及陰性患者的客觀有效率分別為73%（95%CI 41.3-89.0）和38%（95%CI 8.5-75.5）。所有患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間7個(gè)月（95%CI 5.9-10.6），中位總生存期14個(gè)月（95%CI 7.3-NA）。隊(duì)列3是Pembrolizumab單藥200mg，每3周重復(fù)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（即CPS≥1分）的胃癌患者，主要研究終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率，共入組31例患者，數(shù)據(jù)截止至2017年1月16日，中位隨訪時(shí)間14.5個(gè)月（1.7-17.9），客觀反應(yīng)率25.8%（95%CI 11.9-44.6%），無(wú)進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月，但中位總生存期尚未達(dá)到，6個(gè)月及12個(gè)月的總生存率分別為72.9%及61.7%。共有24例（77.4%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。基于Keynote-059的隊(duì)列1研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2017年9月22日批準(zhǔn)Pembrolizumab用于三線治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤表達(dá)PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1分）的患者。

近期，一項(xiàng)PD-1抗體Pembrolizumab作為二線藥物治療經(jīng)含鉑及氟尿嘧啶方案治療失敗的PD-L1陽(yáng)性[CPS≥1分，CPS即PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞（染色腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）數(shù)/腫瘤細(xì)胞的總數(shù)×100]。該研究涉及30個(gè)國(guó)家，共148個(gè)腫瘤中心，篩選一線治療失敗后的晚期胃/胃食管結(jié)合部癌的患者983例，共有592例患者按照1:1比例隨機(jī)分配至PD-1抗體組及化療組。PD-1抗體組采用200mg Q3W給藥，化療組為紫杉醇80mg/m2，第1、8、15天，每4周重復(fù)。最終共有570人至少接受過(guò)1次治療，PD-1抗體組及化療組分別是294例及276例。所有隨機(jī)患者共395例檢測(cè)PD-L1陽(yáng)性CPS≥1分，PD-1抗體組及化療組分別是196例及199例。該研究主要終點(diǎn)為在PD-L1陽(yáng)性CPS≥1分患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。試驗(yàn)數(shù)據(jù)截止至2017年10月26日，中位隨訪時(shí)間7.9個(gè)月。在PD-L1陽(yáng)性CPS≥1分的患者中，PD-1抗體組和化療組的中位總生存期分別為9.1個(gè)月及8.3個(gè)月，HR 0.82(95%CI 0.66-1.03)，P=0.04205。兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存分別為1.5個(gè)月和4.1個(gè)月，HR 1.27(95%CI:1.03-1.57)，PD-1抗體組比化療組更低。有效率結(jié)果PD-1抗體組及化療組分別為15.8%和13.6%，但PD-1抗體組和化療組12個(gè)月的生存率分別為40%和27%，18個(gè)月的生存率分別為26%和15%，兩組的有效持續(xù)時(shí)間分別為18.0個(gè)月和5.2個(gè)月。說(shuō)明PD-1抗體有效的患者可達(dá)到更長(zhǎng)期的緩解。不良反應(yīng)方面有361例出現(xiàn)疾病惡化或死亡，PD-1抗體組177例（90%），化療組184例（94%）。亞組分析中對(duì)有錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的27例患者，兩組的有效率分別為46.7%及16.7%，中位總生存期分別為尚未達(dá)到及8.1個(gè)月，在PD-1抗體組中錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的15例患者中，CR1例，PR6例，而在化療組的12例患者中，CR1例，PR1例。在PD-L1 CPS＜1分的患者中，PD-1抗體組和化療組的有效率分別為2%和10.4%，兩組CR患者分別為0和2例，PR患者分別為2例和8例。而PD-L1 CPS≥10分的患者，PD-1抗體組共有53例，化療組55例，有效率情況分別為24.5%及9.1%，兩組CR患者分別為5和1例，PR患者分別為8例和4例。在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性CPS≥1分的晚期胃癌患者的二線治療中，PD-1抗體對(duì)比單純化療沒(méi)有獲得總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)。亞組結(jié)果中對(duì)于ECOG PS0分、PD-L1 CPS≥10分或MSI-H的患者，Pembrolizumab在總生存方面得出更好的效果。由此，針對(duì)晚期胃癌的二線治療，PD-L1表達(dá)CPS≥1分的患者Pembrolizumab治療不優(yōu)于二線化療，PD-L1 CPS≥10分的患者Pembrolizumab治療優(yōu)于化療。

Attraction-2是一項(xiàng)Nivolumab治療二線及以上的胃/胃食管結(jié)合部癌的Ⅲ期研究，共有493例患者進(jìn)入2：1隨機(jī)分組對(duì)比安慰劑治療，數(shù)據(jù)截止到2016年8月13日，中位隨訪時(shí)間PD-1抗體組和安慰機(jī)組分別為8.87個(gè)月(IQR 6.57–12.37)和8.59個(gè)月。中位總生存期分別為5.26個(gè)月(95% CI 4.60–6.37) 和4.14個(gè)月(3.42–4.86) (HR 0.63, 95% CI 0.51–0.78; p<0.0001). 相對(duì)安慰劑組，Nivolumab明顯提高患者總生存：一年以上患者生存率分別為26.2%vs.10.9%。PD-1抗體組有34例（10%）患者發(fā)生3-4級(jí)不良反應(yīng)，安慰劑組僅7例（4%）發(fā)生3-4級(jí)不良反應(yīng)。2017年9月，基于Attraction-2的研究結(jié)果，日本批準(zhǔn)Nivolumab用于化療后進(jìn)展的不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性胃癌的三線治療。