非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是一種與發(fā)病率極高的肝臟疾病。來自美國加利福尼亞大學圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，枯否細胞 (KCs) 產生內源性miR-690，并通過外泌體分泌將其運送到其他肝細胞，而miR-690 直接抑制肝星形細胞（HSC）中的纖維化和炎癥，該研究顯示miR-690可能具有NASH治療劑的可能性。該研究發(fā)表在代謝頂級期刊Cell metabolism雜志上。

肥胖和非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 密切相關。由于肥胖癥的流行，NAFLD 的患病率迅速上升，估計全球患病率約為20%。大約30%的NAFLD患者會發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，包括脂肪變性、炎癥和纖維化。NASH正在成為最常見的肝臟疾病之一，現(xiàn)在被認為是肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌的主要原因，也是肝移植的主要原因。其進展，對該病發(fā)病機制的全面了解尚不清楚，因此有效藥物的開發(fā)仍然難以繼續(xù)。

外泌體是由所有細胞類型分泌的納米顆粒。它們進入細胞外組織空間并最終進入循環(huán)，并為細胞間和器官內通訊提供載體。外泌體包含多種貨物，外泌體miRNA是介導外泌體許多功能效應的關鍵成分，也可作為疾病生物標志物。研究團隊之前的研究表明，由M2骨髓源性巨噬細胞 (BMDM) 分泌的含有miR-690的外泌體發(fā)揮有效的胰島素增敏作用。由于 NASH和胰島素抵抗之間的密切關系，研究人員猜想，M2 BMDM衍生的外泌體和miR-690納米囊泡可以改善NASH。

在這項研究里，研究人員發(fā)現(xiàn)，含有miR-690模擬物的納米顆?？梢灾苯訙p少兩種 NASH 模型中的纖維化和炎癥。為了初步評估這個想法，研究人員混合了從正常小鼠肝臟獲得的原代肝細胞、非實質細胞 (NPC) 和肝星形細胞（HSC），生成了一個肝臟細胞微球體系統(tǒng)。在共培養(yǎng)第14天時，這些細胞在24孔超低粘附板中發(fā)育成球形肝球體。與單獨長期培養(yǎng)原代肝細胞相比，具有多種細胞類型的肝球體表達了更高水平的纖維化和炎癥基因。為了進一步去模擬體內 NASH 發(fā)病過程，研究人員用脂肪酸 (FA)、果糖和脂多糖 (LPS) 的混合物處理這些肝球體，進一步激活了細胞模型的纖維化和炎癥表型。

為了直接評估miR-690在該系統(tǒng)中的作用，研究人員在培養(yǎng)期間的第 5、8 和 11 天用包裹在人工脂質體中的 miR-690 模擬物處理這些肝球體。首先，miR-690模擬物抑制了在NASH誘導的混合培養(yǎng)的肝球體的纖維化基因表達。其次，miR-690 模擬物顯著降低了 NASH 的所有主要特征，包括西方飲食 (WD) 喂養(yǎng)的 NASH 小鼠的纖維化、脂肪變性和炎癥。重要的是，正常的枯否細胞 (KCs) 表達高水平的內源性 miR-690，并通過分泌的外泌體將這種 miRNA 局部轉運到其他附近的肝細胞，如肝細胞和HSC。NASH KCs 中 miR-690 水平顯著降低，會導致肝細胞和 HSCs 中 miR-690 相應減少，直接促進 NASH 表型的發(fā)展。由于 miR-690 含量的下降，NASH KCs 顯示出吞噬效率受損，并且可以促進肝細胞中的胰島素抵抗并激活 HSCs 中的纖維化。NASH KCs 的這些功能失調方面，通過使用 miR-690 模擬物的外源治療可以被完全逆轉。最后，miR-690 的主要 mRNA 靶標是NADK，NADK 水平在 NASH 肝細胞中增加，而 NAD+水平受到抑制。因此，miR-690 未來具有作為 NASH治療的潛力。

研究人員認為，該研究還存在著一些問題需要解決。雖然NASH KCs 由原始胚胎 KCs 群以及源自RHMs 的 KC 樣細胞組成，但這項研究中的方法無法在百分比或總數(shù)方面區(qū)分這兩個KC群。此外，雖然有明確的證據(jù)表明 NADK 是 miR-690 的主要靶點，并且 NASH 中 NAD+ 的補充可以重現(xiàn)miR-690治療的有益效果，但NADK/NAD 系統(tǒng)如何與 NASH 相互作用的詳細機制病因仍有待確定。這將需要研究可誘導的肝細胞特異性 NADK KO 小鼠模型。最后，盡管大多數(shù)研究是在小鼠身上進行的，但在許多體外實驗中都使用了人類細胞。研究人員需要證明人NASH 肝臟中的 miR-690 是否也被耗盡。然而，在 NASH 小鼠中觀察到的 miR-690 的有益作用是否可以轉化為人類仍有待確定。