有朋友問(wèn)我，網(wǎng)上流傳的“《自然》：吸煙23年后，得肺癌的風(fēng)險(xiǎn)或不再增加”的文章靠譜嗎？

我的回答斬釘截鐵：

完全是胡說(shuō)八道！

文章作者應(yīng)該沒有讀過(guò)，或者讀不懂他所“解讀”的研究論文；而且對(duì)吸煙與肺癌的關(guān)系一無(wú)所知。

“《自然》研究”究竟說(shuō)了什么？

有人或者說(shuō)了，辟謠就辟謠嘛，為什么要爆粗口，說(shuō)人家胡說(shuō)八道呢？

這是因?yàn)?，指其胡說(shuō)八道就是最大的實(shí)事求是。

所謂“《自然》研究”指的是2022年4月發(fā)表在Nature子刊《自然·遺傳》上的一篇論文，標(biāo)題為“與衰老和吸煙相關(guān)的人支氣管上皮細(xì)胞體細(xì)胞突變的單細(xì)胞分析（Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking）”。

但凡有點(diǎn)醫(yī)學(xué)常識(shí)的人看一眼論文標(biāo)題就知道，這項(xiàng)研究涉及的僅僅是吸煙和老齡化對(duì)支氣管上皮細(xì)胞基因變化的影響，屬于分子機(jī)制的基礎(chǔ)性研究，根本不可能得出只有臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)調(diào)查才能得出的“吸煙23年后，得肺癌的風(fēng)險(xiǎn)或不再增加”這樣的結(jié)論。

具體而言，研究人員對(duì)來(lái)自19名吸煙者（包括正在吸煙的人和曾經(jīng)吸過(guò)煙的人，最大吸煙量達(dá)到116“包年（pack-years）”），以及14名從不吸煙的人（包括兩名青少年）近端支氣管基底層的正常細(xì)胞進(jìn)行了全基因序列測(cè)序，每位參與者取3到8個(gè)細(xì)胞核被納入分析。

注：吸煙的“包年（pack-years）”，是用來(lái)綜合評(píng)價(jià)累積吸煙量的單位。1年內(nèi)每天吸1包煙為1個(gè)包年，116包年為累計(jì)包年。

該研究的目標(biāo)是觀察這些人基因中存在的單核苷酸變異（SNVs）和正常DNA序列長(zhǎng)度改變（Indels）的數(shù)量。

總體來(lái)說(shuō)，從不吸煙的人每個(gè)細(xì)胞核中SNVs的中位數(shù)量從11歲的464個(gè)增加到86歲時(shí)的2739個(gè)不等，平均每個(gè)細(xì)胞每年增加了28個(gè)突變。同樣，Indels的數(shù)量也隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，中位數(shù)從59到304，每個(gè)細(xì)胞每年增加2次Indels。

吸煙者每個(gè)細(xì)胞每年SNVs數(shù)量增加了91個(gè)，比不吸煙的人高出63個(gè)。不過(guò)Indels的突變數(shù)量與不吸煙者是相近。

結(jié)果表明，吸煙和老齡化都增加了細(xì)胞的基因突變，但吸煙的貢獻(xiàn)高于正常的老化。

但是，研究也發(fā)現(xiàn)，不斷增加的突變率最終會(huì)趨于平穩(wěn)。通過(guò)計(jì)算基因突變頻率與以“包年”計(jì)算的累積吸煙量之間的關(guān)系，研究人員發(fā)現(xiàn)吸煙者的突變數(shù)量一直遵循肺癌風(fēng)險(xiǎn)的線性增加，直到23包年后沒有進(jìn)一步增加。

可見，這項(xiàng)研究是探討吸煙者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)隨吸煙量增加而升高的分子機(jī)制的。

也就是說(shuō)，“吸煙者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)隨吸煙量增加”是一個(gè)已知的基本事實(shí)，本項(xiàng)研究是從分子水平來(lái)為這一事實(shí)找“道理”的。

由于已知吸煙是通過(guò)造成細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致肺癌的，“理論”上，累積吸煙量——細(xì)胞累積基因突變數(shù)量——肺癌風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該同步增加。

但是，研究的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，在吸煙量不是很大的時(shí)候，三者之間的確同步增加；但當(dāng)吸煙量達(dá)到23“包年”后，累積基因突變數(shù)量卻不再“完美”同步。

到了“《自然》：吸煙23年后，得肺癌的風(fēng)險(xiǎn)或不再增加”這篇文章中，作者缺削足就履地從研究的結(jié)果逆推回去，得出了“當(dāng)吸煙累積到一定數(shù)量，肺癌風(fēng)險(xiǎn)不再繼續(xù)增加”的結(jié)論。

請(qǐng)注意，得出這個(gè)結(jié)論的不是發(fā)表在《自然·遺傳》上面論文的研究者，而是“科普”文章的作者。

我們知道，“科普”本質(zhì)上是一種“搬運(yùn)”，必須忠實(shí)于所“搬運(yùn)”的原始內(nèi)容，不能夾帶自以為是的“私貨”。

而“科普”文章的作者恰恰就是犯了這個(gè)大忌，沒有忠實(shí)介紹研究的內(nèi)容，而是自作主張地用研究結(jié)果推翻了“吸煙者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)隨吸煙量增加”這一基本科學(xué)事實(shí)。

本質(zhì)上，作者的行為是在制造謠言，該謠言極其嚴(yán)重地淡化了吸煙的危害，具有極其惡劣的誤導(dǎo)性。

基因突變頻率為何不再同步增加？

那么，如何解釋吸煙量達(dá)到23“包年”后，累積基因突變數(shù)量卻不再“完美”同步的發(fā)現(xiàn)呢？

論文中的研究者給出這種不同步的解釋是，細(xì)胞內(nèi)的基因修復(fù)機(jī)制阻礙了基因突變數(shù)量的繼續(xù)累積。

當(dāng)然，除了論文作者給出的基因修復(fù)機(jī)制的假設(shè)外，也可能存在其他解釋。

一方面，不管是否吸煙，以及吸煙度的輕重，每個(gè)細(xì)胞中基因突變數(shù)量都存在極大的誤差。

本研究中，每個(gè)樣本只分析了其中3到8個(gè)細(xì)胞，結(jié)果本身就帶有很大的隨機(jī)性；

而研究數(shù)據(jù)僅來(lái)源于33名參與者，年齡跨度卻從11歲到86歲，累積吸煙量從從不吸煙到116“包年”，所獲得的結(jié)果是非常初步的，根本不足以給出明確的結(jié)論。

此外，癌癥風(fēng)險(xiǎn)本身也并不與累積的所有突變成比例。

這是因?yàn)?，根?jù)目前的癌癥發(fā)生理論，細(xì)胞癌變需要同時(shí)“擊中”幾個(gè)癌癥特征性突變才有可能驅(qū)動(dòng)細(xì)胞癌變；而癌癥特征性突變本身并不多，也并不是突變的絕對(duì)數(shù)量越大，癌癥驅(qū)動(dòng)突變也就成比例增加。

這一點(diǎn)在2020年發(fā)表在正牌《自然》雜志上同類研究中的“開山之作”中有詳細(xì)的討論。

從先前的研究已知，煙草導(dǎo)致肺癌是香煙煙霧60多種致癌物質(zhì)通過(guò)直接誘發(fā)基因突變、破壞DNA，以及與炎癥、免疫抑制和感染等協(xié)同作用的結(jié)果。

已經(jīng)從吸煙者的肺癌基因組中確定了數(shù)萬(wàn)個(gè)體細(xì)胞突變，其中只有極小部分，可能不到20個(gè)突變驅(qū)動(dòng)肺癌的發(fā)生。

研究對(duì)來(lái)自16名受試者的單個(gè)支氣管上皮的632個(gè)細(xì)胞集落進(jìn)行了全基因組測(cè)序。結(jié)果吸煙者單個(gè)細(xì)胞的突變負(fù)荷從增加1000到10000個(gè)不等，差異高達(dá)10倍。

研究同樣發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的個(gè)體的細(xì)胞具有與從不吸煙人的細(xì)胞中累積的突變絕對(duì)數(shù)量差異并沒有預(yù)期的那么大。但是，吸煙史與癌癥驅(qū)動(dòng)基因數(shù)量增加的關(guān)系更大，從不吸煙的中年受試者4-14%的細(xì)胞帶有癌癥驅(qū)動(dòng)基因，當(dāng)前吸煙者這一比例為25%，其中攜帶2到3個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的細(xì)胞占0-6%。

總之，“吸煙23年后，得肺癌的風(fēng)險(xiǎn)或不再增加”并不是2022年4月份發(fā)表在《自然·遺傳》上面研究論文的結(jié)果，是“科普”作者臆造出來(lái)的謠言。

吸煙時(shí)間越長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)越大

吸煙與肺癌之間存在著明確的因果關(guān)系，早在上世紀(jì)前半葉已經(jīng)獲得了如山證據(jù)的證明，毋庸置疑。

這種關(guān)系的確定是大量、大型、長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果。

比如，早在1957年6月12日，美國(guó)首席公共衛(wèi)生官首次發(fā)布的美國(guó)公共衛(wèi)生署有關(guān)吸煙問(wèn)題的官方立場(chǎng)聲明中就明確指出：充分證據(jù)顯示吸煙與肺癌之間存在顯著的因果關(guān)系。

1964年1月11日，美國(guó)公共衛(wèi)生署首席衛(wèi)生管發(fā)布的里程碑性的有關(guān)吸煙和健康問(wèn)題首份報(bào)告中，第一項(xiàng)結(jié)論就是“吸煙是男性肺癌發(fā)生的主要原因”。

這類研究中，被最廣泛引用的是英國(guó)醫(yī)生隊(duì)列研究，這項(xiàng)研究首次提出了一個(gè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的定量模型。根據(jù)模型，吸煙持續(xù)的時(shí)間比每天吸煙量有更強(qiáng)大的影響。每天吸煙量增加2倍會(huì)使肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，而吸煙持續(xù)時(shí)間增加3倍則會(huì)使肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加100倍。

具體來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究的40年和50年隨訪報(bào)告分別發(fā)表與1994年和2004年。

40年隨訪報(bào)告中，第一個(gè)20年當(dāng)前吸煙者肺癌年死亡率為十萬(wàn)分之264，第二個(gè)20年為十萬(wàn)分之314，吸煙者在第2個(gè)20年中肺癌死亡率增加顯著高于第120年。

50年隨訪發(fā)現(xiàn)，與終身不吸煙者相比，已經(jīng)戒煙的前吸煙者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，而當(dāng)前仍在吸煙的人風(fēng)險(xiǎn)增加了14倍。在當(dāng)前吸煙者中，每天吸煙1至14支、15至24支和25支以上的人，肺癌相對(duì)危險(xiǎn)度分別升高7.7倍，13.7倍和24.5倍。

綜合這方面的研究，吸煙與肺癌之間存在2個(gè)“20”的關(guān)系：

與從不吸煙者相比，重癥吸煙者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加20倍（吸煙者總體肺癌風(fēng)險(xiǎn)平均增加10倍。

吸煙相關(guān)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)率與吸煙率存在20年的時(shí)間差，即吸煙造成的肺癌風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在20年后。

更具體的量化關(guān)系可以表述為：大量吸煙（每天超過(guò)20支），吸煙20年后，肺癌發(fā)生率顯著升高；超過(guò)40年后急劇升高。

另一方面，大量證據(jù)顯示，盡早戒煙，可以最大程度地預(yù)防肺癌的發(fā)生。

綜上所述，吸煙與肺癌之間的關(guān)系是：

全球超過(guò)85%的肺癌是由吸煙造成的；

吸煙造成的肺癌發(fā)生率在吸煙20年后顯著升高；

吸煙越大風(fēng)險(xiǎn)越大；

吸煙時(shí)間越長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)越大；

吸煙累積時(shí)間帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)高于吸煙量。

吸煙有害健康，與肺癌等疾病的發(fā)生高度相關(guān)，吸煙量越多，吸煙時(shí)間越久，疾病發(fā)生率越高，這是毋庸置疑的事實(shí)。

至于“吸煙23年后，得肺癌的風(fēng)險(xiǎn)或不再增加”的說(shuō)法，完全是毫無(wú)根據(jù)臆造出來(lái)的謠言，誤導(dǎo)性巨大，影響極其惡劣。