長久以來，癌癥一直是科學界久攻不下的難題，盡管每年都有新的抗癌療法被提出和驗證，但癌細胞卻也在不斷地進化，給人類健康帶來無窮的阻礙和挑戰(zhàn)。

在眾多的癌癥療法當中，以DNA修復、維持基因組完整性以及調控多種代謝和信號轉導過程等多種重要功能相關的poly(ADP-ribose) polymerase 1（PARP1），即多聚ADP核糖聚合酶1，其作為抑制劑遏制腫瘤生長的治療方法便是很典型的案例之一【1】。

2022年5月2日，來自復旦大學生命科學學院的周兆才團隊在《Journal of Clinical Investigation》在線發(fā)表了一篇名為“Combinatorial targeting of Hippo-STRIPAK and PARP elicits synthetic lethality in gastrointestinal cancers”的研究論文。該篇文章首次發(fā)現(xiàn)并解析了STRIPAK復合物感知并動態(tài)調控DNA雙鏈斷裂（DSB）損傷修復的功能作用與分子機制，揭示了Hippo激酶活性、DNA損傷修復能力與消化系統(tǒng)腫瘤耐藥性之間的病理聯(lián)系，并研發(fā)了雙靶向STRIPAK組裝和PARP的合成致死抗腫瘤策略。

圖1.文章首頁截圖（圖源自https://www./articles/view/155468）

STRIPAK (Striatin-interacting phosphatases and kinases) 復合物是一類在進化過程中高度保守的超分子復合物【2，3】。該復合物已被報道參與調控包括Hippo信號通路在內的多種生理及病理過程，是控制DNA雙鏈斷裂（DSB）修復和基因組穩(wěn)定性的重要參與者。

在本篇文章里，研究團隊通過研究證實了STRIPAK介導的哺乳動物STE20樣蛋白激酶1和2（MST1/2）失活增加了癌細胞的DSB修復能力，并賦予癌細胞對放射和化學療法以及聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制的抗性。

通常情況下，癌細胞可以利用改變的DNA修復能力來獲得選擇性生長優(yōu)勢，例如對放療或化療的治療方法產生抵抗力。然而，這一行為在正常細胞和腫瘤細胞中這種修復之間產生的差異可能使腫瘤細胞易受靶向治療的影響。這方面的成功范例是在同源重組缺陷（HR缺陷）腫瘤中誘導合成致死性，所采用的就是多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑。

考慮到只有不到20%的腫瘤在DNA修復機制中表現(xiàn)出內在缺陷，并且近90%的PARP反應性腫瘤最終產生耐藥性，為解決這一難題，團隊的科研人員們長期關注著STRIPAK復合物及相關信號通路，先通過DSB損傷報告系統(tǒng)篩選STRIPAK各組分，敲降對DSB修復的調控效應。隨后發(fā)現(xiàn)Hippo（MST1/2）激酶的敲降能夠特異性增強DSB修復能力，而分子臂支架組分如STRIP1/2和SLMAP/SIKE1的缺失卻顯著抑制這一能力，表明STRIPAK可通過抑制MST1/2激酶活性調控DNA損傷應答反應。

圖2. Hippo激酶活性的合理恢復使腫瘤對PARP抑制敏感（圖源自https:///10.1172/JCI155468）

期間，研究人員分別利用Hippo激酶敲除的細胞系和小鼠模型，通過輻照和化療藥物誘導DNA損傷，發(fā)現(xiàn)這些細胞系及小鼠的確可以快速完成DNA損傷修復，對放化療產生顯著耐藥性；利用Hippo激酶抑制劑處理細胞也可產生類似現(xiàn)象。相反，使用前述研發(fā)的穩(wěn)定環(huán)肽SHAP增強Hippo激酶活性，則可觀察到腫瘤細胞變得對放化療更加敏感【4】。

STRIPAK通過核酸識別通路cGAS-STING感知和響應DNA損傷而產生動態(tài)組裝：DNA損傷激活cGAS-STING信號轉導，其下游激酶TBK1與SLMAP/SIKE1分子臂形成三元復合物，通過提高兩者的蛋白穩(wěn)定性從而形成“緊密型組裝”的STRIPAK復合物，更高效招募和抑制Hippo激酶的活性，并解除其對DNA損傷修復的抑制作用。另一方面，當DNA損傷修復接近完成或細胞已返回本底穩(wěn)態(tài)，則STRIPAK復合物變?yōu)椤八缮⑿徒M裝”，于是Hippo激酶被釋放并進入細胞核，進而磷酸化ZMYND8并阻礙其被招募到DNA損傷位點，從而抑制DNA損傷修復。

在此基礎上，研究人員們進一步在多種胃癌細胞系中分析發(fā)現(xiàn)，細胞中Hippo激酶活性越高，則其對PARPi越敏感，從而抑制DNA損傷修復，使兩者聯(lián)用呈現(xiàn)出良好的合成致死效應。

圖3. STRIPAK-Hippo復合物調控DSB損傷應答機制及靶向干預策略（圖源自https:///10.1172/JCI155468）

在以上實驗結果得出的理論基礎上，本篇文章證實了cGAS/STING-STRIPAK-MST1/2-ZMYND8這樣一條感知并調控DNA損傷修復的細胞核質之間信號軸的存在，并提出了一種靶向STRIPAK組裝增強Hippo激酶活性以獲得合成致死效用的抗腫瘤策略。

參考文獻：

[1]Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917–921.

[2]Kuck U, et al. STRIPAK, a highly conserved signaling complex, controls multiple eukaryotic cellular and developmental processes and is linked with human diseases [published online May 1, 2019]. Biol Chem. https:///10.1515/hsz-2019-0173.

[3]. Hwang J, Pallas DC. STRIPAK complexes: structure, biological function, and involvement in human diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2014;47:118–148.

[4]Gong F, et al. Screen identifies bromodomain protein ZMYND8 in chromatin recognition of transcription-associated DNA damage that promotes homologous recombination. Genes Dev. 2015;29(2):197–211.