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LIV-1屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP超家族，是一個(gè)跨膜蛋白。他們?cè)诮M織的表達(dá)是異質(zhì)性的，反映了他們的不同功能。其中，LIV1(ZIP6)蛋白主要表達(dá)在激素控制組織中，其表達(dá)對(duì)雌激素水平敏感。它首先在乳腺癌細(xì)胞系被鑒定為一種雌激素誘導(dǎo)基因，隨后發(fā)現(xiàn)與HR陽性乳腺癌的相關(guān)。除了乳腺癌，還在胰腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測(cè)到。根據(jù)cortellis數(shù)據(jù)庫顯示，目前LIV1靶點(diǎn)處在臨床階段的僅有Seagen開發(fā)的Ladiratuzumab vedotin（研發(fā)代碼SGN-LIV1A）,抗體部分為 靶向LIV1的人源化IgG1 單抗SLC39A6，Linker-payload為Seagen經(jīng)典的mc-VC-MMAE，DAR值為4。適應(yīng)癥上，目前和默沙東K藥聯(lián)用的關(guān)于轉(zhuǎn)移性TNBC（三陰乳腺癌）的適應(yīng)癥處于臨床II期；一項(xiàng)包含8種實(shí)體瘤的II期臨床，和一項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期臨床。 
二、Ladiratuzumab vedotin臨床數(shù)據(jù)2.1 Metastatic triple-negative breast cancer一項(xiàng)名為SGNLVA-002的Ladiratuzumab vedotin和K藥聯(lián)用一線治療TNBC的Ib/II臨床（NCT03310957）于2017.10開始，并在2020 AACR上公布了更新數(shù)據(jù)。療效方面， dose-finding(Part A) 和expansion phase (Part B) 共7人接受了2mg/kg LV+200mg pembro,共44人接受了2.5mg/kg LV+200mg pembro，用藥間隔均為3周一次。在經(jīng)歷2次用藥前后評(píng)估的26名患者中，ORR為54%。安全性方面，3級(jí)以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(16%); 腹瀉、疲勞、低鉀血癥和黃斑丘疹(各8%); 腹痛、ALT升高和尿路感染(各6%)。該臨床預(yù)計(jì)于2023年完成，共招募211名患者。
2.2 Metastatic solid tumors 此為一項(xiàng)名為SGNLVA-005的II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估3周一次2.5mg/kg的LV單藥在8種不可切除實(shí)體瘤中的有效性和安全性。具體包括8組，分別為Cohort1:小細(xì)胞肺癌(SCLC);Cohort 2: 鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC-squamous); Cohort3: 非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC-nonsquamous);Cohort4: 鱗狀頭頸部癌(HNSCC);Cohort5:食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal-squamous);Cohort6: 胃食管胃交界處(GEJ)腺癌;在2020年時(shí)又增加了Cohort7:去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)和Cohort8:黑色素瘤，該臨床預(yù)計(jì)共招募264名患者，目前還沒有臨床數(shù)據(jù)公布。 關(guān)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床尚處I期，暫時(shí)沒有更多數(shù)據(jù)，不做詳述。從8個(gè)不同癌種的適應(yīng)癥可以看出，LIV1也是一個(gè)廣泛表達(dá)的TAA。下面我們具體對(duì)LIV的表達(dá)譜做個(gè)梳理。LIV1在多種腫瘤中則是顯著高表達(dá)的，如乳腺癌（93%）、黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）、子宮癌、肺癌等。和其他很多ADC靶點(diǎn)一樣，LIV1在某些正常組織中是有表達(dá)的，包括乳腺、睪丸、前列腺。
在《深度挖掘Trop2 ADC——從生物學(xué)機(jī)制到臨床開發(fā)現(xiàn)狀》中，我們提到ADC藥物的開發(fā)，要實(shí)現(xiàn)有效的活性，對(duì)細(xì)胞表面抗原的要求為至少需要10^4的抗原才能確保致死劑量的細(xì)胞毒性藥物被遞送到細(xì)胞內(nèi)部。這里我們也匯總了不同細(xì)胞系表達(dá)LIV1的水平，所以不管從表達(dá)譜還是從抗原表達(dá)數(shù)量看，LIV1都確實(shí)是一個(gè)適合做ADC的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)。表 不同細(xì)胞系表面LIV1抗原的表達(dá)量 
基于靶點(diǎn)+平臺(tái)+和K藥聯(lián)用的臨床藥效，2020年9月14日，默沙東與Seattle Genetics達(dá)成合作協(xié)議，雙方將共同推進(jìn)靶向LIV-1的ADC藥物ladiratuzumab vdotin（SGN-LIV1A）的開發(fā)，并將平分Ladiratuzumab vedotin后續(xù)的商業(yè)權(quán)益。根據(jù)協(xié)議條款，Seattle Genetics公司將獲得6億美元的預(yù)付款，默沙東公司同時(shí)將對(duì)Seattle Genetics進(jìn)行10億美元的股權(quán)投資。此外，SeattleGenetics有資格獲得高達(dá)26億美元的里程碑付款。根據(jù)cortellis數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)，Ladiratuzumab vedotin預(yù)計(jì)在2023年上市，2026年能達(dá)到接近4億美金銷售額。[1] Sussman D, Smith L M , Anderson M E , et al. SGN–LIV1A: A NovelAntibody–Drug Conjugate Targeting LIV-1 for the Treatment of Metastatic BreastCancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13(12).[2] https://cancerres./content/80/4_Supplement/PD1-06
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