與乳癌其他HER2的小分子藥物類似，奈拉替尼（Neratinib）是一種口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三個(gè)靶點(diǎn)。通過阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

在腫瘤導(dǎo)向慢性病化的時(shí)代趨勢下，如何能讓疾病在穩(wěn)定狀態(tài)維持越久，減少復(fù)發(fā)，是很多腫瘤的方向。在一項(xiàng)ExteNET研究中，對于早期HER2陽性乳癌赫賽汀+化療治療后疾病控制的情況下，繼續(xù)加用奈拉替尼的延長鞏固治療。2年的無疾病進(jìn)展生存率是主要研究終點(diǎn)。

結(jié)果顯示：與安慰劑相比，奈拉替尼2年的無病生存率為94.2%，而安慰劑組只有91.9%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異HR=0.67;P=0.0046。在2018年CSCO大會(huì)上，徐兵河教授報(bào)告了ExteNET臨床研究中針對亞洲和中國患者的5年隨訪數(shù)據(jù)。療效方面，與全球數(shù)據(jù)相比，奈拉替尼在亞洲和中國亞組中顯示出5年無侵襲性疾病生存期（iDFS）相似的獲益。亞洲組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對降低46%，中國亞組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對降低40%。

該研究奠定了奈拉替尼的美國及中國首個(gè)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。也提出了早期乳癌在赫賽汀一年用藥歷史規(guī)則下采用口服小分子藥物更長時(shí)間的維持。值得臨床醫(yī)患對于治療模式轉(zhuǎn)化的吸收和應(yīng)用。

提起小分子泛HER藥物，最經(jīng)典的用法還是二線三線用藥。奈拉替尼主攻的是三線，比較低調(diào)。NALA研究是一項(xiàng)隨機(jī)對照多中心的III期臨床研究，研究納入了621例既往至少接受過2種抗HER2方案耐藥的晚期乳腺癌患者，無癥狀的穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者納入其內(nèi)。所有入組患者隨機(jī)分配到來那替尼+卡培他濱治療組（NP組）或拉帕替尼+卡培他濱治療組（LP組），21天為一治療周期，直至病情進(jìn)展。OS和PFS為主要研究終點(diǎn)。

NP治療組入組患者中70%為三線用藥，30%為四線及四線以上用藥。在抗HER2治療方面，40%的患者只用過赫賽汀，8%的患者使用過赫賽汀+帕捷特，19%的患者使用過赫賽汀+T-DM1，33%的患者使用過赫賽汀+帕特捷+T-DM1。

研究結(jié)果顯示：相比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱可以明顯延長PFS，HR0.76，P=0.0059，有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一個(gè)研究終點(diǎn)OS也傾向于NP組療效更高，但無明確統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（24月：22.2月，HR0.88，P=.2086）。有效率ORR分別為32.8% vs 26.7%。

該研究正式打造了奈拉替尼+卡培他濱在HER2三線用藥的地位。不過隨著DS-8201的出現(xiàn)，后線應(yīng)用的地位被挑戰(zhàn)。

腦轉(zhuǎn)移是乳癌患者必須面對的問題。因此每一種新藥，對于顱內(nèi)病灶的有效率也是我們衡量藥物的重點(diǎn)。匯總奈拉替尼在3個(gè)臨床研究中腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)的評估顯示，奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱的顱內(nèi)有效率最高可達(dá)48.6%。

TBCRC022研究納入了her2陽性、進(jìn)展的、具有可測性腦轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者（92%接受過腦轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)或放療）。所有患者接受來那替尼240毫克+卡培他濱每天兩次750 mg / m2 14天，休息7天的治療。按患者是否使用過拉帕替尼，分為拉帕替尼未治療組（簡稱3A組）及拉帕替尼治療組（簡稱3B組）。

結(jié)果顯示：49例患者入組，3A組(37例)和3B組(12例)。在未使用過拉帕替尼的3A組，腦轉(zhuǎn)移灶的有效率ORR =49% (95% CI, 32% ~ 66%)，在使用過拉帕替尼的3B組腦轉(zhuǎn)移灶的有效率ORR = 33%(95% CI，10%至65%)。3A組和3B組中位無進(jìn)展生存期分別為5.5個(gè)月和3.1個(gè)月;中位數(shù)生存時(shí)間分別為13.3個(gè)月和15.1個(gè)月。腹瀉是最常見的3級毒性（3A和3B組29%）。

NSABP FB-10試驗(yàn)納入了27例先前接受過化療以及曲妥珠單抗（赫賽?。┖团镣字閱慰梗ㄅ撂亟荩┞?lián)合治療進(jìn)展的患者，所有的患者均為HER2陽性浸潤性腺癌且具有可測量的疾病。排除曾接受過既往T-DM1或HER2靶向酪氨酸激酶抑制劑的女性。其中7例患者有腦轉(zhuǎn)移，6例患者存在單一器官轉(zhuǎn)移，21例存在多器官轉(zhuǎn)移。所有患者接受3.6 mg / kg的T-DM1靜脈內(nèi)注射，每3周一次，同時(shí)每日口服奈拉替尼，劑量分別為120 mg，160 mg，200 mg或240 mg，每3周一次。所有患者接受高劑量的洛哌丁胺預(yù)防腹瀉。主要研究終點(diǎn)為安全性和耐受性以及ORR。

試驗(yàn)結(jié)果：在20例可評估的患者中，12例患者出現(xiàn)客觀緩解，其中3例患者為完全緩解CR，9例患者為部分緩解PR，有效率為60%，另外2例患者病情穩(wěn)定SD，6例患者病情進(jìn)展PD。

安全性方面，27例患者中，6例（22％）發(fā)生3級腹瀉，25例（93％）發(fā)生任何級別的腹瀉。其他最常見的3級治療不良事件是血小板減少癥（15％），惡心（11％）和高血壓（11％）。

NSABP FB-7研究探索了雙靶治療在術(shù)前新輔助的治療價(jià)值。研究納入了126例局晚期可手術(shù)切除的HER2陽性乳癌患者，將他們隨機(jī)分組到紫杉醇+赫賽汀組、紫杉醇+來那替尼組、紫杉醇+赫賽汀+奈拉替尼組，治療4周期后，進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)給予赫賽汀1年的臨床用藥。主要研究終點(diǎn)定為術(shù)后pCR率。

研究結(jié)果顯示，雙靶組的pCR率明顯高于單靶組，分別是50%：38.1%：33.3%。這種優(yōu)勢在內(nèi)分泌受體陰性的患者組更為明顯，73.7%：57.1%：46.2%。

經(jīng)過小編的一番匯總展示，患者朋友們應(yīng)該對奈拉替尼的臨床使用有了詳細(xì)的認(rèn)知。該藥為我們帶來新的HER2藥物應(yīng)用思維外，也帶來新的競品藥物比較。國產(chǎn)的吡咯替尼與奈拉替尼在二線三線的battle，與T-DM1、DS-8201這類ADC型藥物的battle。小分子和單抗的聯(lián)合突擊，以及奈拉替尼在不良反應(yīng)上是否會(huì)優(yōu)于吡咯替尼和拉帕替尼，都會(huì)是未來需要明確的種種。HER2靶藥的不斷添新，終會(huì)造福乳癌患者，愿HER2乳癌，逐步走向慢性病時(shí)代。