下丘腦后部核團(tuán)supramammillary nucleus（SuM）投射海馬齒狀回（Dentate Gyrus，DG），調(diào)控運(yùn)動(dòng)(1)、環(huán)境和社交novelty(2)以及覺(jué)醒(3)等行為。李亞?wèn)|等人前期在eLife報(bào)道了SuM在DG同時(shí)釋放谷氨酸和GABA遞質(zhì)，可以直接調(diào)控存儲(chǔ)空間記憶的DG顆粒細(xì)胞活性，促進(jìn)空間記憶提取(4)（Figure 1）。由于谷氨酸和GABA遞質(zhì)對(duì)調(diào)控神經(jīng)發(fā)育發(fā)揮著重要作用，研究人員推測(cè)SuM可能促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生。

Figure 1. SuM通過(guò)谷氨酸遞質(zhì)釋放，同步化DG神經(jīng)元活性，促進(jìn)空間記憶提取

使用3D重構(gòu)的方法，研究人員證明了SuM神經(jīng)元末梢和Nestin標(biāo)記的神經(jīng)干細(xì)胞（rNSCs）在形態(tài)學(xué)上的聯(lián)系。離體電生理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，光遺傳興奮SuM神經(jīng)元可以引起谷氨酸遞質(zhì)釋放，興奮rNSCs。由此提示：SuM神經(jīng)元可能促進(jìn)rNSCs分裂。

研究人員于是通過(guò)譜系示蹤的方法在體研究SuM對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控作用。通過(guò)將Ascl1CreER小鼠和表達(dá)報(bào)告基因的Ai9-flox小鼠雜交得到Ascl1-Ai9小鼠，而后通過(guò)注射他莫昔芬，標(biāo)記特定階段的神經(jīng)發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)：在神經(jīng)發(fā)育起始階段，光遺傳刺激SuM神經(jīng)元可通過(guò)谷氨酸釋放促進(jìn)rNSCs分裂，產(chǎn)生新的rNSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞（Neural Progenitors，NP）。

在NP向未成熟神經(jīng)元發(fā)育階段，光遺傳刺激SuM通過(guò)GABA遞質(zhì)釋放促進(jìn)NP分化，增加未成熟神經(jīng)元數(shù)量、促進(jìn)樹(shù)突發(fā)育，該效應(yīng)在SuM選擇性敲除GABA囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體Vgat后消失。

在未成熟神經(jīng)元發(fā)育至成熟神經(jīng)元階段，SuM通過(guò)同時(shí)釋放谷氨酸和GABA，促進(jìn)未成熟神經(jīng)元存活為成熟神經(jīng)元，同時(shí)增加dendritic spine的數(shù)量。以上結(jié)果表明SuM作用于神經(jīng)發(fā)育不同階段，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，得到更多更好的融合到海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的新生神經(jīng)元。

這些增加的新生神經(jīng)元是否具備提高學(xué)習(xí)記憶能力呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，單純?cè)黾有律窠?jīng)元數(shù)量不足以促進(jìn)新位置識(shí)別和場(chǎng)景性恐懼記憶等學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)，這可能是因?yàn)樾律窠?jīng)元活性高依賴的調(diào)控海馬依賴的行為。于是研究人員決定選擇性激活或者抑制經(jīng)過(guò)SuM環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元。

通過(guò)將Ascl1CreER小鼠和表達(dá)DREADD受體的hM3Dq-flox小鼠雜交得到Ascl1-hM3小鼠，在他莫昔芬誘導(dǎo)之后，先通過(guò)光遺傳法興奮SuM調(diào)控神經(jīng)發(fā)育；待新生細(xì)胞發(fā)育成為神經(jīng)元之后，停止光遺傳刺激，轉(zhuǎn)而使用腹腔注射CNO的方式興奮新生神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)了在同一動(dòng)物上時(shí)空特異地操控不同神經(jīng)元的活性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，激活經(jīng)過(guò)SuM環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元，相較于激活沒(méi)有環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元，可以進(jìn)一步促進(jìn)記憶提取，對(duì)抗焦慮樣行為。

最后，通過(guò)光纖鈣信號(hào)和在體spike記錄等方法證明，SuM參與新環(huán)境和運(yùn)動(dòng)等促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的過(guò)程；而SuM毀損則會(huì)對(duì)抗這一效應(yīng)，由此證明SuM調(diào)控神經(jīng)發(fā)育這一過(guò)程是生理性存在的（7）（Figure 2）。

該研究首次報(bào)道經(jīng)過(guò)激活覺(jué)醒環(huán)路修飾的新生神經(jīng)元，可以進(jìn)一步促進(jìn)記憶提取，其創(chuàng)新性體現(xiàn)在：

1、發(fā)現(xiàn)單一神經(jīng)環(huán)路，通過(guò)調(diào)控神經(jīng)發(fā)育的全部過(guò)程，就足以增加健康的新生神經(jīng)元（以往環(huán)路研究只關(guān)注神經(jīng)發(fā)育某一個(gè)階段）；

2、提出了新生神經(jīng)元活性依賴地調(diào)控記憶提取的重要觀點(diǎn)。在生理狀態(tài)下，新生神經(jīng)元活性相對(duì)于數(shù)量對(duì)調(diào)控海馬功能更重要。

該研究的重要意義在于，提出了通過(guò)提高覺(jué)醒水平，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，改善認(rèn)知能力的新策略。通過(guò)豐富環(huán)境、運(yùn)動(dòng)等提高覺(jué)醒的方法均可能達(dá)到提高認(rèn)知的目的。更為重要的是，該策略可以用于干預(yù)阿爾茲海默病早期由神經(jīng)元丟失引起的的認(rèn)知障礙。

李亞?wèn)|和羅艷佳博士為論文共同第一作者，宋娟為唯一通訊作者。該研究得到復(fù)旦大學(xué)黃志力課題組在體Spike記錄技術(shù)支持。