PDF

??人體是整個(gè)微生物群落的家園：細(xì)菌、古細(xì)菌、酵母菌和病毒。如今，它們被歸為“微生物群”，參與許多生物學(xué)功能。因此，我們與他們發(fā)展成了一種真正的互利共生關(guān)系。在我們的皮膚（皮膚微生物群）、口腔（口腔微生物群）、生殖器（陰道微生物群）和腸道（腸道微生物群）中都有微生物存在。我們很容易認(rèn)為細(xì)菌存在于與外界接觸的區(qū)域（皮膚、口腔）。但事實(shí)上，我們的消化道也包含大量的細(xì)菌，這一事實(shí)不太直觀，尤其是在像結(jié)腸這樣的很深的區(qū)域，那里每克腸道內(nèi)容物中的細(xì)菌超過10¹¹個(gè)。總的來說，我們的腸道微生物群包含100,000億個(gè)微生物，它們對(duì)我們身體的正常運(yùn)作和我們的健康有著重要的貢獻(xiàn)。因此，人類代表了一個(gè)由人體細(xì)胞和微生物組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。如果微生物群是始終被忽視的器官怎么辦？

1. 人類和他們的微生物群

??人類不止擁有一種微生物群，而是擁有多種微生物群。事實(shí)上，相同的微生物并不存在于身體的所有部位，它們的增殖完全取決于它們居住的地方。營養(yǎng)來源、濕度條件、氧氣的存在與否，若干因素影響著能夠在特定區(qū)域增殖的微生物的性質(zhì)。因此，我們?cè)谌梭w內(nèi)發(fā)現(xiàn)了皮膚微生物群、口咽微生物群、陰道微生物群或腸道微生物群。每個(gè)微生物群所占據(jù)的生態(tài)位可能非常小，例如特定的皮膚區(qū)域、腋下或背部皮膚。

??皮膚微生物以皮脂 和死亡的角質(zhì)細(xì)胞 為食。它在例如腋下或皮膚皺襞這類潮濕的區(qū)域和背部皮膚這類干燥但油性的區(qū)域進(jìn)化。同樣地，我們的腸道微生物群也根據(jù)其沿消化道（頂部或底部）的位置而變化。事實(shí)上，胃是酸性并富含氧氣的，而我們腸道末端的結(jié)腸是完全缺氧且無酸的。

??微生物的數(shù)量，尤其是細(xì)菌的數(shù)量，也因占據(jù)的區(qū)域而異：從胃里約1000個(gè)細(xì)菌到結(jié)腸中的10¹¹個(gè)，再到每平方厘米皮膚里100萬個(gè)細(xì)菌！總的來說，我們的整個(gè)消化道包含了100,000億個(gè)細(xì)菌，而在成年人體內(nèi)僅腸道微生物群就重近1.5千克（圖1）。

1.1. 細(xì)菌，我們微生物群的主要微生物

??微生物群是指由酵母、古菌、真菌、病毒和細(xì)菌組成的復(fù)雜微生物群落。細(xì)菌是最豐富的，這就是為什么微生物群和細(xì)菌之間經(jīng)常有一條捷徑。因此，到目前為止，這些是最廣為人知和描述最多的細(xì)菌（尤其是在消化道的遠(yuǎn)端部分，即結(jié)腸）。例如，來自消化道的酵母菌占腸道菌群的比例不到0.5%，而細(xì)菌則占 90%以上。所有這些微生物都生活在群落中，但也與我們的細(xì)胞相互作用：在這些相對(duì)豐度可以不斷進(jìn)化的種群之間有一個(gè)持續(xù)的動(dòng)態(tài)平衡。一些種群在漱口或抗生素治療后會(huì)發(fā)生變化，其他種群將會(huì)利用這一點(diǎn)來占據(jù)空間并建立一個(gè)生態(tài)位。形成微生物群的種群動(dòng)態(tài)源于與環(huán)境的相互作用。微生物群可以由組成它們的微生物來描述：然后在給定的時(shí)間建立一個(gè)當(dāng)前所存在的物種及其數(shù)量的“地圖”。

??我們可以通過糞便（糞便樣本）獲取大部分腸道微生物群；雖然它們很容易獲得，但腸道微生物群長期以來一直保持著自己的秘密。原因很簡單：微生物很難生長，尤其是腸道中數(shù)量眾多的細(xì)菌，因?yàn)樗鼈儗?duì)氧氣非常敏感，氧氣會(huì)殺死60%以上的微生物。這就是為什么他們喜歡把自己局限在消化道的下部（結(jié)腸）：在這個(gè)區(qū)域，沒有氧氣！這些細(xì)菌也有對(duì)食物的偏好和營養(yǎng)需求，但目前我們?nèi)詫?duì)此知之甚少。如果他們無法通過實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)大量獲得，科學(xué)家們可以解密他們的DNA。針對(duì)我們微生物群的主要高通量 DNA測序計(jì)劃于1995年至2005年間啟動(dòng)[1]。這些計(jì)劃使得建立我們身體內(nèi)外的微生物群及其攜帶的基因的精細(xì)圖譜成為可能（圖2）。不同的分子生物學(xué)和測序方法已經(jīng)被用于開發(fā)代表生態(tài)系統(tǒng)中優(yōu)勢和亞優(yōu)勢細(xì)菌的所有基因組的所有序列的“宏（元）基因組”（參見表征生物多樣性的 DNA 條形碼）。因此，腸道宏基因組使得根據(jù)個(gè)體的健康狀況、遺傳基因、飲食和生活條件，建立一個(gè)代表個(gè)體的細(xì)菌基因目錄成為可能。

??除了宏基因組方法外，測序還可以通過靶向編碼小核糖體亞基（16S）的基因來更加精準(zhǔn)地描述微生物群中存在的細(xì)菌種類。這使得表征物種并評(píng)估它們的相對(duì)數(shù)量成為可能。

1.2. 21世紀(jì)：征服人類微生物群

??所以，讓我們來詳細(xì)介紹一下居住在我們身上的細(xì)菌世界。腸道微生物群包含800至1000種細(xì)菌，其中大部分屬于兩個(gè)細(xì)菌群（或門）：厚壁菌門和擬桿菌門（見圖2）。也存在變形菌門、放線菌門、疣微菌門、梭桿菌門，但數(shù)量較少（圖2）。在這些門中，有細(xì)菌科，如厚壁菌門的乳酸菌科。在這些科中，可以區(qū)分出細(xì)菌種，例如擬球梭菌。絕大部分的細(xì)菌種是針對(duì)性地對(duì)應(yīng)于每個(gè)細(xì)菌個(gè)體的。古菌[2]通常存在于腸道微生物群中，尤其是那些參與甲烷產(chǎn)生的微生物群。

??一個(gè)人的微生物群被認(rèn)為與他或她的指紋一樣獨(dú)特！然而，一些物種被認(rèn)為是“創(chuàng)始人”，例如普拉梭菌或嗜黏蛋白阿克曼菌：它們存在于大多數(shù)個(gè)體中，而且它們的缺失似乎與一些病癥有關(guān)。

??人類細(xì)胞的DNA包含近30億個(gè)堿基，組成25000個(gè)基因。但細(xì)菌只有大約100萬個(gè)堿基，構(gòu)成了2000到3000個(gè)基因。如果我們將人類細(xì)胞與細(xì)菌進(jìn)行比較，那么細(xì)菌的遺傳潛力要低10倍。然而，如果我們考慮到組成我們腸道微生物群的500到1000個(gè)物種，細(xì)菌可以表達(dá)的基因是宿主的100到150倍。

??于1995年到2005年間啟動(dòng)的，針對(duì)我們微生物群的主要 DNA 的測序計(jì)劃使得繪制它們的基因的詳細(xì)圖譜成為可能（見[1]）。因此，我們已經(jīng)建立了把人類腸道微生物群的不同細(xì)菌種類中發(fā)現(xiàn)的300萬至1000萬個(gè)基因進(jìn)行分組的目錄。這些基因允許細(xì)菌執(zhí)行特定的功能（消化營養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生維生素……），并且是人體正常運(yùn)作所必需的。因此，微生物所攜帶的遺傳物質(zhì)越多樣，微生物群的代謝潛力就越大。在不同的個(gè)體之間，構(gòu)成腸道微生物群的物種多種多樣，但細(xì)菌執(zhí)行的功能可能是共通的，也可能是冗余的。

??這些微生物群中的細(xì)菌基因目錄使人們能夠根據(jù)年齡、生活條件和健康狀況對(duì)個(gè)體或群體進(jìn)行比較。腸道微生物組的基因多樣性甚至可能是對(duì)某些疾病易感性的標(biāo)志：腸道中所攜帶的細(xì)菌基因種類越多，這種基因資本似乎對(duì)您的健康越有益。

1.3. 人類“口腔”、“陰道”和“肺部”微生物群

??我們身體的表面定植了與我們消化道中的細(xì)菌屬于同一門的細(xì)菌。另一方面，門的豐度有所不同。主要的解釋是：皮膚和局部環(huán)境（氧氣、酸度…）提供的營養(yǎng)促進(jìn)了某些細(xì)菌的生長，而非其他細(xì)菌（圖3）。

??皮膚的微生物群主要由厚壁菌門、變形菌門和放線菌門等組成，其中包括一種著名的丙酸桿菌：痤瘡丙酸桿菌，一種引起痤瘡粉刺的細(xì)菌！陰道腔主要含有厚壁菌門，其中乳酸桿菌的比率很高（女性高達(dá)70%）。事實(shí)上，這些細(xì)菌能夠耐受陰道的酸性（女性陰道內(nèi)的pH值為4.5）：它們甚至能幫助陰道維持酸性，并且還能耐受氧氣。如果陰道生態(tài)位因此有利于乳酸桿菌的優(yōu)勢地位，那么它們占腸道微生物群的比例將不到1%。

??肺部微生物群于2010年被描述。人們?cè)缇椭?，致病菌可以在肺部?chuàng)造一個(gè)生態(tài)位并誘發(fā)呼吸道疾病。但直到使用了當(dāng)前的測序方法，才能更好地了解健康個(gè)體肺部中天然存在的細(xì)菌。這種肺部微生物群在每克肺或肺葉支氣管和肺泡中的液體中含有約10,000個(gè)細(xì)菌。主要由變形菌門、厚壁菌門和擬桿菌門組成。一個(gè)新的研究領(lǐng)域正在開辟，以更好地了解細(xì)菌對(duì)肺免疫的貢獻(xiàn)和個(gè)體對(duì)某些呼吸道疾病的易感性。

??因此，作為真正的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)，我們多樣的微生物群高度依賴于它們定植的區(qū)域，并對(duì)所有外部干預(yù)敏感。這就是為什么人體內(nèi)微生物群的組成并非固定在某一時(shí)間點(diǎn)；它們構(gòu)成的生態(tài)系統(tǒng)是動(dòng)態(tài)的，并根據(jù)選擇壓力而演變。例如，月經(jīng)會(huì)破壞陰道內(nèi)不同乳酸桿菌之間的平衡。頻繁使用肥皂會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌種類的死亡率上升，促進(jìn)酵母菌的增殖，并引起假絲酵母屬（又稱念珠菌屬）真菌感染的現(xiàn)象。食物，更廣泛地說，我們消費(fèi)的所有產(chǎn)品，如藥物（抗生素、抗酸劑……）都會(huì)改變口腔和腸道中的細(xì)菌。

2. 專注腸道生態(tài)系統(tǒng)

??維持內(nèi)穩(wěn)態(tài) 和生理機(jī)能的生物活動(dòng)是人體細(xì)胞、微生物群的活動(dòng)以及它們不斷相互作用的結(jié)果。例如，消化道的功能（消化、抵御病原體）由我們的細(xì)胞提供，但也由細(xì)菌提供。因此，腸道微生物群保證了大量對(duì)我們健康有益的生物功能。它與我們自身的細(xì)胞合作，以確保多種食物的消化、感染的預(yù)防以及我們獲得性和先天性免疫系統(tǒng)的成熟。腸道微生物群還可以通過產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)生物反應(yīng)并可以遠(yuǎn)程作用（包括對(duì)大腦的作用）的分子來促進(jìn)腸外功能。

2.1. 一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的誕生

??細(xì)菌和我們的腸道細(xì)胞形成了消化道，它們交換信號(hào)，相互容忍，有時(shí)還會(huì)爭奪營養(yǎng)。因此，消化道必須被視為一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)；它的功能和結(jié)構(gòu)取決于周圍環(huán)境中細(xì)菌和細(xì)胞之間的相互作用以及物質(zhì)和能量的流動(dòng)。

??腸道中細(xì)菌和細(xì)胞群之間的動(dòng)態(tài)平衡是在出生時(shí)共同構(gòu)建的。這種腸道生態(tài)系統(tǒng)的構(gòu)建是漸進(jìn)且連續(xù)的。出生時(shí)，我們的身體可以被認(rèn)為是沒有微生物的：一旦與環(huán)境接觸，定植就開始了。乳桿菌屬（腸球菌）和腸桿菌科（大腸桿菌）的細(xì)菌以及雙歧桿菌從出生就定植于消化道。第一批細(xì)菌被稱為“初始定殖菌”，它們會(huì)降低氧氣水平，這將有助于對(duì)氧氣過于敏感的細(xì)菌的定植，如柔嫩梭菌。這些初始定殖細(xì)菌在圍產(chǎn)期豐度高且占優(yōu)勢，然后在2到3年后變?yōu)榇蝺?yōu)勢菌。初始定植過程取決于許多因素，包括出生條件和嬰兒的喂養(yǎng)習(xí)慣。例如，母乳中的細(xì)菌有助于兒童腸道微生物群的多樣化。還發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)或陰道分娩的嬰兒腸道微生物群有差異。在第一種情況下，兒童微生物群的組成接近環(huán)境中的細(xì)菌種群（醫(yī)務(wù)人員的手、皮膚）。而從陰道出生的孩子的腸道微生物群則更接近母親的陰道。初始定殖菌在新生兒中發(fā)揮著重要作用，因?yàn)樗鼈兣c宿主建立了第一次對(duì)話。出生時(shí)獲得的微生物群會(huì)影響其他細(xì)菌的植入。

??在生命的前三年，腸道微生物群在初始定植后形成，然后根據(jù)飲食和食物中遇到的細(xì)菌、環(huán)境和孩子周圍的人再形成。然而，我們目前的生活方式會(huì)過多地減少接觸細(xì)菌的機(jī)會(huì)。原因是：抗生素的過度使用，生活環(huán)境的過度清潔。這可能會(huì)延遲或損害宿主與其微生物群之間共生關(guān)系的建立。這種共生關(guān)系的改變可能反過來導(dǎo)致免疫系統(tǒng)成熟過程中的缺陷。歸根結(jié)底：增加如過敏等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括過敏性哮喘或炎癥性疾病。

2.2. 微生物群的細(xì)菌種群：一種平衡狀態(tài)

??我們已經(jīng)通過許多例子支持腸道微生物群的靈活性。微生物種群之間的平衡總是根據(jù)生活條件和飲食而波動(dòng)。微生物種群動(dòng)態(tài)也受微生物自身的影響，它們可以是“照顧者或助手”、競爭者或病原體。因此，發(fā)酵食品帶來的微生物會(huì)暫時(shí)影響我們的腸道菌群。當(dāng)你吃100克酸奶時(shí)，你會(huì)攝入大約10億個(gè)細(xì)菌，它們屬于兩個(gè)物種：保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌。即使這些由食物帶來的微生物不會(huì)創(chuàng)造一個(gè)永久性的生態(tài)位，它們的傳播也會(huì)改變我們微生物群的組成和活動(dòng)。例如，通過產(chǎn)生乳酸，食源性細(xì)菌產(chǎn)生的乳酸可能有利于消耗乳酸的細(xì)菌的生長。

??微生物群的平衡也可能受到嚴(yán)重干擾。當(dāng)這種情況持續(xù)到現(xiàn)有平衡被打破時(shí)，就被稱為“生態(tài)失調(diào)”。例如，在抗生素治療或飲食突然改變后，會(huì)出現(xiàn)明顯的生態(tài)失調(diào)。在日常生活中，我們知道飲食的改變會(huì)導(dǎo)致腹瀉，這是腸道微生物群被嚴(yán)重破壞的一個(gè)明顯表現(xiàn)。在大多數(shù)情況下，微生物群的變化是暫時(shí)性的，并且與某些特定情況有關(guān)。這就是為什么微生物群被認(rèn)為對(duì)中等應(yīng)激有彈性的原因。這意味著腸道微生物群可以迅速復(fù)原，找到一種與應(yīng)激前接近的菌群結(jié)構(gòu)。

??但在某些情況下，微生物群的組成將被永久性地破壞。在這種情況下，通常發(fā)生在微生物群和宿主之間的互惠關(guān)系就不復(fù)存在了。發(fā)生的一切都好像他們不再彼此適應(yīng)一樣。面對(duì)改造過的微生物群，腸道細(xì)胞不能充分反應(yīng)。生態(tài)失調(diào)是指微生物群和宿主不再處于共生關(guān)系的階段。它與虛弱狀態(tài)或已證實(shí)的病理有關(guān)。例如，在患有慢性炎癥疾病的患者中，腸道微生物群的組成特征是腸桿菌科（大腸桿菌）過多，而創(chuàng)始菌減少，如普拉梭菌。在這些患者中，這種失調(diào)伴隨著參與這種病理的腸黏膜的炎癥和腸屏障的改變。

2.3. 人體細(xì)胞和細(xì)菌參與消化

??食物被我們細(xì)胞中的酶降解：脂肪酶、淀粉酶、蔗糖酶……足以讓我們吸收脂肪、消化蛋白質(zhì)或淀粉。然而，我們沒有消化所有食物的酶設(shè)備。

??例如，我們的細(xì)胞不能消化由低聚多糖組成的植物纖維。另一方面，一些細(xì)菌裝備有能夠消化這些纖維的酶武器庫（例如多形擬桿菌）。它們將這些由復(fù)合糖組成的纖維轉(zhuǎn)化為我們身體可以使用的簡單營養(yǎng)物質(zhì)。但其他細(xì)菌和我們的細(xì)胞一樣不能消化纖維，因此依賴于它們的同類（如直腸真桿菌）產(chǎn)生的簡單營養(yǎng)物質(zhì)。在這個(gè)階段，我們可以看到生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜性。如果這些纖維由于不在飲食中或者由于消化它們的細(xì)菌（如多形擬桿菌）發(fā)生了改變而不再被消化，那么如直腸真桿菌這類細(xì)菌的存活就會(huì)受到影響（圖4）。

??一旦降解，營養(yǎng)物質(zhì)就會(huì)通過細(xì)胞膜上被稱為“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”的蛋白質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到腸道細(xì)胞中。這些營養(yǎng)物質(zhì)通過其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從腸道細(xì)胞進(jìn)入血液。這些載體對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)在我們體內(nèi)的輸送至關(guān)重要，它們的存在是由細(xì)菌和人體細(xì)胞共同控制的。例如，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腸道細(xì)胞中的安裝部分依賴于腸道細(xì)菌。因此，細(xì)菌的任何改變都可能造成破壞，不僅對(duì)消化，而且對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的輸送也會(huì)造成破壞。

??最后，細(xì)菌不僅僅幫助我們消化。它們還能產(chǎn)生營養(yǎng)，包括維生素K等維生素，維生素K對(duì)血液凝固至關(guān)重要，如果沒有維生素K，我們就會(huì)有出血傾向。

2.4. 微生物群/腸道生態(tài)系統(tǒng)：一種抵御入侵者的重要屏障

??消化道位于外部世界和我們內(nèi)部環(huán)境的界面，作為一個(gè)屏障起著至關(guān)重要的作用。同樣，我們的細(xì)胞和我們所寄生的微生物共同合作以保護(hù)我們的健康。細(xì)菌可以抵御入侵者并塑造我們的免疫系統(tǒng)，而我們的細(xì)胞則會(huì)形成一種選擇性的細(xì)胞免疫屏障。

??腸道微生物群的主要作用之一是防止病原微生物的增殖。因此，細(xì)菌密度對(duì)維持這一屏障至關(guān)重要。最眾所周知可能破壞這種平衡的情況之一是抗生素治療。抗生素不僅能消滅引起感染的細(xì)菌，還能消滅所有對(duì)抗生素敏感的腸道細(xì)菌。因此，如果抗生素針對(duì)的是廣譜細(xì)菌，即能夠殺死來自完全不同家族的細(xì)菌，那么腸道微生物群就會(huì)發(fā)生更大的變化。這種對(duì)腸道細(xì)菌的大屠殺使得致病菌得以增殖。梭狀芽孢桿菌感染是抗生素治療的可能并發(fā)癥之一。因此，抗生素治療的時(shí)間越長、抑菌譜越廣，梭狀芽孢桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

??腸道上皮細(xì)胞是位于腸道光面（微生物群被限制在此處）和宿主內(nèi)部環(huán)境之間的界面處的第一層細(xì)胞。在不斷更新的過程中，上皮細(xì)胞由增殖的干細(xì)胞和參與營養(yǎng)吸收或分子分泌的分化細(xì)胞組成。增殖與分化之間的平衡對(duì)于確保有效保護(hù)至關(guān)重要。上皮細(xì)胞的過度增殖是一種防御，可以幫助驅(qū)逐病原體。當(dāng)上皮細(xì)胞屏障變得松散且過濾細(xì)菌或細(xì)菌碎片的效果較差時(shí)，就會(huì)觀察到生態(tài)失調(diào)。

??腸上皮細(xì)胞還通過分泌黏液發(fā)揮重要的保護(hù)作用。通過排列上皮細(xì)胞，黏液類似于由復(fù)合糖蛋白 組成的粘性凝膠。它是由腸上皮的特殊細(xì)胞產(chǎn)生的：粘液產(chǎn)生和分泌細(xì)胞。這種粘液使細(xì)菌遠(yuǎn)離上皮細(xì)胞，防止它們與細(xì)胞直接相互作用。粘液提供的屏障可以通過食物和細(xì)菌自身來調(diào)節(jié)。能夠消化膳食纖維的細(xì)菌也喜歡黏液中的復(fù)合糖。因此，后者也是微生物群中某些細(xì)菌的營養(yǎng)來源。如果飲食中復(fù)合糖含量低，多形擬桿菌就會(huì)降解黏液；但作為補(bǔ)償，它可以產(chǎn)生刺激黏液產(chǎn)生的信號(hào)。這是菌群/腸道生態(tài)系統(tǒng)互利共生的好例子！

??除了由黏液施加的物理屏障外，還有一個(gè)化學(xué)屏障。一些腸細(xì)胞產(chǎn)生具有抗菌作用的代謝產(chǎn)物。這些抗菌物質(zhì)將使細(xì)菌遠(yuǎn)離腸道細(xì)胞，避免任何侵入或不受控制的接觸（圖5）。

2.5. 培養(yǎng)我們免疫系統(tǒng)的細(xì)菌

??我們的免疫系統(tǒng)是用來對(duì)抗無論病毒、真菌還是細(xì)菌的感染的。但它也有助于控制腸道細(xì)菌。這一機(jī)制涉及到特定抗體的產(chǎn)生。這些IgA 抗體被釋放到消化道種：它們捕獲細(xì)菌，從而有助于它們?cè)诩S便中的清除。

??我們的身體在容忍細(xì)菌存在的同時(shí)，也已經(jīng)做好了充分的準(zhǔn)備來對(duì)抗細(xì)菌的入侵。在這些裝備之中，我們的細(xì)胞有細(xì)菌傳感器更準(zhǔn)確地說，是這些細(xì)菌的某些成分。這些被稱為受體的探測器將識(shí)別細(xì)菌模式，如因細(xì)菌而異的脂多糖（LPS）[3]。當(dāng)這些脂多糖被檢測到時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)激活免疫系統(tǒng)以控制感染的連鎖反應(yīng)。我們腸道微生物群中的細(xì)菌也不例外：它們也有LPS。另一方面，如果我們的探測器判斷檢測到的LPS不需要免疫應(yīng)答，則不會(huì)清除產(chǎn)生LPS的細(xì)菌。因此，這種對(duì)腸道細(xì)菌的耐受性是一種脆弱的平衡；對(duì)微生物群的任何破壞都可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失調(diào)和異常激活。

??細(xì)菌在訓(xùn)練我們的免疫系統(tǒng)方面也起著至關(guān)重要的作用。事實(shí)上，在“無菌”動(dòng)物（沒有微生物群，因此完全無菌）體內(nèi)，免疫系統(tǒng)是不成熟的。這證明我們自己的微生物群可以培養(yǎng)我們的免疫力。從微生物群中連續(xù)植入不同種類的細(xì)菌，對(duì)兒童早期免疫系統(tǒng)的成熟至關(guān)重要。破壞這種獲取細(xì)菌物種的順序可以改變這種免疫系統(tǒng)的成熟，并促使某些過敏的發(fā)生。

??最終，我們的身體必須在消化道中包含這些細(xì)菌，這些細(xì)菌必須使自己可以耐受消化道的環(huán)境。然而，這些細(xì)菌對(duì)于教我們?nèi)绾螌?duì)抗病原菌也是必不可少的。

2.6. 微生物群/腸道細(xì)胞的相互作用：一種可以在全身聽到的對(duì)話

??微生物群/腸道細(xì)胞組合在消化、吸收和為我們提供營養(yǎng)方面是有效的。但這對(duì)不可分割的組合也會(huì)產(chǎn)生信號(hào)，可以擴(kuò)散到全身，并產(chǎn)生遠(yuǎn)端影響。這些信號(hào)可以由細(xì)菌、它們的代謝物或細(xì)菌的碎片發(fā)出。這些信號(hào)可以通過腸細(xì)胞傳送到血液，作用于我們的器官。但這些代謝物也可以立即起作用。在這種情況下，具有非常豐富的神經(jīng)連接的腸道將充當(dāng)中介：細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物激活這些神經(jīng)連接，從而傳遞信息（圖6）。

??雖然在物理上局限于消化道，但微生物群/腸道生態(tài)系統(tǒng)不僅能夠局部發(fā)揮其作用，還能夠通過代謝物、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和/或迷走神經(jīng)遠(yuǎn)程發(fā)揮其作用。因此，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道菌群在腦-腸軸中扮演指揮的角色。

3. 腸道生態(tài)系統(tǒng)的破壞：疾病發(fā)展的原因

??微生物群和宿主之間的對(duì)話和共生關(guān)系是脆弱的：腸道細(xì)菌組成或宿主的任何變化都可能破壞腸道生態(tài)系統(tǒng)。近年來，得益于高通量測序的表現(xiàn)，研究表明許多疾病都與菌群失調(diào)有關(guān)：慢性腸道炎癥、肥胖、肝臟炎癥（非病毒性肝炎）……但菌群失調(diào)也與心血管疾病、過敏和行為或精神性疾?。▔毫?、抑郁、自閉癥）有關(guān)。因此，當(dāng)前的主要問題之一是弄清菌群失調(diào)是這些各種疾病造成的結(jié)果還是原因之一。腸道微生物群作為許多疾病發(fā)展中的輔助因子的因果作用已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到；慢性炎癥性腸道疾病、某些肝臟疾病、心血管疾病、某些過敏甚至自閉癥等神經(jīng)性疾病都是如此。

3.1. 微生物群和消化系統(tǒng)疾病

??首先對(duì)腸道微生物群的因果作用提出質(zhì)疑的病癥是消化系統(tǒng)疾病。一些細(xì)菌，如普拉梭菌，似乎在消化道的慢性炎癥疾病中發(fā)揮重要作用，特別是在克羅恩氏病中。因此，最嚴(yán)重或復(fù)發(fā)的患者具有最低水平的普拉梭菌。這種細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物可以減輕炎癥，從而減少癲癇發(fā)作。因此，目前的研究旨在培養(yǎng)這種細(xì)菌并破譯其作用機(jī)制。然而，這種高度對(duì)氧敏感的細(xì)菌對(duì)研究人員提出了非常大的技術(shù)挑戰(zhàn)，他們正在努力實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，以開發(fā)新的治療方法。

3.2. 微生物群和代謝綜合癥

??代謝綜合征是一組與超重或肥胖相關(guān)的代謝改變。它會(huì)引起各種并發(fā)癥，包括心血管疾病和糖尿病。與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥與腸道屏障的改變和細(xì)菌多樣性的減少有關(guān)。此外，無論如何采用何種治療方法，癥狀的改善都與更大的細(xì)菌多樣性和腸道屏障的改善息息相關(guān)。

??微生物群和肥胖。世界上超重或肥胖人數(shù)的增加是由于暴飲暴食，但也與食物營養(yǎng)質(zhì)量的變化有關(guān)。就在幾百年前，纖維占我們?nèi)粘ｏ嬍车慕?0%，而現(xiàn)在只占我們每日攝入量的10%左右。然而，這些變化并不總是能解釋為什么有些人會(huì)更容易出現(xiàn)肥胖或相關(guān)并發(fā)癥（心血管疾病、2型糖尿病 ）。鑒于腸道菌群的不同功能，特別是代謝功能，其在肥胖中的作用被廣泛研究。

??肥胖與細(xì)菌種類的多樣性減少有關(guān)，因此，腸道微生物群中存在的細(xì)菌基因也隨之減少。肥胖患者的微生物群移植到小鼠體內(nèi)后，可以使小鼠肥胖。此外，在肥胖個(gè)體中，如果其細(xì)菌多樣性高，則減肥飲食將更加有效。因此，現(xiàn)在很明顯，微生物群在體重增加中起作用。另一方面，如果腸道細(xì)菌阿克曼菌和普拉梭菌的存在顯現(xiàn)出與腸道微生物群的有益分布有關(guān)，則它們無法自行抵消生態(tài)失調(diào)。

??心血管疾病和2型糖尿病。通常與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥包括心血管疾病和2型糖尿病。然而，并不是所有超重或肥胖的人都會(huì)出現(xiàn)這些并發(fā)癥。除了基因遺傳之外，腸道微生物群也會(huì)影響個(gè)體對(duì)這些并發(fā)癥的易感性。

??在2型糖尿病患者中觀察到腸道微生物群的細(xì)菌組成發(fā)生變化。在這些患者中，某些物種的數(shù)量尤其減少。其中包含：普拉梭菌和羅斯氏菌屬細(xì)菌，阿克曼菌也減少；與肥胖一樣，對(duì)嚙齒動(dòng)物施用明顯降低了胰島素抵抗。但是，腸道微生物群產(chǎn)生的代謝物質(zhì)與我們身體功能之間的相互作用才剛剛開始被破譯，這表明宿主/細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)對(duì)某些疾病的影響是復(fù)雜的。

??在代謝綜合征的并發(fā)癥中，心血管疾病至今仍是法國人死亡的主要原因。在這些病狀中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 會(huì)破裂并形成阻塞血管的凝塊。然而，腸道細(xì)菌在這些斑塊的形成中發(fā)揮了作用。事實(shí)上，根據(jù)我們消化道中的細(xì)菌，某些食物的化合物會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)形成粥樣斑塊的分子的形成（TMA 然后被肝臟轉(zhuǎn)化為TMAO ）。因此，食用含有膽堿 、卵磷脂或肉毒堿 的肉制品有利于這種分子的形成。在這些斑塊中也直接發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌，其來源似乎更多是口腔而非腸道。

??雖然，高纖維的地中海飲食對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)有益處，但尚未發(fā)現(xiàn)與這種有益影響有關(guān)的細(xì)菌。在嚙齒動(dòng)物研究中用作益生菌，一些乳酸桿菌也顯示出對(duì)心臟功能的一些有益影響。最后，如果能證實(shí)腸道微生物群在心血管并發(fā)癥的發(fā)展中起到作用，那么就有待開發(fā)針對(duì)細(xì)菌的治療方法。

3.3. 微生物群和神經(jīng)性疾病

??我們的腸道細(xì)菌和大腦之間的交流涉及到它們能產(chǎn)生的各種代謝物。如2.6章所述，這些代謝產(chǎn)物通過血液或直接作用于消化道的神經(jīng)末梢，在我們的神經(jīng)元中發(fā)揮作用。此外，已有研究表明，我們腸道微生物群的性質(zhì)會(huì)影響血腦屏障的嚴(yán)密性；這道屏障通過限制許多可能對(duì)大腦功能產(chǎn)生負(fù)面影響的物質(zhì)的通過來保護(hù)我們的大腦。

??最新的研究表明，腸道細(xì)菌的性質(zhì)對(duì)焦慮和壓力的狀態(tài)有影響，對(duì)抑郁癥也有影響。在嚙齒動(dòng)物中，補(bǔ)充乳酸桿菌或雙歧桿菌（特別是嬰兒雙歧桿菌）似乎可以改善抑郁癥狀。雖然在抑郁期間觀察到某些細(xì)菌水平較低（如普拉梭菌），但目前尚不清楚這種下降是否直接導(dǎo)致抑郁癥狀。

??還觀察到與某些神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的生態(tài)失調(diào)：帕金森病、阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥。 然而，目前尚不清楚這種生態(tài)失調(diào)在多大程度上伴隨并促使這些疾病的發(fā)生。

4. 微生物群，未來的治療靶點(diǎn)

??因此，恢復(fù)腸道/微生物群生態(tài)系統(tǒng)的平衡是開發(fā)新療法的真正挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，食物已經(jīng)是影響我們微生物群的巨大杠桿。例如，在我們的飲食中攝取足夠的纖維有助于促進(jìn)大量細(xì)菌的生長。我們也可以通過發(fā)酵食物或富含細(xì)菌的食物補(bǔ)充劑，在某些疾病的治療中引入缺失或不足的細(xì)菌。在這些纖維中，有些纖維已經(jīng)通過調(diào)節(jié)腸道微生物群證實(shí)了它們對(duì)宿主的有益作用：這些是益生元。

??對(duì)我們的健康有益的腸道細(xì)菌可以作為食物補(bǔ)充劑來食用。這彌補(bǔ)了它們?cè)谀承┘膊≈杏^察到的缺失或下降。例如，普拉梭菌在健康個(gè)體中占主導(dǎo)地位……但在許多疾病中存在量較少，包括慢性炎癥性腸?。↖BD）。

??在醫(yī)療規(guī)程中使用腸道菌群已經(jīng)成為醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)做法。例如，為了治療對(duì)常規(guī)抗生素治療有耐藥性的復(fù)發(fā)性梭狀芽孢梭菌感染，采用糞菌移植處方。實(shí)際上，這涉及到將健康捐贈(zèng)者的糞便菌群轉(zhuǎn)移到接受者的腸道中。經(jīng)過這種糞菌轉(zhuǎn)移，患者將不再遭受梭狀芽孢梭菌感染。因此，微生物生態(tài)系統(tǒng)已經(jīng)被用作一種治療策略。這種糞菌轉(zhuǎn)移技術(shù)的應(yīng)用可能會(huì)擴(kuò)展到其他病癥的治療。

??這些都是基于恢復(fù)腸道/微生物群生態(tài)系統(tǒng)平衡的治療策略，這對(duì)我們身體的正常運(yùn)作至關(guān)重要[4]。

參考資料及說明

封面圖片：由Teppei Ikehila繪制：Teppei Ikehila被神奇的細(xì)菌、能夠無限復(fù)制的小細(xì)胞、奇特的形狀和顏色所吸引，使它成為一個(gè)特別鼓舞人心的主題。

[1] 參考舉例：人類微生物組計(jì)劃 (http:///), Metahit (http://www./)

[2] 在反芻動(dòng)物中，古細(xì)菌可占胃或瘤胃中細(xì)菌的3% 至 3.3%。在人類中，腸道微生物群中古菌的存在似乎不是系統(tǒng)性的。然而，可能存在偏差，因?yàn)樵S多研究沒有將古菌包括在他們的研究中。

[3] 當(dāng)這些受體出現(xiàn)在細(xì)胞膜上時(shí)，它們是toll樣受體或TLR受體。它們也可以存在于細(xì)胞中，并識(shí)別肽聚糖類型的細(xì)菌模式。這些是NOD接收器。

[4] Kapel et al (2014) Practical implementation of fecal transplantation. Clin Microbiol Infect. 20(11):1098-1105; French Group of Faecal microbiota Transplantation (FGFT) (2016) Faecal microbiota transplantation in recurrent Clostridium difficile infection: Recommendations from the French Group of Faecal microbiota Transplantation. Sokol Dig Liver Dis. 48(3):242-247.

譯者：駱瀟          編審：段云峰副研究員          責(zé)任編輯：胡玉嬌