作者：張瀟瀟

2021年6月23日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了阿基侖賽注射液在我國(guó)上市。不過(guò)當(dāng)時(shí)并未激起太大水花，直到它“120萬(wàn)一針”的小道消息傳出。

阿基侖賽治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究（NCT02348216）顯示，其ORR為82%，CR率為58%，中位隨訪(fǎng)期51.1個(gè)月時(shí)的中位OS為25.8個(gè)月，4年OS率為44%。

昂貴的價(jià)格，矚目的療效，讓阿基侖賽沖上了輿論的風(fēng)口浪尖。剝開(kāi)這層外界加上的光環(huán)，阿基侖賽注射液也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。CAR-T細(xì)胞療法的具體過(guò)程如下：

1. 使用血細(xì)胞分離機(jī)采集患者的外周靜脈血或單采患者的單個(gè)核細(xì)胞懸液，從中分離純化出T細(xì)胞，部位不適合提取自體T細(xì)胞的患者也可以用同種異體T細(xì)胞；

2. 通過(guò)基因工程改造T細(xì)胞，使其能表達(dá)與腫瘤表面相關(guān)抗原結(jié)合的合成受體；

3. 體外大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞至治療所需劑量，一般需要幾十億到上百億，一般以每公斤體重計(jì)算；

4. 進(jìn)行回輸之前的清髓治療，清除免疫抑制細(xì)胞、減少腫瘤負(fù)荷；

5. CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，觀(guān)察療效并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

因此不難看出CAR-T并不是常規(guī)藥品，而是細(xì)胞療法，也可以說(shuō)是免疫治療的一種。免疫治療大家都很熟悉，就是通過(guò)增強(qiáng)患者本身的免疫能力，讓免疫系統(tǒng)去發(fā)現(xiàn)并殺傷癌細(xì)胞。

CAR-T中的“T”是提取自患者體內(nèi)的T細(xì)胞，T細(xì)胞原本就是免疫系統(tǒng)的一員大將，主要參與特異性免疫。所謂的特異性免疫，第一步是要識(shí)別抗原，抗原就是免疫系統(tǒng)認(rèn)為對(duì)機(jī)體有害的成分。癌細(xì)胞毫無(wú)疑問(wèn)對(duì)人體有害，但總能避開(kāi)免疫系統(tǒng)的識(shí)別，T細(xì)胞不認(rèn)為癌細(xì)胞是抗原，免疫反應(yīng)的第一步就失敗了。

CAR-T中的“CAR”，是癌細(xì)胞特異的抗原受體，也就是它具有將癌細(xì)胞標(biāo)記成抗原的能力，并能與癌細(xì)胞結(jié)合。

當(dāng)CAR和T細(xì)胞結(jié)合起來(lái)，就得到了既認(rèn)識(shí)癌細(xì)胞，又能殺癌細(xì)胞的CAR-T，原理聽(tīng)起來(lái)相當(dāng)直白。不過(guò)，原理和實(shí)際的距離總是比想象中要大得多，CAR-T目前還有許多問(wèn)題有待突破。

對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性的B急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤，CAR-T療法的研究項(xiàng)目較多，也取得了非常醒目的成效，許多患者達(dá)到了完全緩解（體內(nèi)檢測(cè)不到腫瘤組織），這正是大家所說(shuō)的“看到了治愈癌癥的希望”。

不過(guò)，對(duì)于肺癌、肝癌、胃癌等實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，CAR-T的療效還沒(méi)有那么驚艷。CAR-T細(xì)胞需要浸潤(rùn)腫瘤組織并大量擴(kuò)增效應(yīng)T細(xì)胞，才能有效殺傷腫瘤，而實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）組成復(fù)雜，包含各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、可溶性因子、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），具有缺氧、低營(yíng)養(yǎng)、免疫抑制等特征，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞滲透性差，效應(yīng)T細(xì)胞衰竭繁殖能力下降，免疫活性低。

TME就像籠罩在腫瘤周?chē)膱F(tuán)團(tuán)毒瘴，CAR-T在穿透過(guò)程中被層層削弱，即使有少量CAR-T細(xì)胞到達(dá)病灶，也已經(jīng)是老弱病殘，殺傷力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。

CD19是一種特異性跨膜糖蛋白，表達(dá)于正常B淋巴細(xì)胞分化的各個(gè)階段，同時(shí)在多種B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤中均有表達(dá)，包括 95% 以上的急性淋巴細(xì)胞白血病、B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病，而在其他組織和血液細(xì)胞沒(méi)有表達(dá)，是CAR-T療法中最經(jīng)典的靶點(diǎn)。此外，還有CD30、CD33、CD22等，都是血液腫瘤的熱門(mén)靶點(diǎn)，已經(jīng)應(yīng)用于臨床。

實(shí)體瘤與血液腫瘤不同的是，同一種實(shí)體瘤往往存在多種不同的抗原，不像同一種血液腫瘤總是表達(dá)同一種抗原。因此大多數(shù)實(shí)體瘤對(duì)CAR-T治療不如血液腫瘤敏感，尋找合適的靶點(diǎn)任重而道遠(yuǎn)。

目前CAR-T療法在實(shí)體瘤中比較理想的有肝癌的GPC3靶點(diǎn)，胃癌的CLDN 18.2靶點(diǎn)，卵巢癌的Mesothelin（MSLN，間皮素）靶點(diǎn)等，臨床試驗(yàn)階段的數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，值得期待。

大多數(shù)不良反應(yīng)出現(xiàn)在細(xì)胞回輸之后，保持密切監(jiān)測(cè)和及時(shí)管理是降低發(fā)病率的關(guān)鍵。

這是CAR-T療法中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通常在CAR-T細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)后，免疫相關(guān)細(xì)胞因子如IL-2、γ 干擾素、IL-2 受體 α等過(guò)量釋放所引起，患者出現(xiàn)高熱和血壓急劇下降等癥狀。通過(guò)早期干預(yù)或提前使用輔助藥物可降低CRS的風(fēng)險(xiǎn)，也有通過(guò)對(duì)CAR-T細(xì)胞活化的調(diào)控來(lái)改善其安全性的策略。

腫瘤表面的抗原可分為腫瘤特異性抗原( TSA ) 和腫瘤相關(guān)抗原（TAA) ，其中TAA在正常細(xì)胞中也有表達(dá)，因此CAR-T細(xì)胞具有誤傷友軍的風(fēng)險(xiǎn)，也就是會(huì)產(chǎn)生“脫靶效應(yīng)”。脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)集中攻擊正常器官組織，解決方式是降低CAR-T的用量或者尋找更合適的靶點(diǎn)。

主要出現(xiàn)在CRS之后，其癥狀通常表現(xiàn)為嗜睡、譫妄、失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、癲癇等。治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作或嚴(yán)重神經(jīng)毒性的特征表現(xiàn)，則應(yīng)立即使用類(lèi)固醇如地塞米松。

腫瘤細(xì)胞被殺傷后大量溶解，腫瘤細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)釋放入血，當(dāng)超出肝、腎對(duì)這些物質(zhì)的處理能力時(shí)，會(huì)引起一系列代謝紊亂，造成肝腎損傷，嚴(yán)重時(shí)危及生命。需要提前對(duì)患者發(fā)生TLS 的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估與預(yù)防。

CAR-T療法可以說(shuō)是最近刷屏的“抗癌黑科技”，甚至火到出圈，對(duì)腫瘤治療并不關(guān)注的人也在討論“120萬(wàn)攻克癌癥”。

CAR-T療法的火爆也不是空穴來(lái)風(fēng)，它的優(yōu)點(diǎn)有目共睹，切實(shí)拯救了無(wú)數(shù)血液腫瘤患者，并在治療實(shí)體瘤的新道路上大踏步前行。不過(guò)，對(duì)于CAR-T治療的不足之處我們也需要充分了解，才能盡可能客觀(guān)地認(rèn)識(shí)這種新型治療方法。