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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 自然界的動物物種豐富多樣，各有特色，有些動物以壽命超長而為人所知。比如，裸鼴鼠。體型和我們常見的小鼠差不多，其貌不揚(yáng)，但裸鼴鼠的壽命卻是小鼠的十幾倍。動物界有這樣一個“規(guī)律”：往往體型越大的物種，壽命越長。但像裸鼴鼠這樣的異類，就打破了這個規(guī)律。裸鼴鼠的成年個體只有長頸鹿的23000分之一，但它們都可以活二十幾年！為什么有些動物活得比其他動物更久？在最新一期《自然》雜志上，科學(xué)家們通過測量動物的體細(xì)胞突變來為這個經(jīng)久不衰的問題提供線索。
身體中的細(xì)胞會不斷發(fā)生基因突變，據(jù)估計(jì)人體細(xì)胞平均每年獲得15~40個突變。雖然大部分無害，但總有一些突變可能使細(xì)胞走上癌變的道路。隨著年齡的增長，不斷積累的體細(xì)胞突變就可能驅(qū)動癌癥的發(fā)展，也被認(rèn)為是衰老和其他疾病的重要原因。從體細(xì)胞突變的角度來看，壽命越長、體型越大（細(xì)胞數(shù)量越多），都意味著可能累積更多的癌癥風(fēng)險。但在不久前發(fā)表于《自然》雜志的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們檢查了近200種壽命、體型各異的哺乳動物，專門比較了它們的癌癥死亡風(fēng)險，證明預(yù)期壽命更長和體型更大的那些物種，并沒有更容易死于癌癥。 換句話說，體型大、壽命長的哺乳動物物種，很可能在演化的過程中獲得了某些更有效的癌癥防御機(jī)制。這個假設(shè)非常令人心動，因?yàn)檫@意味著我們有可能從其他動物中找到一些天然的抗癌秘籍，開發(fā)抗癌療法。
▲長壽明星裸鼴鼠（圖片來源：Uploaded by Jedimentat44 on flickr. / CC BY https:///licenses/by/2.0） 此次的新研究中，科學(xué)家們就為這種假設(shè)再添重要證據(jù)。英國惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人員首次從體細(xì)胞突變隨年齡增長而積累的角度，對壽命、體型各不相同的十幾種哺乳動物進(jìn)行了比較分析。此次分析的動物有人、小鼠、狗、長頸鹿、馬、老虎、海豚、環(huán)尾狐猴等，當(dāng)然也包括了“長壽明星”裸鼴鼠，一共16種。研究人員從48個個體中收集了樣本，統(tǒng)一從結(jié)腸隱窩組織中獲取上皮細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序分析。這些細(xì)胞的全基因組數(shù)據(jù)可以很好地用來估算單個細(xì)胞每年的突變數(shù)量，也就是該物種的突變率。
▲16種哺乳動物的體細(xì)胞突變數(shù)量和隨年齡積累的突變負(fù)擔(dān)（部分顯示）（圖片來源：參考資料[1]）
基因組測序分析的結(jié)果顯示，不同動物體細(xì)胞產(chǎn)生基因突變的速度并不相同，最有相關(guān)性的影響因素是動物壽命。壽命較長的動物，每年獲得的突變很少，細(xì)胞的突變率要慢得多。相反，壽命較短的動物，每年產(chǎn)生的突變很多，比如小鼠每年產(chǎn)生的體細(xì)胞突變是人類的大約17倍。有意思的是，不同物種的動物到達(dá)壽命極限時，每個細(xì)胞的突變總數(shù)量又是大致相近的。研究論文第一作者Alex Cagan博士說：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，像老鼠和老虎這樣迥然不同的動物，也有著相似的基因變化模式?！?/span>
▲這項(xiàng)研究的重要發(fā)現(xiàn)是，不同壽命的物種最終積累的體細(xì)胞突變量是相似的（圖片來源：參考資料[2]）研究人員分析說，壽命較長的動物以相對較慢的速度產(chǎn)生突變，這或許可以用來解釋為什么長壽動物的患癌風(fēng)險并沒有隨著壽命而增加。除了考察壽命外，研究作者也考察了動物體型的因素，但發(fā)現(xiàn)體型與體細(xì)胞突變率沒有顯著關(guān)聯(lián)。仍然來看長頸鹿和裸鼴鼠，壽命相似而體型天差地別的這兩位，體細(xì)胞突變率也是相似的。而相比體型差不多的小鼠，裸鼴鼠的體細(xì)胞突變率顯得異常低。
▲動物壽命與體細(xì)胞突變率成反比（左），但體重與體細(xì)胞突變率沒有顯著關(guān)聯(lián)（右）（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員猜測，擁有細(xì)胞數(shù)量更多的大型動物，并沒有細(xì)胞突變率更高，這提示從這些大型動物中可以尋找有助于減少癌癥風(fēng)險的其他保護(hù)因素。比如，大象基因組內(nèi)，強(qiáng)大的抗癌基因TP53有20個拷貝（至少其中一些具有部分功能）。另一位主要作者Adrian Baez-Ortega博士認(rèn)為：“盡管看起來在不同物種之間調(diào)節(jié)體細(xì)胞突變率就可以實(shí)現(xiàn)對癌癥發(fā)病率的控制，但是演化似乎沒有這么做。很有可能每次一個物種——比如長頸鹿、大象和鯨魚——演化出比祖先更大的體型時，演化有一個不同的解決方案。我們需要更詳細(xì)地研究這些物種才能找到答案?！?/span>[1] Alex Cagan et al., (2022) Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. Doi: https:///10.1038/s41586-022-04618-z[2] Mutational clocks tick differently across species. Nature. doi: https:///10.1038/d41586-022-00976-w[3] Mutations across animal kingdom shed new light on ageing Retrieved Apr. 15, 2022 from https://www./news-releases/949380
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