菠蘿說

上次和陸舜教授做肺癌科普直播，真的是干貨滿滿（見正文）。一晃兩年多過去了，靶向和免疫治療有哪些新進(jìn)展呢？藥物的使用順序怎么考慮？明天（4月21日）晚上，有幸再次請(qǐng)到陸舜教授和李子明教授，和大家分享“晚期肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療”，咱們不見不散！

菠蘿：請(qǐng)您介紹一下靶向治療和傳統(tǒng)化療的本質(zhì)區(qū)別是什么？它的優(yōu)勢(shì)是什么？

陸教授：靶向治療一定有個(gè)靶，傳統(tǒng)化療主要是利用藥物對(duì)癌細(xì)胞的毒性作用，靶向治療是針對(duì)細(xì)胞穩(wěn)定性的藥物。舉個(gè)例子，美國人在伊拉克戰(zhàn)爭當(dāng)中使用過兩種炸彈，一種是精確制導(dǎo)的導(dǎo)彈，打擊伊拉克電視臺(tái)，附近20米的平房都沒有損壞；一種是集束炸彈，炸下去方圓兩公里地下五米全部炸毀?；熅褪羌◤?，靶向治療就是精準(zhǔn)制導(dǎo)的導(dǎo)彈。

所以化療和靶向治療的本質(zhì)區(qū)別：靶向治療一定是針對(duì)腫瘤基因或蛋白表達(dá)某些特異性的腫瘤進(jìn)行攻擊；化療對(duì)體內(nèi)DNA損傷系統(tǒng)等細(xì)胞核心部件進(jìn)行攻擊。

菠蘿：患者在接觸靶向治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些治療需要基因檢測(cè)，但有些并不需要，請(qǐng)您解釋一下靶向藥物的分類。

陸教授：2018年國家衛(wèi)健委制定的新型藥物合理用藥，特別指出僅使用抗血管生成類的藥物不需要基因檢測(cè)。因?yàn)閷?duì)于抗血管生成類藥物，目前從原理上只知道它作用于血管，但是沒有對(duì)應(yīng)標(biāo)志物。其他類型的靶向治療，都需要相應(yīng)靶標(biāo)的檢測(cè)。

菠蘿：在肺癌方面，什么樣的人適合用靶向藥，而且需要做基因檢測(cè)，哪些患者不太適合用靶向藥？

陸教授：目前國內(nèi)外的共識(shí)，小細(xì)胞肺癌沒有靶向治療，不需要檢測(cè)的。

對(duì)于鱗癌，國際指南不推薦做基因檢測(cè)，因?yàn)樗兴幬锟捎玫耐蛔冾愋捅容^少。但是在東亞人群當(dāng)中，無吸煙史的鱗癌患者存在一定比例的EGFR基因突變，建議做基因檢測(cè)，有吸煙史的鱗癌患者也有4-5%的比例存在EGFR突變。

對(duì)于腺癌，所有國家和地區(qū)都強(qiáng)烈推薦做基因檢測(cè)。因此我們主張中國的非小細(xì)胞肺癌患者盡可能接受基因檢測(cè)。

菠蘿：EGFR突變目前有1、2、3代藥物，每一代可選擇的藥物比較多，對(duì)患者來說，怎么來選擇藥物，是按照順序用么？

陸教授：針對(duì)EGFR突變的靶向藥物，1、2代藥物主要針對(duì)敏感突變，二代TKI對(duì)含有罕見突變的患者會(huì)有效，三代TKI除了對(duì)敏感突以外，對(duì)使用一代二代藥物失敗的790陽性突變患者也有效。

目前有研究證明，先用3代或2代藥物，比先用一代藥物的總生存時(shí)間要長。從科學(xué)性來講主張先用三代藥物。但是還要考慮藥物可及性和費(fèi)用問題。目前臨床在推薦使用時(shí)，會(huì)兼顧科學(xué)性、藥物可及性以及患者的支付能力。

菠蘿：有些突變患者使用靶向藥效果很好，但可能聽說免疫治療效果也很好，這樣的患者可以考慮免疫治療或者說靶向治療聯(lián)合免疫治療？

陸教授：目前我們知道的是，突變患者首先選擇免疫治療并不能獲益。如果是先用靶向治療，失敗以后采用免疫治療的方案，已經(jīng)有小樣本研究顯示至少有一部分病人是獲益的。

目前這方面有兩個(gè)正在進(jìn)行的大型隨機(jī)對(duì)照國際研究Checkmate-722和KEYNOTE-789，我是KEYNOTE-789的國內(nèi)研究負(fù)責(zé)人。這個(gè)研究是針對(duì)一代二代TKI失敗，沒有T7900陽性的病人，或者用過三代藥物失敗之后，隨機(jī)來比較化療和化療 K藥的療效。

我還承擔(dān)了一個(gè)國內(nèi)創(chuàng)新藥信迪利單抗的注冊(cè)研究，比較化療、化療 PD-1、化療 PD-1 抗血管生成藥物的療效，希望能最終給出結(jié)論。

菠蘿：所以如果有敏感突變的話，推薦大家先用靶向治療；如果出現(xiàn)耐藥，未來有可能從免疫治療后線獲益。

陸教授：是的，是有一部分人肯定能獲益，目前我們首先要找到這部分人。

菠蘿：目前國內(nèi)企業(yè)也在做靶向藥物的研發(fā)，您如何來評(píng)價(jià)國產(chǎn)和進(jìn)口靶向藥物？

陸教授：中國的靶向藥物研究主要是小分子藥物。和國外同類藥物相比，療效沒有明顯區(qū)別；還有一些比較研究正在順利進(jìn)行中。目前還有所謂“四代藥物”，比如針對(duì)三代藥物耐藥的研究，針對(duì)比較難治的EGFR二次插入突變的藥物研發(fā)也在進(jìn)行。EGFR突變?cè)谥袊颊咧蟹浅３Ｒ?，所以國?nèi)在這方面的小分子藥物研究，相信很快可以與國際跨國公司同臺(tái)競爭。

菠蘿：患者由于不同的原因可能會(huì)選擇換藥，不管是國產(chǎn)換進(jìn)口，還是進(jìn)口換國產(chǎn)，您一般怎么來看這問題？

陸教授：換藥要有明確合理的理由。比如在使用一代藥物時(shí)，一部分患者使用吉非替尼會(huì)導(dǎo)致肝功能損傷，而?？颂婺岣喂δ軗p壞的毒性比較低，確實(shí)存在患者換藥；而吉非替尼的皮疹副作用相較更為輕微。因此，在療效相當(dāng)時(shí)，同類藥物替換的理由是基于毒性和是否耐受，無需對(duì)有效且能耐受的治療藥物進(jìn)行替換。

菠蘿：如果說疫情期間買不到藥，可以臨時(shí)換同類藥治療一段時(shí)間嗎？

陸教授：這個(gè)沒有太大問題。只要是國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的同類藥就可以。粉劑（原料藥）是不安全的，不建議使用。

菠蘿：如果使用靶向藥時(shí)副作用有點(diǎn)嚴(yán)重，可以減量么？

陸教授：如果一個(gè)藥物有不同的劑量或者劑型設(shè)置，就可以調(diào)整。但有些藥物只有單一劑型，單一藥物要減量是比較困難的。比如特羅凱有100mg和150mg兩種劑型，那么150毫克不能耐受就換100毫克。而吉非替尼只有250毫克，這類藥物調(diào)整就比較困難。

菠蘿：有人說副作用越強(qiáng)說明療效越好，所以有患者看到自己起了皮疹以后還挺高興的。這種說法靠譜嗎？

陸教授：早年對(duì)于這種說法有一些小樣本的證據(jù)，后來發(fā)現(xiàn)這些證據(jù)科學(xué)性不足。臨床上是不主張用毒性預(yù)測(cè)療效的。確實(shí)有患者用了抗血管生成的藥物會(huì)導(dǎo)致高血壓，可能預(yù)示療效好，但這不是一個(gè)很好的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

菠蘿：臨床上也會(huì)看到副作用比較輕，但效果依然非常不錯(cuò)的案例對(duì)吧？

陸教授：很多EGFR突變患者治療時(shí)幾乎沒有毒性反應(yīng)，有人說自己沒有起皮疹，肯定是沒效，其實(shí)不需要這樣擔(dān)心的。

菠蘿：除了EGFR和ALK，還有哪些靶點(diǎn)的肺癌靶向藥值得大家了解和期待的？

陸教授：近五年來，這方面有很大進(jìn)步的。研究證明，中國患者有75-80%的腺癌病人，可以找到相應(yīng)的靶點(diǎn)，接受相應(yīng)商業(yè)性藥物的靶向治療。另外20%的基因突變稱為罕見突變。

中國已批準(zhǔn)針對(duì)ROS-1突變的藥物，在腺癌患者中的比例占1-2%。

c-MET 14突變的藥物,在中國已經(jīng)獲批了。NTRK、RET的兩個(gè)突變、NRG1等等，都有臨床試驗(yàn)或者科學(xué)研究，支持一些藥物的應(yīng)用，我擔(dān)任中國主要研究者的針對(duì)RET融合的LOXO292和針對(duì)NTRK和ROS1融合的恩曲替尼的中國注冊(cè)研究正在進(jìn)行。但其他的靶點(diǎn)需要更多確證性臨床試驗(yàn)來證明。

總的來說，肺癌除了EGFR和ALK常見位點(diǎn)外，還有一大批位點(diǎn)在發(fā)現(xiàn)當(dāng)中。對(duì)EGFR來說，原來有些位點(diǎn)沒有藥物的，現(xiàn)在也在開發(fā)當(dāng)中，比如Exon20插入突變。

還有一個(gè)多年來找不到藥的KRAS突變，其G12C位點(diǎn)上看到一些藥物在早期臨床試驗(yàn)，顯示了非常令人鼓舞的結(jié)果，很快會(huì)在中國做相應(yīng)的注冊(cè)研究。

對(duì)于肺腺癌來說，未來希望在80-85%病人都可以找到相應(yīng)的驅(qū)動(dòng)基因，進(jìn)行靶向治療。

菠蘿：使用靶向藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，對(duì)病人來說心態(tài)上該如何調(diào)整？

陸教授：這是一個(gè)“道高一尺魔高一丈”的問題，化療和免疫治療都會(huì)有耐藥現(xiàn)象，只是因?yàn)榘邢蛑委煻唐谛Ч貏e好，一旦產(chǎn)生耐藥，患者從心理上不太容易接受。

我很欣賞一句話：If you want to beat cancer, you must think like cancer。

我的理解是：癌癥是你自己身上的一部分，你要消滅它以達(dá)到長生不老，而它也要長生不老的。這在哲學(xué)上面是一種悖論。

雖然對(duì)抗腫瘤最終會(huì)產(chǎn)生耐藥，但如果一個(gè)藥管10個(gè)月，10個(gè)藥就管100個(gè)月，我們的目標(biāo)是把晚期腫瘤慢性化。當(dāng)通過服藥使患者達(dá)到幾十年生存期的時(shí)候，癌癥就會(huì)像高血壓、糖尿病成為慢性病。高血壓和糖尿病也沒有根治，患者并不懼怕，主要就是因?yàn)橹旅闆r少。我們通過不斷藥物研發(fā)，把生存時(shí)間不斷延長，患者就不會(huì)恐懼耐藥了，因?yàn)槟退幘涂梢該Q藥。國家2030健康目標(biāo)中提到的五年生存率是可以期待的。

菠蘿：目前臨床上有延緩耐藥的方法嗎？

陸教授：根據(jù)腫瘤不同的基因特征，我們使用不同的方法。一個(gè)是通過聯(lián)合治療方案，化療 靶向藥，或者化療 靶向藥 抗腫瘤血管的聯(lián)合治療。另外是通過無創(chuàng)手段特別是血液檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)基因改變，可以通過干預(yù)和替換治療，及早切換治療方案?？傊褪峭ㄟ^不斷的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和聯(lián)合治療的方法，延緩耐藥產(chǎn)生，延長總生存時(shí)間。

菠蘿：您最近做了一個(gè)研究，用液體活檢的辦法來監(jiān)控患者的治療效果。在影像上還沒有發(fā)現(xiàn)問題的時(shí)候，就提前考慮換藥或者考慮新的治療方案。您能否介紹一下這方面的研究對(duì)患者的意義。

陸教授：ctDNA的檢測(cè)是無創(chuàng)的，而組織的活檢有一定的難度和創(chuàng)傷性。血液的檢測(cè)就是提供這種無創(chuàng)的動(dòng)態(tài)的觀察：比如在EGFR靶向耐藥以后，測(cè)出來有MET擴(kuò)增，就加上MET的抑制劑，繼續(xù)用這個(gè)藥，有四分之一的人能夠得到很好的緩解，無進(jìn)展生存顯著的延長。因此，通過液態(tài)的活檢可以了解在靶向治療過程中患者基因發(fā)生了哪些改變，有可能針對(duì)這種改變，進(jìn)行換藥或者加藥的治療，望提高延長患者的生存和改善他的生活質(zhì)量。

菠蘿：為什么有人耐藥時(shí)間特別長，有人耐藥時(shí)間特別短？

陸教授：主要還是基因?qū)用娴脑?。已?jīng)證明，如果是單一驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的靶向治療效果會(huì)很好。但很多患者伴隨著其它基因的改變，特別是伴隨TP53突變；有共存突變的患者，總的來說治療效果差。

從克隆進(jìn)化學(xué)講如果患者基因突變是主克隆改變的話，治療效果會(huì)更好。如果是亞克隆，治療的效果就會(huì)差一點(diǎn)。未來動(dòng)態(tài)的觀察腫瘤的進(jìn)化，將是對(duì)了解腫瘤生物學(xué)和提出治療的一個(gè)很重要的理論基礎(chǔ)。

菠蘿：有人在治療的過程中，會(huì)考慮吃點(diǎn)保健品。在中國，中藥是一個(gè)常見的方案。作為臨床醫(yī)生，您一般是怎么建議您的患者，尤其是在吃靶向藥物的過程中。

陸教授：我的邏輯是，中西醫(yī)結(jié)合需要很好的協(xié)同配合，患者要和醫(yī)生講清楚曾經(jīng)或正在接受哪些治療。中醫(yī)分成所謂的攻和守，一種是攻毒為主，一種是扶正。我和我的中醫(yī)搭檔結(jié)合，當(dāng)西醫(yī)攻的時(shí)候，他就扶正；當(dāng)西醫(yī)不攻的時(shí)候，中醫(yī)的攻毒也可以做，總體不能增加患者的毒性。我們也在做很多的研究，看到中西醫(yī)的結(jié)合給病人帶來很好的獲益。建議在中醫(yī)的醫(yī)院里面接受很好的治療，有些患者相信民間的偏方，我不排除這種偏方的有效性，只是說需要更多的臨床來驗(yàn)證，特別是要驗(yàn)證它的科學(xué)性。

菠蘿：現(xiàn)在是否有證據(jù)靶向加化療比單獨(dú)用靶向更好？

陸教授：日本的NEJ009研究證明，吉非替尼聯(lián)合化療的治療方案對(duì)吉非替尼的頭對(duì)頭的比較當(dāng)中，聯(lián)合治療帶來了總生存的延長，這種聯(lián)合效果也已經(jīng)被印度的研究證明。但它帶來的問題是：患者需要每三周到醫(yī)院接受一次化療，這對(duì)患者可能不太方便，這是有利有弊的，從有利的來講總生存是延長了。

菠蘿：患者問，非小細(xì)胞肺癌，靶向藥吃了半個(gè)月，吃多久才能看到效果？什么時(shí)候應(yīng)該去復(fù)查？

陸教授：靶向藥物起效比較快，我的病人一個(gè)月就要做胸部CT來檢測(cè)效果，90%的病人在一個(gè)月就可以起效。

菠蘿：這種檢查一定要回到原來的醫(yī)院，還是在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就可以？

陸教授：第一次復(fù)查，最好是在經(jīng)治醫(yī)院，在同一個(gè)CT條件下進(jìn)行比較更為可靠。如果在大醫(yī)院已經(jīng)接受了第一次治療，最好復(fù)查時(shí)讓醫(yī)生看一下效果，確定效果后帶著這個(gè)方案回家，之后可以在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查。

菠蘿：有人說他已經(jīng)用過三代了，奧希替尼已經(jīng)用過了，如果耐藥能回到一代和二代嗎？

陸教授：先用三代藥物耐藥，再回過來用一代二代藥物，是萬分之幾的概率。三代藥物用了以后存在單純的797S突變，這個(gè)時(shí)候回過來用吉非替尼是中度敏感，理論上是有效的，但一般不建議病人這樣用，效果不太好。

菠蘿：有沒有一代加三代或者二代加三代，這種混合使用的方法？

陸教授：交替使用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。如果放一起吃毒性會(huì)大，特別是對(duì)肝臟不利。為了克服耐藥，美國設(shè)計(jì)了一個(gè)研究：吃兩個(gè)月的一代，再吃兩個(gè)月的三代，因?yàn)槟退帣C(jī)制不同，希望通過這種方法延長無進(jìn)展生存期。但研究尚在進(jìn)行中，目前不建議這樣使用。

菠蘿：EGFR的敏感突變一般是19號(hào)和21號(hào)，也有18號(hào)和20號(hào)，這方面最近有什么進(jìn)展？

陸教授：18號(hào)對(duì)現(xiàn)有TKI還是比較敏感的。20插入突變最近一兩年有些進(jìn)展，中國一些研發(fā)公司也在做。就目前來說20插入突變?cè)谥袊袥]有成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療，但我相信一些藥物已經(jīng)看到了曙光，目前在做臨床試驗(yàn)。

菠蘿：有人說一代靶向藥用的挺好的，那三代是要早點(diǎn)換過去，還是說一定要用到進(jìn)展以后再說？

陸教授：如果一個(gè)藥物有效，是不建議去換藥。但可以通過動(dòng)態(tài)的基因檢測(cè)觀察，當(dāng)出現(xiàn)了耐藥時(shí)可以考慮換藥。有效不換藥是腫瘤內(nèi)科的一個(gè)基本原則。

菠蘿：ALK二代靶向藥有不同的選擇，有人正在用某個(gè)二代藥物時(shí)，醫(yī)生說可以換另一個(gè)二代藥。這和EGFR不一樣，區(qū)別在哪？

陸教授：這是個(gè)很學(xué)術(shù)的問題。EGFR可以稱為“愚蠢的癌”，ALK叫“聰明的癌”。EGFR突變常見的是T790，大概占EGFR耐藥突變的50%-60%，所以一代失敗以后換用一代還是這個(gè)位點(diǎn)耐藥，基本沒效。但是ALK不一樣，ALK的突變類型很混雜。就有某個(gè)二代耐藥了，用另外一個(gè)二代有效的情況，而且這個(gè)概率不低，所以在ALK通路有可能交替使用同類藥物。三代ALK已經(jīng)在香港上市叫勞拉替尼，如果勞拉替尼在中國上市的話選擇會(huì)比較容易，因?yàn)閯诶婺峄竞w了一代和二代所有耐藥的位點(diǎn)，所以未來二代失敗再用另外一個(gè)二代的可能會(huì)比較少，但現(xiàn)實(shí)這種運(yùn)用有它的合理性。

菠蘿：下一個(gè)問題可能是大家比較關(guān)注，奧希替尼用完了以后怎么辦？

陸教授：標(biāo)準(zhǔn)的治療是化療。但是奧希替尼失敗以后，如果是MET的擴(kuò)增，加上一個(gè)MET抑制劑比如沃利替尼，這也是有臨床試驗(yàn)的。當(dāng)然還可以考慮免疫治療。標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是化療，但是奧希替尼 的戰(zhàn)略目前仍然在探索，臨床試驗(yàn)也在做。三代藥物在一線失敗以后，會(huì)鼓勵(lì)患者加入現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)。

菠蘿：國產(chǎn)臨床試驗(yàn)的三代藥物也獲批上市，在您看來它的療效是否可以說和進(jìn)口的相當(dāng)，大家可以根據(jù)自己的情況來選擇?

陸教授：現(xiàn)在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是T790陽性，也就是在一代TKI耐藥以后，這類病人在中國比較多。這次獲批是基于一個(gè)單臂的臨床二期，療效令人鼓舞，緩解率能達(dá)到68.8%，PFS無進(jìn)展生存超過了12個(gè)月。由于沒有做跟三代奧希替尼的頭對(duì)頭的比較，只能從數(shù)值上講，其效果是不劣于奧希替尼的，甚至在數(shù)值上可能還更好一點(diǎn)，但不能由此得出結(jié)論說這兩個(gè)藥物是等效的。

菠蘿：這個(gè)確實(shí)是科學(xué)上非常嚴(yán)謹(jǐn)，但至少給患者一個(gè)新的選擇。

陸教授：對(duì)，從數(shù)值上它根本不輸給奧希替尼。不管在緩解率還是在無進(jìn)展生存率，它的數(shù)值上甚至高于奧希替尼報(bào)道的數(shù)據(jù)。但不是頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)，病人不一樣，我們不能進(jìn)行比較，只能說兩個(gè)選擇沒有誰好誰壞。

菠蘿：腦轉(zhuǎn)移的患者用靶向藥的效果，一定比無轉(zhuǎn)移的患者更差一些嗎？

陸教授：三代藥物的透腦性已經(jīng)很好，不管是奧希替尼還是阿美替尼，透腦性都很好?，F(xiàn)在腦轉(zhuǎn)移不是個(gè)主要問題，相對(duì)來說廣泛骨轉(zhuǎn)移的病人TKI的效果可能略微低一點(diǎn)，所以對(duì)這部分病人還要加上局部放療。

菠蘿：有沒有你在臨床上經(jīng)常被問到的問題，在這里可以澄清一下？

陸教授：很多人講臨床試驗(yàn)是把病人當(dāng)成小白鼠，我想借這個(gè)機(jī)會(huì)解釋一下。我們的臨床試驗(yàn)是建立在科學(xué)的、倫理的基礎(chǔ)上面，有嚴(yán)格的審評(píng)程序。首先要得到國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，還要得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；在科學(xué)性上得到很好的保障，有很好的臨床前的數(shù)據(jù)，甚至有些三期的臨床，還有臨床一期、二期的數(shù)據(jù)。而且有數(shù)據(jù)表明，參加臨床試驗(yàn)的病人最后的生存是優(yōu)于不參加臨床試驗(yàn)的病人。

肺癌不是一個(gè)容易治療的病，所以我們要不斷探索新的治療手段，而這些手段必須通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)證明。只有通過臨床試驗(yàn)證明的藥物或者治療手段才是真正有效的治療手段。我們鼓勵(lì)晚期肺癌的患者能夠積極的參加臨床試驗(yàn)，這不單是惠及于你，也希望將來惠及整個(gè)未來的肺癌的病人?？箵舭┌Y是我們共同的目的，我們絕對(duì)不是把患者作為小白鼠對(duì)待。我們充分尊重患者的利益，患者的利益永遠(yuǎn)是我們最高的利益，這也是符合赫爾辛基宣言。

菠蘿：癌癥治療臨床研究，對(duì)照組通常不是安慰劑而是標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)吧？

陸教授：只要有標(biāo)準(zhǔn)治療，我們的對(duì)照組一定是標(biāo)準(zhǔn)治療。只有標(biāo)準(zhǔn)治療都不確定的時(shí)候，我們才使用所謂的安慰劑的對(duì)照，用安慰劑一定是進(jìn)行充分考慮的。

菠蘿：我記得有研究說，到對(duì)照組用標(biāo)準(zhǔn)治療都比一般做化療更好，對(duì)患者的跟蹤、關(guān)注都會(huì)更多一些。

陸教授：是的，進(jìn)入臨床試驗(yàn)以后，它符合一套完整的隨訪、觀察的指標(biāo)，比一般臨床實(shí)踐的病人用同種的治療效果也會(huì)好一些。