蛋白質(zhì)是生命的基石，負(fù)責(zé)細胞內(nèi)發(fā)生的大部分事情。蛋白質(zhì)的工作方式和功能由其三維形狀決定-"結(jié)構(gòu)即功能 "是分子生物學(xué)的公理。

幾十年來，實驗室實驗一直是獲得良好蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要途徑。從20世紀(jì)50年代開始，利用X射線束射向結(jié)晶的蛋白質(zhì)，并將衍射光轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的原子坐標(biāo)的技術(shù)，首次確定了蛋白質(zhì)的完整結(jié)構(gòu)。X射線晶體學(xué)產(chǎn)生了絕大部分的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但是，在過去的十年里，低溫電鏡已經(jīng)成為許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室青睞的工具。

科學(xué)家們長期以來一直想知道，蛋白質(zhì)的構(gòu)成部分：一串不同的氨基酸是如何映射出其最終形狀的許多扭曲和褶皺的。研究人員說，在20世紀(jì)80年代和90年代，使用計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的早期嘗試表現(xiàn)不佳。當(dāng)其他科學(xué)家將這些方法應(yīng)用于其他蛋白質(zhì)時，發(fā)表的論文中對方法的崇高要求往往會被瓦解。

John Moult 和 Krzysztof Fidelis 兩位教授于 1994 年創(chuàng)辦了CASP，每兩年進行一次盲審，以促進蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的新 SOTA 研究。該活動挑戰(zhàn)團隊預(yù)測已經(jīng)用實驗方法解決的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)還沒有被公開。Moult認(rèn)為這個實驗極大地改善了這一領(lǐng)域。

DeepMind已經(jīng)取得了不俗的成績，展示了人工智能已經(jīng)學(xué)會了用超人的技術(shù)來玩各種復(fù)雜的游戲。但DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人Demis Hassabis一直強調(diào)，這些成功只是邁向更大目標(biāo)的墊腳石。

DeepMind名為AlphaFold的系統(tǒng)在2018年CASP13上的表現(xiàn)讓該領(lǐng)域的許多科學(xué)家大吃一驚，長期以來，該領(lǐng)域一直是小型學(xué)術(shù)團體的堡壘，但其方法與其他應(yīng)用AI的團隊大致相似。

AlphaFold的第一次迭代將被稱為深度學(xué)習(xí)的AI方法應(yīng)用于結(jié)構(gòu)和遺傳數(shù)據(jù)，以預(yù)測蛋白質(zhì)中氨基酸對之間的距離。DeepMind公司的John Jumper說，在沒有調(diào)用人工智能的第二步中，AlphaFold使用這些信息來提出蛋白質(zhì)應(yīng)該是什么樣子的 "共識 "模型，他是該項目的領(lǐng)導(dǎo)者。該團隊試圖以這種方法為基礎(chǔ)，但最終還是碰壁了。因此，它改變了策略，并開發(fā)了一個人工智能網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)納入了關(guān)于決定蛋白質(zhì)如何折疊的物理和幾何約束的額外信息。Jumper說，他們還設(shè)置了一個更困難的任務(wù)：網(wǎng)絡(luò)不是預(yù)測氨基酸之間的關(guān)系，而是預(yù)測目標(biāo)蛋白質(zhì)序列的最終結(jié)構(gòu)。這是一個復(fù)雜程度相當(dāng)高的系統(tǒng)。

2020年11月30日在兩年一度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測挑戰(zhàn)賽中，AlphaFold表現(xiàn)優(yōu)于其他約100個團隊，DeepMind和長期舉辦的 "蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測關(guān)鍵評估"（CASP）競賽的組織者宣布DeepMind的AlphaFold的最新版本AlphaFold2可以準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，已經(jīng)破解了生物學(xué)的一個重大挑戰(zhàn)。

CASP歷時數(shù)月，目標(biāo)蛋白或被稱為域的蛋白部分（共約100個）定期發(fā)布，各團隊有幾周時間提交預(yù)測結(jié)構(gòu)。然后，一個獨立的科學(xué)家團隊會使用衡量預(yù)測蛋白與實驗確定的結(jié)構(gòu)相似度的指標(biāo)來評估這些預(yù)測。評估人員不知道誰在進行預(yù)測。

Lupas說，AlphaFold的預(yù)測是以 "427組 "的名義到達的，但它的許多條目的驚人準(zhǔn)確性使它們脫穎而出。一些預(yù)測比其他預(yù)測更好，但近三分之二的預(yù)測在質(zhì)量上與實驗結(jié)構(gòu)相當(dāng)。Moult說，在某些情況下，并不清楚AlphaFold的預(yù)測和實驗結(jié)果之間的差異是預(yù)測錯誤還是實驗的人為因素。

Moult說，AlphaFold的預(yù)測與一種名為核磁共振光譜的技術(shù)確定的實驗結(jié)構(gòu)匹配度很差，但這可能歸結(jié)于原始數(shù)據(jù)如何轉(zhuǎn)換為模型。該網(wǎng)絡(luò)還難以對蛋白質(zhì)復(fù)合物中的單個結(jié)構(gòu)或群體進行建模，即與其他蛋白質(zhì)的相互作用會扭曲它們的形狀。

Moult說：與上屆CASP相比，今年各團隊預(yù)測的結(jié)構(gòu)更加準(zhǔn)確，但大部分的進展可以歸功于AlphaFold。在被認(rèn)為難度適中的蛋白質(zhì)上，其他團隊的最佳表現(xiàn)通常在100分的預(yù)測準(zhǔn)確度上得到75分，而AlphaFold在同樣蛋白上得到90分左右。

Moult說，大約有一半的團隊在總結(jié)他們的方法的摘要中提到了 "深度學(xué)習(xí)"，這表明人工智能正在對該領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛的影響。其中大部分來自學(xué)術(shù)團隊，但微軟和中國科技公司騰訊也進入了CASP14。

紐約市哥倫比亞大學(xué)的計算生物學(xué)家、CASP參賽者Mohammed AlQuraishi渴望挖掘AlphaFold在比賽中的表現(xiàn)細節(jié)，并在12月1日DeepMind團隊展示其方法時，了解更多關(guān)于系統(tǒng)的工作原理。他強烈預(yù)感是，AlphaFold將是變革性的。

AlphaFold預(yù)測幫助確定了一種細菌蛋白的結(jié)構(gòu)，Lupas實驗室多年來一直在試圖破解這種結(jié)構(gòu)。Lupas的團隊之前已經(jīng)收集了原始的X射線衍射數(shù)據(jù)，但將這些類似羅夏的模式轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)需要一些關(guān)于蛋白質(zhì)形狀的信息。獲取這些信息的技巧以及其他預(yù)測工具都失敗了。Lupas說：427組的模型在半小時內(nèi)就給了研究人員結(jié)構(gòu)，而此前研究人員花了十年時間嘗試了所有的方法，"

DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Demis Hassabis表示，該公司計劃讓AlphaFold變得有用，以便其他科學(xué)家可以采用它。該公司此前公布了AlphaFold第一版的細節(jié)，以便其他科學(xué)家復(fù)制這種方法。AlphaFold可能需要幾天的時間才能得出預(yù)測的結(jié)構(gòu)，其中包括對蛋白質(zhì)不同區(qū)域可靠性的估計。Hassabis補充說：研究人員剛剛開始了解生物學(xué)家會想要什么，他認(rèn)為藥物發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)設(shè)計是潛在的應(yīng)用。

2020年初，該公司發(fā)布了對少數(shù)SARS-CoV-2蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測，這些蛋白的結(jié)構(gòu)尚未通過實驗確定。加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的分子神經(jīng)生物學(xué)家Stephen Brohawn說，DeepMind對一種名為Orf3a的蛋白質(zhì)的預(yù)測最終與后來通過冷凍EM確定的蛋白質(zhì)非常相似，他的團隊在6月份發(fā)布了該結(jié)構(gòu)。

AlphaFold不太可能關(guān)閉Brohawn等使用實驗方法解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的實驗室。但這可能意味著，質(zhì)量較低、更容易收集的實驗數(shù)據(jù)將成為獲得良好結(jié)構(gòu)的全部需求。一些應(yīng)用，如蛋白質(zhì)的進化分析，將蓬勃發(fā)展，因為現(xiàn)有基因組數(shù)據(jù)的海嘯現(xiàn)在可能會被可靠地轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)。

英國欣克斯頓歐洲分子生物學(xué)實驗室-歐洲生物信息學(xué)研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、過去的CASP評估員Janet Thornton說：這是一個使他開始認(rèn)為在有生之年不會得到解決的問題。她希望這種方法能夠幫助闡明人類基因組中數(shù)千種未解決的蛋白質(zhì)的功能，并理解人與人之間不同的致病基因變異。

AlphaFold的表現(xiàn)也是DeepMind的一個轉(zhuǎn)折點。該公司最著名的是揮舞人工智能掌握圍棋等游戲，但其長期目標(biāo)是開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)廣泛的、類似人類的智能的程序。Hassabis說，應(yīng)對宏大的科學(xué)挑戰(zhàn)，比如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，是其人工智能能夠做出的最重要應(yīng)用之一。他認(rèn)為這是DeepMind所做的最重要的事情在現(xiàn)實世界的影響方面。