急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的抗血栓治療：韓國(guó)卒中臨床實(shí)踐指南 2022年更新

大漠xp 2022-04-15

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前言

目前阿司匹林是唯一在大型臨床試驗(yàn)中證實(shí)有效預(yù)防急性缺血性卒中（AIS）患者早期復(fù)發(fā)性卒中和死亡或依賴的抗血栓藥物。主要國(guó)際指南和韓國(guó)腦卒中協(xié)會(huì) (KSS) 之前的臨床實(shí)踐指南 (CPG) 推薦阿司匹林單藥治療作為急性抗血栓治療。然而，阿司匹林對(duì) AIS 的影響不大。因此，大型臨床試驗(yàn)研究了更有效的抗血栓治療方案。2013 年，氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高?；颊撸–HANCE）試驗(yàn)首次證明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療（DAPT）對(duì)中國(guó)輕型 AIS 或高危TIA患者的療效優(yōu)于阿司匹林單藥治療。血小板定向抑制新發(fā)TIA和小缺血性卒中(POINT)試驗(yàn)后來(lái)在更廣泛的種族人群中重復(fù)和驗(yàn)證了CHANCE試驗(yàn)的結(jié)果。目前，已經(jīng)公認(rèn)氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療為輕型AIS或高危TIA患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。三聯(lián)抗血小板治療和替格瑞洛單藥治療已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，但這些方案并不比標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療更有效。

強(qiáng)烈推薦使用非維生素 K 拮抗劑 (NOAC) 或華法林長(zhǎng)期口服抗凝劑用于心房顫動(dòng) (AF) 導(dǎo)致的缺血性卒中或 TIA 患者的卒中二級(jí)預(yù)防。然而，在缺血再發(fā)卒中和出血性轉(zhuǎn)化(HT)風(fēng)險(xiǎn)都很高的急性期，口服抗凝的最佳時(shí)機(jī)尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在現(xiàn)實(shí)生活中口服抗凝藥物治療房顫相關(guān)AIS患者中得到了廣泛的應(yīng)用。最近，基于觀察性研究和專家共識(shí)，一些指南更新了房顫相關(guān)AIS患者口服抗凝藥物治療的建議。

既往指南

之前的 2009 年韓國(guó)抗血小板治療 CPG 和 2014 年韓國(guó)抗凝治療 CPG 為 AIS 或 TIA 患者提供了以下建議。

急性卒中急性期治療

抗血小板藥物治療

在排除出血的 AIS 患者中，應(yīng)在發(fā)病 24 至 48 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始口服阿司匹林（負(fù)荷劑量 160 至 300 mg）（證據(jù)水平 [LOE]：Ia，推薦等級(jí) [GOR] ：A）。

阿司匹林不能替代包括靜脈溶栓在內(nèi)的急性干預(yù)（LOE：Ia，GOR：A）。

溶栓后24小時(shí)內(nèi)不要服用阿司匹林（LOE：Ia，GOR：A）。

不推薦 AIS 患者靜脈注射糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑，包括阿昔單抗（LOE：Ib，GOR：A）。

抗凝治療

缺血性腦梗死48小時(shí)內(nèi)使用肝素的有效性沒(méi)有科學(xué)證據(jù)。與阿司匹林相比，它可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)（LOE：Ia，GOR：A）。

不推薦低分子肝素或類肝素作為腦梗死的早期治療（LOE：Ia，GOR：A）。

不推薦在重組組織纖溶酶原激活劑給藥后 24 小時(shí)內(nèi)使用抗凝劑（LOE：IIa，GOR：B）。

證據(jù)摘要

氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療

CHANCE 試驗(yàn)

CHANCE 試驗(yàn)將 5,170 名在癥狀出現(xiàn) 24 小時(shí)內(nèi)患有急性輕型缺血性卒中（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 [NIHSS] 評(píng)分≤3）或高危 TIA（ABCD2 評(píng)分≥4）的中國(guó)患者隨機(jī)分配至氯吡格雷聯(lián)合治療組（第 1 天300 mg 負(fù)荷，然后每天 75 mg 一次，持續(xù) 90 天）和阿司匹林（第 1 天 75 至 300 mg，前 21 天每天 75 mg）或阿司匹林單一療法（第 1 天 75 至 300 mg，然后75 mg，每天一次，持續(xù) 90 天）。從發(fā)病到隨機(jī)化的中位間隔為 13 小時(shí)，50% 的患者在發(fā)病后 12 小時(shí)內(nèi)入組。納入的患者72% 是 AIS。

與阿司匹林單藥治療組相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組在 90 天時(shí)任何復(fù)發(fā)性卒中（缺血性或出血性）的主要療效結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（8.2% 對(duì) 11.7%；風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]，0.68；95% 置信區(qū)間 [CI]，0.57 至 0.81；P<0.001；絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 [ARR]，3.5%；需要治療的人數(shù) [NNT]，29），所有預(yù)定義的亞組獲益是一致的。在次要療效結(jié)局中，與阿司匹林單藥治療相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可降低任何卒中、心肌梗死或血管因性死亡的風(fēng)險(xiǎn)（8.4% vs 11.9%；HR，0.69；95% CI，0.58 至 0.82；P<0.001；ARR , 3.5%; NNT, 29) 和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn) (7.9% vs. 11.4%; HR, 0.67; 95% CI, 0.56 to 0.82; P<0.001; ARR, 3.5%; NNT, 29)。中重度出血（0.3% vs. 0.3%，P=0.73）或出血性卒中（0.3% vs. 0.3%，P=0.98）的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異。

POINT試驗(yàn)

POINT 試驗(yàn)設(shè)計(jì)較早，但比 CHANCE 試驗(yàn)完成得晚。與 CHANCE 試驗(yàn)類似，POINT 試驗(yàn)納入了來(lái)自北美、歐洲、澳大利亞和新西蘭 10 個(gè)國(guó)家的 4,881 名急性輕型缺血性卒中（NIHSS 評(píng)分≤3）或高危 TIA（ABCD2 評(píng)分≥4）的患者。與 CHANCE 試驗(yàn)相反，POINT 試驗(yàn)在癥狀出現(xiàn)后 12 小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分配患者，在 DAPT 組中使用 600 mg 負(fù)荷劑量的氯吡格雷和 90 天的氯吡格雷加阿司匹林，并納入不同種族的患者（主要是白人）。主要療效結(jié)果是缺血性卒中、心肌梗死或缺血性血管原因死亡的復(fù)合結(jié)果。在計(jì)劃入組83.6%的患者時(shí)，因DAPT組大出血患者超出預(yù)設(shè)界限而提前終止POINT試驗(yàn)，并進(jìn)行療效分析。從發(fā)病到隨機(jī)化的中位間隔為 7.4 小時(shí)，32% 的患者在發(fā)病后 6 小時(shí)內(nèi)入組。符合條件的患者57% 是 AIS。

與阿司匹林單藥治療組相比，DAPT 組在 90 天時(shí)主要療效結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（5.0% 對(duì) 6.5%；HR，0.75；95% CI，0.59 至 0.95；P=0.020；ARR，1.5 %；NNT，67)。這種效果在所有預(yù)定義的亞組中都是一致的。在次要療效結(jié)局中，與阿司匹林單藥治療相比，DAPT 降低了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)（4.6% 對(duì) 6.3%；HR，0.72；95% CI，0.56 至 0.92；P=0.01；ARR，1.7%；NNT，59）和任何卒中的風(fēng)險(xiǎn)（4.8% 對(duì) 6.4%；HR，0.74；95% CI，0.58 至 0.94；P=0.01；ARR，1.6%；NNT，63）。然而，DAPT 組大出血的發(fā)生率顯著高于阿司匹林單藥治療組組（0.9% vs 0.4%；HR，2.32；95% CI，1.10 至 4.87；P=0.02；絕對(duì)危險(xiǎn)增加，0.5%；高風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)，200）。

在事后分析中，DAPT比阿司匹林單藥治療在前7天和前30天的獲益顯著，但在31天至90天消失，而DAPT的大出血風(fēng)險(xiǎn)在第8天至90天顯著增加。因此，每1000名接受治療的患者中，與阿司匹林單藥治療相比，持續(xù) 90 天的 DAPT可以預(yù)防15次嚴(yán)重缺血性事件，并導(dǎo)致5起額外大出血;DAPT治療30天，可以預(yù)防19次嚴(yán)重缺血性事件，并導(dǎo)致2次額外大出血。

匯總分析和薈萃分析

在 CHANCE 和 POINT 試驗(yàn)（n=10,051）的匯總個(gè)體患者水平數(shù)據(jù)分析中，與阿司匹林單藥治療相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林顯著降低了主要缺血事件（缺血性卒中、心肌梗死或缺血性血管死亡）的風(fēng)險(xiǎn)。6.5% 與 9.1%；HR，0.70；95% CI，0.61 至 0.81；P<0.001）。與阿司匹林單藥治療相比，DAPT 還降低了缺血性卒中（6.3% 對(duì) 8.9%；HR，0.69；95% CI，0.60 至 0.80；P<0.001）和任何卒中的風(fēng)險(xiǎn)（6.5% 對(duì) 9.1%；HR，0.71；95% CI , 0.61 至 0.81；P<0.001) 。DAPT 比阿司匹林單藥治療更容易發(fā)生大出血（0.6% 對(duì) 0.4%；HR，1.67；95% CI，0.93 至 2.99；P=0.09）和出血性卒中（0.3% 對(duì) 0.2%；HR，1.16；95% CI，0.52 至 2.60；P =0.71) ；但是，差異并不顯著。

在時(shí)程分析中，DAPT 對(duì)主要缺血事件的獲益主要是在最初的 21 天內(nèi)實(shí)現(xiàn)（5.2% 對(duì) 7.8%；HR，0.66；95% CI，0.56 至 0.77；P<0.001），并且在 22 至 90 天之間變的不明顯（1.4% 對(duì) 1.5%；HR，0.94；95% CI，0.67 至 1.32；P=0.72）。對(duì)于凈臨床益處（主要缺血事件預(yù)防 - 主要出血增加），DAPT 在前 21 天有明顯的益處，但從第 22 天到第 90 天的益處可以忽略不計(jì)。

三聯(lián)抗血小板治療

在急性非心栓性癥狀出現(xiàn)后48小時(shí)內(nèi)的缺血性卒中患者(表現(xiàn)為肢體無(wú)力、語(yǔ)言障礙)或TIA(表現(xiàn)為至少10分鐘的肢體無(wú)力或孤立性語(yǔ)言障礙)試驗(yàn)中，對(duì)三抗血小板治療(阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷)與標(biāo)準(zhǔn)治療(氯吡格雷單藥治療或阿司匹林加雙嘧達(dá)莫)進(jìn)行了比較。來(lái)自英國(guó) (95%)、格魯尼亞、丹麥和新西蘭的患者隨機(jī)分配接受三聯(lián)療法 (n=1,556) 或標(biāo)準(zhǔn)治療 (n=1,540)。在試驗(yàn)期間，患者在前 30 天維持分配的治療，并在第 31 天至第 90 天根據(jù)當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行治療。發(fā)現(xiàn)大出血事件顯著增加，且三聯(lián)療法無(wú)明顯獲益，TARDIS 試驗(yàn)在計(jì)劃樣本量的 76% 入組后提前終止。納入的患者72% 是 AIS。從發(fā)病到隨機(jī)化的中位間隔為 29.3 小時(shí)，69% 的患者在發(fā)病后 24 小時(shí)入組。三聯(lián)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組之間的主要療效結(jié)局（90 天時(shí)復(fù)發(fā)性卒中或 TIA 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度）沒(méi)有差異（6% 對(duì) 7%；調(diào)整后的共同優(yōu)勢(shì)比 [OR]，0.90；95% CI , 0.67 至 1.20;P = 0.47）。然而，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，三聯(lián)療法的出血事件明顯更多（20% 對(duì) 9%），并且與五級(jí)出血嚴(yán)重程度等級(jí)（致命、嚴(yán)重、中度、輕微和無(wú)）的更差變化相關(guān)。（調(diào)整后的共同 OR，2.54；95% CI，2.05 至 3.16；P<0.0001）。三聯(lián)療法組的顱內(nèi)出血發(fā)生率更高（1% vs. <1%；HR，3.14；95% CI，1.14 至 8.61；P=0.026）。

替格瑞洛

急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(Acute Stroke or Transient Ischemic Attack)患者服用阿司匹林或替格瑞洛患者預(yù)后(SOCRATES)試驗(yàn)比較了在癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)的急性輕型缺血性卒中(NIHSS≤評(píng)分5)或高危TIA (ABCD2評(píng)分≥4)患者服用替格瑞洛和阿司匹林的情況。替格瑞洛組接受 180 mg 負(fù)荷劑量，隨后 90 mg 每日兩次，共 90 天，阿司匹林組接受 300 mg 負(fù)荷劑量，隨后 100 mg 每日一次，共 90 天。該試驗(yàn)納入了來(lái)自 33 個(gè)國(guó)家的 13,199 名患者（66.5% 的白人、26.9% 的亞洲人、1.8% 的黑人和 2.1% 的其他種族）。在入組患者中，36.5% 在發(fā)病 12 小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組，73.2% 患者為急性輕型缺血性卒中。

與阿司匹林相比，替格瑞洛未顯著降低 90 天時(shí)復(fù)發(fā)性卒中、心肌梗死或死亡的主要終點(diǎn)（6.7% vs. 7.5%；HR，0.89；95% CI，0.78 至 1.01；P=0.07 ）。在次要療效方面，與阿司匹林組相比，替格瑞洛組發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)較低（5.8% vs. 6.7%；HR，0.87；95% CI，0.76 至 1.00；P=0.046）和任何卒中較低（5.9% 對(duì) 6.8%；HR，0.86；95% CI，0.75 至 0.99；P=0.03）。然而，預(yù)定義的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃是一個(gè)分層的測(cè)試序列，如果主要終點(diǎn)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)顯著性，則每個(gè)次要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)顯著性可以被接受。因此，預(yù)防缺血性卒中和任何卒中的積極結(jié)果應(yīng)被視為探索性的。替格瑞洛組和阿司匹林組發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)相似（0.5% vs. 0.6%；HR，0.83；95% CI，0.52 至 1.34；P=0.45），但服用替格瑞洛的患者比服用阿司匹林的患者更有可能發(fā)生大出血呼吸困難（6.2% 對(duì) 1.4%）。

替格瑞洛和乙酰水楊酸治療急性卒中或短暫性缺血發(fā)作預(yù)防卒中和死亡(THALES)試驗(yàn)是在我們完成這一指南更新的共識(shí)達(dá)成后發(fā)表的;因此，我們沒(méi)有在更新的建議中反映 THALES 試驗(yàn)的結(jié)果。簡(jiǎn)而言之，THALES 試驗(yàn)在 11,016 名癥狀發(fā)作 24 小時(shí)內(nèi)的急性輕型缺血性卒中患者（NIHSS 評(píng)分≤5）或高危 TIA（ABCD2 評(píng)分 ≥6 或相關(guān)顱內(nèi)或顱外狹窄 ≥50%）中比較了替格瑞洛（180 mg 負(fù)荷劑量，隨后 90 mg 每天兩次）加阿司匹林（第 1 天 300 至 325 mg，隨后 75 至 100 mg 每天）與阿司匹林單藥治療。30 天時(shí)，與阿司匹林單藥治療組相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組的主要療效結(jié)局為卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)（5.4% 對(duì) 6.5%；HR，0.83；95% CI，0.71 至 0.96；P=0.020 ) 和缺血性卒中較低（5.0% 對(duì) 6.3%；HR，0.79；95% CI，0.68 至 0.93；P=0.004）。然而，與阿司匹林組相比，聯(lián)合治療組發(fā)生嚴(yán)重出血（0.5% 對(duì) 0.1%；HR，3.99；95% CI，1.74 至 9.14；P=0.001）和顱內(nèi)出血 (ICH) 或致命的出血病例數(shù)顯著增加（0.4% 對(duì) 0.1%；HR，3.66；95% CI，1.48 至 9.02；P=0.005）。

接受靜脈溶栓治療的患者的抗栓治療時(shí)機(jī)

既往關(guān)于在靜脈溶栓 (IVT) 后 24 小時(shí)內(nèi)避免抗栓治療的建議是基于專家共識(shí)。沒(méi)有 RCT 研究 IVT 后開(kāi)始抗血栓形成的時(shí)間，來(lái)自精心設(shè)計(jì)的觀察性研究的數(shù)據(jù)也很少。韓國(guó)一項(xiàng)單中心觀察性研究報(bào)告稱，再灌注治療后 24 小時(shí)內(nèi)早期給予抗血栓藥物是安全的。在這項(xiàng)研究中，在接受再灌注治療的 712 名患者中（34% 僅 IVT，34% IVT 加機(jī)械取栓 [MT] 和 32% 僅 MT），456 名（64%）患者在再灌注治療后 24 小時(shí)內(nèi)接受了抗血栓治療。早期啟動(dòng)組的任何 HT 甚至更低（調(diào)整后的 OR，0.56；95% CI，0.35 至 0.89）。早期和晚期開(kāi)始組之間的 3 個(gè)月良好結(jié)局率（改良 Rankin 量表 [mRS] 評(píng)分 0-1）具有可比性（39.3% 對(duì) 34.8%；OR，1.09；95% CI，0.75 至 1.59）。在交互作用分析中，再灌注治療的方式(IVT、IVT + MT或MT)并沒(méi)有改變起始時(shí)間與癥狀性HT、任何HT或mRS結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)在 2019 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)卒中指南中，第 3.9 節(jié)抗血小板治療-建議在 AIS 患者發(fā)病后 24 至 48 小時(shí)內(nèi)給予阿司匹林。對(duì)于接受靜脈內(nèi) (IV) 阿替普酶治療的患者，阿司匹林給藥通常延遲至 24 小時(shí)后，但在存在已知不使用靜脈阿替普酶的情況下給予此類治療可提供顯著獲益或已知不給予此類治療會(huì)導(dǎo)致顯著風(fēng)險(xiǎn)的伴隨情況下可考慮使用（推薦等級(jí)：I，LOE：A）。

西諾他唑

在韓國(guó)進(jìn)行的西洛他唑用于急性缺血性卒中治療 (CAIST) 試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲非劣效性試驗(yàn)，在 458 名發(fā)病48小時(shí)內(nèi)AIS (NIHSS ≤15) 患者比較西洛他唑 200 mg/天和阿司匹林 300 mg/天，癥狀發(fā)作 90 天的獲益。76% 的西洛他唑組和 75% 的阿司匹林組達(dá)到了 90 天 mRS 0-2 的主要終點(diǎn)。意向治療和符合方案分析均顯示西洛他唑不劣于阿司匹林（單側(cè) 95% CI 的比例差異，-6.15% 至 7.22%；P=0.0004 [意向治療分析]；1 側(cè) 95% CI，-9.82% 至 4.51%；P=0.045 [符合方案分析]）。心血管事件（3% vs. 4%，P=0.41）和出血并發(fā)癥（11% vs. 13%，P=0.43）在兩組之間具有可比性。然而，該試驗(yàn)存在樣本量小、非劣效性范圍寬的缺點(diǎn)。

糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑

早期的 RCT 未能證明靜脈阿昔單抗治療 AIS 患者的安全性和有效性。因此，之前的韓國(guó)卒中指南不推薦 IV 糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑用于急性抗血栓治療。在接受MT治療的患者中，由于原位血栓形成導(dǎo)致的不完全再通或再閉塞往往需要挽救性治療。沒(méi)有 RCT 證明腸外糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑作為 MT 期間的挽救治療的獲益。最近的一項(xiàng)觀察性研究表明，替羅非班挽救治療對(duì) MT 后再通不成功的患者是安全的。接受替羅非班治療的患者的癥狀性 ICH 發(fā)生率為 13.6% (21/154)，未接受替羅非班治療的患者為 16.7% (80/478) (OR, 0.69; 95% CI, 0.36 to 1.31; P=0.26) 。兩組的 90 天死亡率分別為 3.2% 和 5.4%（OR，0.66；95% CI，0.36 至 1.31；P=0.15）。在急性動(dòng)脈粥樣硬化性大動(dòng)脈閉塞患者亞組中，使用替羅非班與較低的死亡率相關(guān)（11.3% vs. 23.4%，P=0.042）。

最近的兩項(xiàng)韓國(guó)觀察性研究報(bào)告了在接受了急性動(dòng)脈粥樣硬化性大動(dòng)脈閉塞的患者中靜脈注射或動(dòng)脈內(nèi)替羅非班的安全性和可行性。在一項(xiàng)對(duì) 118 名 MT 后殘余狹窄患者的研究中，替羅非班組 (n=59) 的最終成功再通率更高（81.4% vs. 42.4%，P=0.016），與非替羅非班組（n=59）相比，2 型實(shí)質(zhì)血腫和/或蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要顱內(nèi)出血發(fā)生率（15.3% vs. 5.1%，P=0.068）在數(shù)值上較低。與非替羅非班組相比，替羅非班組取得了更好的 3 個(gè)月功能結(jié)果（mRS 評(píng)分 0-2，52.5% 對(duì) 32.2%，P=0.025）。在另一項(xiàng)研究中，將 98 名接受機(jī)械取栓術(shù)和血管成形術(shù)的患者分為靜脈替羅非班組（n=30）和對(duì)照組（n=68）。實(shí)質(zhì)出血率 (6.7% [n=2] vs. 5.9% [n=4], P=0.99), 癥狀性出血 (0% [n=0] vs. 2.9% [n=2], P= 0.99）、90 天死亡率（0% [n=0] vs. 4.4% [n=3]，P=0.55）和 90 天 mRS 評(píng)分 0-2（73.3% [n=22] vs. 57.4% [n=39], P=0.13) 在替羅非班組和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異。替羅非班組的早期再閉塞發(fā)生率低于對(duì)照組（3.3% [n=1] vs. 25.0% [n=17]，P=0.01）。

房顫相關(guān)AIS患者的抗凝治療

強(qiáng)烈推薦使用 NOAC 或華法林進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝治療，用于既往有AF 相關(guān)缺血性卒中或 TIA 患者的卒中二級(jí)預(yù)防。在 AF 相關(guān)缺血性卒中后的急性期，抗凝治療可能會(huì)降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但可能會(huì)增加 ICH 的風(fēng)險(xiǎn)。

不推薦腸外抗凝，因?yàn)槠浍@益可能被腦出血風(fēng)險(xiǎn)的增加所抵消。對(duì)于口服抗凝，目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)正式研究華法林治療AIS患者，大型NOAC試驗(yàn)排除了7 - 30天內(nèi)發(fā)生卒中的房顫患者。因此，盡管長(zhǎng)期口服抗凝藥對(duì)AF相關(guān)的缺血性卒中或 TIA 患者有明顯獲益，但急性腦缺血后開(kāi)始口服抗凝藥的最佳時(shí)機(jī)仍不確定。最近，幾項(xiàng)觀察性研究和一項(xiàng)小型 RCT 報(bào)道了早期口服抗凝治療 AIS 或 TIA 患者的安全性和有效性。然而，這些研究的證據(jù)水平不足，早期口服抗凝治療的建議在各個(gè)指南中并不統(tǒng)一。歐洲、加拿大和澳大利亞的卒中指南并未就 AIS 后開(kāi)始口服抗凝治療的時(shí)機(jī)提供具體建議。2018 年歐洲心律協(xié)會(huì)根據(jù)共識(shí)意見(jiàn)，根據(jù)卒中嚴(yán)重程度提供了啟動(dòng) NOAC 的具體建議。2019 年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南指出，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作后 4 至 14 天內(nèi)開(kāi)始口服抗凝劑是合理的（基于非隨機(jī)研究證據(jù)的中等強(qiáng)度推薦）。

觀察性研究

急性缺血性卒中和心房顫動(dòng)(RAF)患者早期復(fù)發(fā)和腦出血研究評(píng)估了在抗凝方案下再次發(fā)生缺血性事件和嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)以及開(kāi)始抗凝的最佳時(shí)機(jī)。從歐洲和亞洲國(guó)家的 29 個(gè)中心共納入了 1,029 名AIS 伴有 AF 的患者。平均基線 NIHSS 評(píng)分為 9.2±7.3，在 766 名接受抗凝治療（單獨(dú)口服抗凝、單獨(dú)低分子肝素 [LMWH] 或橋接治療 [LMWH 后口服抗凝]）的患者中低于 263 名接受抗凝治療的患者。90 天時(shí)復(fù)合結(jié)局（卒中、TIA、癥狀性全身性栓塞 [SE]、癥狀性腦出血或腦外大出血）的發(fā)生率在僅接受口服抗凝治療的患者中最低（約 7%），其次是橋接治療。12.3%)、無(wú)抗凝劑 (14.4%) 和單獨(dú)使用 LMWH (16.8%)。與其他聯(lián)合治療方案相比，在卒中發(fā)病 4 至 14 天內(nèi)開(kāi)始抗凝治療與復(fù)合結(jié)局（調(diào)整后 HR，0.53；95% CI，0.30 至 0.93）和缺血事件（0.43；95% CI， 0.19 至 0.97）顯著降低相關(guān)，并且癥狀性顱內(nèi)出血減少明顯（0.39；95% CI，0.12 至 1.19）。對(duì)僅接受口服抗凝治療的患者的分析也表明，開(kāi)始口服抗凝的最佳時(shí)機(jī)是卒中發(fā)作后4 - 14天。

來(lái)自英國(guó)和荷蘭的一項(xiàng)多中心觀察研究微出血Stroke-2 的臨床相關(guān)性 (CROMIS-2) 研究比較了 358 名早期口服抗凝劑（AIS或 TIA 后 0 至 4 天）和 997 晚期口服抗凝劑（≥5 天或從未開(kāi)始）。早期組與晚期組相比，NIHSS評(píng)分較低(中位數(shù)，2[四分位數(shù)范圍，IQR, 1至4]vs. 6 [IQR, 3至11])，NOAC使用比例較高(46% vs. 35%)。90 天時(shí)，早期組的復(fù)合結(jié)局（缺血性卒中、顱內(nèi)出血、TIA 或死亡）發(fā)生率并未顯著低于晚期組（2% 對(duì) 5%；調(diào)整后的 OR，0.85；95% CI， 0.35 至 2.08）。晚期組2例患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，早期組無(wú)出現(xiàn)。

通過(guò)緊急危險(xiǎn)因素評(píng)估和改善進(jìn)行卒中急性管理-非瓣膜性心房顫動(dòng) (SAMURAI-NVAF)，比較了 475 名接受 NOAC 治療的患者和 662 名在 AIS 住院期間接受華法林治療的患者卒中或 SE 和大出血的風(fēng)險(xiǎn)。華法林組從卒中發(fā)作到開(kāi)始口服抗凝劑治療的中位間隔為 3 天（IQR，1 至 8），NOAC 組為 4 天（IQR，2 至 7）；入院時(shí)的中位 NIHSS 分?jǐn)?shù)分別為 11（IQR，4 到 20）和 4（IQR，1 到 13）。在 90 天內(nèi)，與華法林組相比，NOAC 組發(fā)生卒中或 SE 的風(fēng)險(xiǎn)相似（2.84% 對(duì) 3.09%；調(diào)整后的 HR，0.96；95% CI，0.44 至 2.04），且大出血發(fā)生率沒(méi)有顯著降低出血（1.11% 對(duì) 2.61%；調(diào)整后的 HR，0.63；95% CI，0.19 至 1.78）。

隨后的 SAMURAI-NVAF 研究比較了 223 名早期 NOAC 開(kāi)始（AIS 或 TIA 后 0 至 3 天，中位數(shù) 2 天 [IQR，1 至 3]）和 276 名晚期 NOAC 開(kāi)始（≥4 天，中位數(shù) 6 天）的患者的結(jié)果 [IQR，5 到 9]）。與晚期組相比，早期組的卒中嚴(yán)重程度較輕，梗死面積較小。對(duì) 2 年卒中/SE、大出血和死亡事件發(fā)生率進(jìn)行了主要分析，這在兩組之間具有可比性。在使用傾向評(píng)分匹配隊(duì)列（每組 193 名患者）分析的 90 天結(jié)局中，卒中或 SE 的發(fā)生率在早期組為 4.2%，在晚期組為 2.6%（調(diào)整后 HR，1.49；95% CI , 0.48 至 4.64)。各組死亡2例，晚期組1例發(fā)生ICH，早期組未發(fā)生ICH。

觀察性研究已經(jīng)報(bào)道了早期NOAC在房顫相關(guān)AIS或TIA患者中的潛在作用。然而，這些研究存在適應(yīng)癥偏倚的局限性，包括大多數(shù)輕度卒中的患者。

臨床試驗(yàn)

2014年4月至2015年12月，利伐沙班在韓國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)(Triple AXEL)，以減少顱內(nèi)出血、復(fù)發(fā)性栓塞卒中和住院時(shí)間。從癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)，195例AF相關(guān)的輕度AIS患者被隨機(jī)分為利伐沙班(每天10 mg，持續(xù)5天，隨后每天15或20 mg)或華法林(目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.0至3.0)。從卒中發(fā)作到隨機(jī)分組的中位間隔為 2 天，中位 NIHSS 評(píng)分為 2。

利伐沙班組和華法林組在主要終點(diǎn)、4周隨訪磁共振成像發(fā)現(xiàn)的新缺血性病變或新腦出血的復(fù)合點(diǎn)上沒(méi)有差異(49.5% vs. 54.5%;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]， 0.91;95%可信區(qū)間(CI): 0.69 ~ 1.12;P = 0.49)。兩組新增缺血性病變的發(fā)生率相當(dāng)(29.5% vs. 34.5%;RR 0.83;95%可信區(qū)間(CI): 0.54 ~ 1.26;P=0.38)和新發(fā)ICH (31.6% vs. 28.7%;RR 1.10;95% CI: 0.70 ~ 1.71;P = 0.68)。各組均有1例與AF相關(guān)的臨床缺血性卒中，無(wú)癥狀性腦出血。該試驗(yàn)在使用影像學(xué)替代標(biāo)記終點(diǎn)和登記輕度卒中患者方面存在局限性;然而，這表明卒中發(fā)作5天內(nèi)早期口服抗凝是安全的，可能有效預(yù)防輕度AF相關(guān)AIS患者早期臨床卒中復(fù)發(fā)。

目前，四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以比較 AF 相關(guān) AIS 患者早期和晚期開(kāi)始 NOAC，總共將納入 9,974 名患者：2,000 患者在缺血性卒中后心房顫動(dòng)患者早期與晚期開(kāi)始直接口服抗凝劑 (ELAN) 試驗(yàn)中，3,474 患者在急性缺血性卒中后抗凝最佳時(shí)間 (OPTIMAS) 試驗(yàn)中，3,000 患者在口服抗凝劑治療時(shí)機(jī) 急性缺血性卒中伴心房顫動(dòng) (TIMING) 試驗(yàn)，以及 1,500 名心房顫動(dòng)缺血性卒中后啟動(dòng)抗凝治療的最佳延遲時(shí)間 (START) 試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果將指導(dǎo)醫(yī)療保健提供者確定早期 NOAC 用于 AF 相關(guān) AIS 患者的最佳時(shí)機(jī)。

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急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的抗血栓治療：韓國(guó)卒中臨床實(shí)踐指南 2022年更新