(Renal Cell Carcinoma)

3. 流行病學(xué)、病因?qū)W和病理學(xué)

3.1. Epidemiology

流行病學(xué)

腎細胞癌約占所有癌癥的3%，其中發(fā)病率最高的是西方國家。在歐洲和全世界，捷克共和國和立陶宛的發(fā)病率最高]。一般而言，在過去20年至最近，全球和歐洲的發(fā)病率每年增加約2%，導(dǎo)致2018年歐盟內(nèi)約99，200例RCC新發(fā)病例和39，100例腎癌相關(guān)死亡。在歐洲，RCC的總體死亡率一直上升到20世紀90年代初，此后的死亡率總體上穩(wěn)定或下降。自 20 世紀 80 年代以來，斯堪的納維亞國家的死亡率有所下降，自 20 世紀 90 年代初以來，法國、德國、奧地利、荷蘭和意大利的死亡率有所下降。然而，在一些歐洲國家（克羅地亞、愛沙尼亞、希臘、愛爾蘭、斯洛伐克），死亡率仍呈上升趨勢。

腎細胞癌是腎臟內(nèi)最常見的實體病變，約占所有腎臟惡性腫瘤的90%。它包括具有特異性組織病理學(xué)和遺傳特征的不同RCC亞型。男性比女性1.5：1占主導(dǎo)地位，在老年人群中發(fā)病率更高。

3.2. Aetiology

病因

已確定的危險因素包括生活方式因素，例如（風(fēng)險比[HR]：1.23-1.58），肥胖（HR 1.71），BMI（>35，<25）和高血壓（HR：1.70）[14，17]，50.2%的RCC患者是當(dāng)前或以前的吸煙者。根據(jù)組織學(xué)分析，目前或以前吸煙者的比例從嗜色癌患者的38%至收集導(dǎo)管/髓樣癌患者的61.9%不等[18]。在最近的一項系統(tǒng)評價中，還發(fā)現(xiàn)糖尿病是有害的[19]。有一級親屬患有腎癌也與RCC風(fēng)險增加有關(guān)。由于尚不清楚的原因，適度飲酒似乎具有保護作用，而任何體力活動水平似乎也具有很小的保護作用。許多其他因素被認為與RCC風(fēng)險較高或較低有關(guān)，包括特定的飲食習(xí)慣和特定致癌物質(zhì)的職業(yè)暴露，但文獻尚無定論[。最有效的預(yù)防措施是避免吸煙和減少肥胖。

3.2.1. Summary of evidence and recommendation for epidemiology, aetiology and pathology

流行病學(xué)，病因?qū)W，病理學(xué)的證據(jù)和建議摘要

3.3. 組織學(xué)診斷

    腎細胞癌包括2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）分類中描述的廣泛的組織病理學(xué)實體[16]。有三種主要的 RCC 類型：透明細胞（ ccRCC ），狀（ pRCC I 型和 II 型）和嗜色菌（ chRCC ）。RCC類型分類已通過細胞遺傳學(xué)和遺傳學(xué)分析得到證實[16，24]（LE：2b）。收集導(dǎo)管癌和其他罕見的腎腫瘤在第3.3節(jié)中討論。除 RCC 類型外，組織學(xué)診斷還包括;評估核分級、肉瘤樣特征、血管浸潤、腫瘤壞死、集合系統(tǒng)和腎周脂肪、pT 甚至 pN 類別的侵襲。四級WHO/ISUP（國際泌尿外科病理學(xué)會）分級系統(tǒng)已取代福爾曼分級系統(tǒng)。

3.3.1. 透明細胞 RCC  Clear-cell RCC

總體而言，透明細胞 RCC （ccRCC） 的局限性良好，通常沒有膠囊。切口表面呈金黃色，常伴有出血和壞死。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)3p染色體的丟失和3p25染色體處的von Hippel-Lindau（VHL）基因突變。von Hippel-Lindau蛋白功能的喪失有助于腫瘤的發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移。3p位點至少包含4個額外的ccRCC腫瘤抑制基因（UTX，JARID1C，SETD2，PBRM1）。一般而言，與pRCC和chRCC相比，ccRCC的預(yù)后較差，但這種差異在根據(jù)分期和分級進行調(diào)整后消失。有關(guān)預(yù)后的詳細信息，請參見第6.3節(jié) – 組織學(xué)因素。

3.3.2. 乳頭狀RCC Papillary RCC

乳頭狀 RCC 是 RCC 第二常見的形態(tài)型。傳統(tǒng)上，乳頭狀 RCC 被細分為兩種類型 。I型和II型pRCC，它們被證明在臨床和生物學(xué)上是不同的;pRCC I型與激活MET的種系突變有關(guān)，pRCC II型與NRF2-ARE途徑和至少3個亞型的激活有關(guān)。II型pRCC表現(xiàn)為異質(zhì)性腫瘤組，預(yù)計未來會發(fā)生基層，例如癌細胞性pRCC。

pRCC I 型的典型組織學(xué)檢查（狹窄，無任何結(jié)合，中只有微毛細血管）可解釋其典型臨床體征。沒有任何結(jié)合的狹窄和堅韌的假囊解釋了理想的圓形（帕斯卡定律）和脆弱性（標(biāo)本具有“碎肉”結(jié)構(gòu)）。腫瘤生長導(dǎo)致壞死，是高滲蛋白的來源，可導(dǎo)致腫瘤隨后的“生長”，腫瘤內(nèi)的液體，并且只有鋸齒狀的造影劑增強邊緣。微毛細血管停滯解釋了 CT 造影后衰減的最小程度。

乳頭狀 RCC 1 型可以模仿病理性改變的囊腫（ Bosniak IIF 或 III ）。pRCC 1型的典型體征如下：赭石色，更常見的是外生性，腎外生長，低等級和低惡性電位;這些腫瘤中超過75%可以通過NSS手術(shù)治療。腎腫瘤活檢播種的重大風(fēng)險存在（ 12 . 5% ），可能是由于腫瘤的脆弱性 [ 28 ] 。狀 RCC I 型更常見，通常被認為比 PRCC II 型預(yù)后更好 [ 16 ， 26 ， 29 ] 。

3.3.3. 嗜色性RCC

總體而言，chRCC是一種蒼白的棕褐色，相對均勻和堅韌，沒有膠囊的清晰質(zhì)量。嗜色性RCC不能由福爾曼分級系統(tǒng)分級，因為它具有先天性核異型性。已經(jīng)提出了一種替代的分級系統(tǒng)，但尚未得到驗證[16]。染色體Y、1、2、6、10、13、17和21的缺失是典型的遺傳變化[16]。預(yù)后相對較好，5年無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和10年癌癥特異性生存率（CSS）較高[30]。5年和10年無復(fù)發(fā)生存率分別為94.3%和89.2%。5.7% 的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性疾病，76.5% 的患者表現(xiàn)為遠處轉(zhuǎn)移，54% 的轉(zhuǎn)移性疾病診斷涉及單個器官，最常見的是骨骼。手術(shù)切除 chRCC 后復(fù)發(fā)和死亡是罕見的。對于完全切除<pT2a的病變，無凝血性壞死或肉瘤樣特征，預(yù)后良好[31]。新的WHO/ISUP分級系統(tǒng)將以前的實體“混合性癌細胞嗜鉻腫瘤”與chRCC合并。

3.4. Other renal tumours

其他腎腫瘤

其他腎腫瘤構(gòu)成剩余的腎皮質(zhì)腫瘤。這些包括各種不常見，散發(fā)和家族性癌癥，有些只是最近才描述的，以及一組未分類的癌癥。表3.1提供了這些腫瘤的摘要，但下面提到了一些臨床相關(guān)的腫瘤和極其罕見的實體。

3.4.1. Renal medullary carcinoma

腎髓樣癌

腎髓樣癌（RMC）是一種非常罕見的腫瘤，占所有RCC的<0.5%[32]，主要診斷為患有鐮狀血紅蛋白病（包括鐮狀細胞性狀）的年輕人（中位年齡28歲）。它主要位于市中心，邊界不明確。腎髓樣癌是最具侵襲性的RCC之一[33，34]，大多數(shù)患者（~67%）將出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病[33，35]。即使是表現(xiàn)為看似局部疾病的患者也可能在不久之后發(fā)生巨量轉(zhuǎn)移，通常在幾周內(nèi)（有關(guān)治療，請參見第 7 章）。

3.4.2. 與終末期腎病相關(guān)的癌;獲得性囊性病相關(guān)的 RCC

    囊性退行性改變（獲得性囊性腎病 [ACKD]）和較高的 RCC 發(fā)病率是終末期腎病 （ESRD） 的典型特征。天然終末期腎臟的腎細胞癌見于約 4% 的患者。他們發(fā)生RCC的終生風(fēng)險至少比一般人群高十倍。與散發(fā)性 RCC 相比，與 ESRD 相關(guān)的 RCC 通常是多中心和雙側(cè)的，見于年輕患者（主要是男性），并且侵襲性較差。ESRD中腫瘤的相對惰性結(jié)局是由于診斷模式還是特定的ACKD相關(guān)分子途徑仍有待確定。雖然ESRD腫瘤的組織學(xué)譜與散發(fā)性RCC相似;pRCC的發(fā)生相對較頻繁[36，37]。一種僅見于終末期腎臟的RCC特異性亞型被描述為具有惰性臨床行為的獲得性囊性疾病相關(guān)性RCC（ACD-RCC），可能是由于ESRD患者在定期隨訪中早期發(fā)現(xiàn)[16，24，38]。

3 . 4 . 3 . 乳突狀腺瘤

根據(jù) WHO 2016 分類，這些腫瘤具有低核級的狀或腎小管結(jié)構(gòu)，直徑可達 15 mm 或更 小 [ 39 ] 。

3.4.4. Hereditary kidney tumours

遺傳性腎腫瘤

百分之五到八的RCC是遺傳的;迄今為止，有 10 種遺傳性 RCC 綜合征與特定的種系突變、RCC 組織學(xué)和合并癥相關(guān)。遺傳性 RCC 綜合征通常由家族史、發(fā)病年齡和是否存在相應(yīng)綜合征典型的其他病變提示。遺傳性RCC的中位年齡為37歲;70%的遺傳性RCC腫瘤存在于所有RCC腫瘤中最低的十分位數(shù)（46歲）[40]。遺傳性腎腫瘤見于以下疾?。篤HL綜合征、遺傳性pRCC、Birt-Hogg-Dube綜合征、遺傳性平滑肌瘤病和RCC（HLRCC）、結(jié)節(jié)性硬化癥、琥珀酸種系脫氫酶（SDH）突變、非息肉病結(jié)直腸癌綜合征、甲狀旁腺功能亢進-頜骨腫瘤綜合征、磷酸酶和張力素同源物（PTEN）錯構(gòu)瘤綜合征（PHTS）、體質(zhì)3號染色體易位、家族性非綜合征ccRCC和BAP1相關(guān)RCC [41].腎髓樣癌可納入，因為它與遺傳性血紅蛋白病有關(guān)]。

遺傳性腎癌綜合征患者可能需要反復(fù)手術(shù)干預(yù)。在大多數(shù)遺傳性RC中，建議使用保留腎單位的方法。例外情況是HLRCC和SDH綜合征，由于該病變的侵襲性，建議立即進行手術(shù)干預(yù)。對于其他遺傳性綜合征，如VHL，建議進行監(jiān)測，直至最大腫瘤直徑達到3 cm，以減少干預(yù)[47]。對VHL、SDH和HLRCC的主動監(jiān)測（AS）應(yīng)針對個體患者，跟蹤腫瘤的生長動力學(xué)、大小和位置，而不是應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的隨訪間隔。應(yīng)遵循針對這些綜合征的國際指南，定期篩查腎臟和腎臟外病變。應(yīng)酌情提供多學(xué)科和協(xié)調(diào)治療[48]。在HLRCC中，親屬的腎臟篩查可檢測到早期RCC[49]，HLRCC RCC似乎具有獨特的分子譜。雖然不是遺傳性的，但TFE3和TFEB的體細胞融合易位可能影響15%的45歲以下RCC患者和20-45%被診斷為RCC的兒童和年輕人。

最近的一項II期試驗顯示，口服HIF-2 α（缺氧誘導(dǎo)因子）抑制劑MK-6482在VHL患者中的臨床活性[51]。有關(guān)VHL治療的其他信息可以在第7.4.4節(jié)中找到。

3.4.5. 血管肌脂肪瘤

    血管肌脂肪瘤（AML）是一種良性間充質(zhì)腫瘤，可偶發(fā)或作為結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體的一部分發(fā)生[52]?？偦疾÷蕿?0.44%，其中女性為 0.6%，男性為 0.3%。這些患者中僅有5%表現(xiàn)為多發(fā)性AML[53]。血管肌脂肪瘤屬于所謂的PEComas家族（血管周圍上皮樣細胞腫瘤），其特征是血管周圍上皮細胞的增殖。一些PEComas可以表現(xiàn)得具有侵略性，甚至可以產(chǎn)生遠處轉(zhuǎn)移。經(jīng)典AML是完全良性的[16，39，54]。超聲（美國），CT和磁共振成像（MRI）通常由于脂肪組織的存在而導(dǎo)致AML的診斷;然而，在脂肪貧乏的AML中，診斷成像不能可靠地識別這些病變。經(jīng)皮活檢很少有用。對于在初始診斷性檢查期間無法明確確定為良性的腎腫瘤，應(yīng)根據(jù)本指南中提供的 RCC 治療建議進行治療。在結(jié)節(jié)性硬化癥中，AML可見于腫大的淋巴結(jié)（LNs），其不代表轉(zhuǎn)移性播散，而是AML的多中心播散。在極少數(shù)情況下，可以發(fā)現(xiàn)非惡性血栓延伸到腎靜脈或下腔靜脈，與血管萎縮型AML生長有關(guān)。上皮樣AML是AML的一種非常罕見的變體，由至少80%的上皮樣細胞組成[39，54]。上皮樣AMLs可能為惡性，具有侵襲性行為的病例比例極高[55]。WHO 2016年提出了預(yù)測上皮樣AML生物行為的標(biāo)準(zhǔn)[39，54]。一般來說，血管肌脂肪瘤的生長速度緩慢且一致，發(fā)病率最低[5]。

在某些情況下，較大的AML會引起局部疼痛。AML的主要并發(fā)癥是腹膜后或進入收集系統(tǒng)的自發(fā)性出血，這可能危及生命。出血是由腫瘤自發(fā)破裂引起的。人們對出血的危險因素知之甚少，但據(jù)信出血隨腫瘤大小而增加，可能與腫瘤的血管生成成分有關(guān)，包括不規(guī)則的血管[5]。出血的主要危險因素是腫瘤大小、血管生成成分的分級以及結(jié)節(jié)性硬化癥的存在[56，57]。

3.4.5.1. 治療

主動監(jiān)測是大多數(shù)AML（48%）最合適的選擇。在一組接受AS治療的患者中，只有11%的AML顯示生長，2%的患者報告自發(fā)性出血，導(dǎo)致5%的患者得到積極治療[5，58]（LE：3）。AML大小與出血風(fēng)險之間的關(guān)系尚不清楚，傳統(tǒng)上使用的4cm截止值本身不應(yīng)觸發(fā)積極治療[5].當(dāng)需要手術(shù)時，如果技術(shù)上可行，NSS是首選。低侵入性選擇性動脈栓塞術(shù)（SAE）的主要缺點是復(fù)發(fā)更多和需要二次治療（手術(shù)為0.85%，SAE為31%）。對于熱燒蝕，只有有限的數(shù)據(jù)可用，并且此選項的使用頻率較低[5]。

在持續(xù)疼痛、AML破裂（急性或反復(fù)出血）或非常大的 AML 的情況下，應(yīng)進行積極治療（SAE、手術(shù)或消融）。特定的患者情況可能會影響提供積極治療的選擇;例如腹部創(chuàng)傷高風(fēng)險患者、育齡女性或隨訪或急診護理可能不足的患者。選擇性動脈栓塞是危及生命的AML出血的一種選擇。

在診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥的患者中，使用依維莫司抑制mTOR通路可誘導(dǎo)雙側(cè)AML的尺寸減小，如RCT所示[59，60]。在一項小型 II 期試驗
（n = 20）中，依維莫司在散發(fā)性 AML 中也顯示出療效。分別在55.6%和71.4%的患者中，4個月和6個月時腫瘤體積減少25%或更多。20%的患者因毒性而退出，40%的患者因副作用自行退出研究[61]。

3.4.6. Renal oncocytoma

腎嗜酸細胞瘤

腎嗜酸細胞瘤是一種良性腫瘤，占所有實體腎腫瘤的3-7%，當(dāng)考慮腫瘤<4 cm時，其發(fā)病率增至18%[16，58]。在腎嗜酸細胞瘤中，影像學(xué)檢查（CT、MRI）的診斷準(zhǔn)確性有限，組織病理學(xué)仍然是唯一可靠的診斷方法[16，58]。然而，新的成像技術(shù)99mTc-sestamibi（SestaMIBI，MIBI）SPECT/CT在鑒別良性和低級別RCC方面顯示出有希望的初步結(jié)果[62]。腎嗜酸細胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療與其他腎腫瘤相似;通過部分或根治性腎切除術(shù) （RN） 進行手術(shù)切除，并隨后進行組織病理學(xué)驗證。然而，由于現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)無法區(qū)分良性腎腫塊和惡性腎腫塊，因此在手術(shù)干預(yù)前對腎腫塊活檢（RMB）重新產(chǎn)生了興趣。在這種情況下，需要考慮晚期/進展性腎嗜酸細胞瘤的活檢和治療的準(zhǔn)確性，因為手術(shù)后在組織學(xué)檢查中通過 RMB 診斷的腎嗜酸細胞瘤僅顯示 64.6% 的病例存在腎嗜酸細胞瘤。其余的腫瘤主要是chRCC（18.7%，包括6.3%的癌細胞/嗜色性雜交腫瘤，現(xiàn)已與chRCC在組織學(xué)上分組）[16]，其他RCC（12.5%）和其他良性病變（4.2%）[63]。大多數(shù)腎嗜酸細胞瘤進展緩慢，年增長率<14 mm[64-66]。初步數(shù)據(jù)顯示，在適當(dāng)選擇的患者中，AS 可能是管理腎嗜酸細胞瘤的安全選擇。改變AS患者管理的潛在觸發(fā)因素尚不明確[67]。

表3.1：其他腎皮質(zhì)腫瘤和治療建議（力量等級：弱）[16]

3.4.7. Cystic renal tumours

囊性腎腫瘤

   囊性腎病變根據(jù) Bosniak 分類進行分類（參見第 5.2.5 節(jié)）。Bosniak I和II囊腫是良性病變，不需要隨訪[72]。Bosniak IV囊腫大多（83%）為惡性腫瘤[73]，僅伴假性囊性改變。Bosniak IIF和III型囊腫對臨床醫(yī)生來說仍然具有挑戰(zhàn)性。IIF/III 類良性和惡性腫瘤的鑒別基于影像學(xué)檢查，主要是 CT，MRI 和造影劑增強超聲 （CEUS） 的作用越來越大。計算機斷層掃描顯示敏感性差 （36%）和特異性 （76%;κ [kappa系數(shù)] = 0.11），而MRI的敏感性為71%和91%特異性（κ = 0.64），CEUS的敏感性為100%和特異性為97%（κ = 0.95）[74]。合并的外科和放射學(xué)隊列估計顯示，波什尼亞克III的惡性腫瘤患病率分別為0.51（0.44-0.58）和波什尼亞克IV型囊腫的0.89（0.83-0.92）。在一項系統(tǒng)評價中，只有不到 1% 的穩(wěn)定型 Bosniak IIF 囊腫在隨訪期間顯示惡性腫瘤。在放射學(xué)隨訪期間，12%的波什尼亞克IIF囊腫必須重新分類為波什尼亞克III/IV，其中85%顯示惡性腫瘤，這與波什尼亞克IV型囊腫的惡性發(fā)生率相當(dāng)[72]。更新后的波什尼亞克語分類強化了該分類，并納入了MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)[75]。

Bosniak III囊腫最常見的組織學(xué)類型是ccRCC，伴有假性囊性改變和低惡性電位[76，77];低惡性潛能的多灶囊性腎腫瘤（[MCRNLMP]，以前稱為mcRCC（見第3.2節(jié)和表3.1）;pRCC I型（非常低的惡性電位）;良性多房囊腫;良性腎上皮和基質(zhì)腫瘤（REST）組;和其他罕見的實體。波斯尼亞III型囊腫的手術(shù)將導(dǎo)致49%的腫瘤過度治療，這些腫瘤是惡性電位較低的病變。鑒于這些患者總體上的優(yōu)異結(jié)局，監(jiān)測方法是手術(shù)治療的替代方法[72，75，78，79]。

其他腎腫瘤治療的證據(jù)和建議摘要

其他腎腫瘤的治療建議