24歲青年男性，嗅覺障礙伴第二性征不發(fā)育和男性乳房發(fā)育。如何進(jìn)行功能和病因診斷？患者是否有生育機(jī)會(huì)？如何選擇治療方案？是否會(huì)遺傳給下一代？
 
【病例簡(jiǎn)介】
 
患者，男，24歲。因“第二性征不發(fā)育”于2016年5月入院?；颊咦阍路置?，足先露，出生體重2kg，Apgar評(píng)分不詳，母乳喂養(yǎng)；年幼時(shí)挑食，力氣較同齡人小。學(xué)習(xí)成績(jī)一般，學(xué)歷中專。18歲時(shí)因身材矮小第二性征不發(fā)育就診于當(dāng)?shù)啬锌漆t(yī)院，給予肌內(nèi)注射藥物治療（具體藥名不詳），治療3個(gè)月，因癥狀無明顯改善而停用。21歲發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳腺稍增大，偶有發(fā)脹，無疼痛，未就診。本次就診于華山醫(yī)院內(nèi)分泌科門診，查L(zhǎng)H 0.42IU/L，F(xiàn)SH 0.66IU/L，T 0.4nmol/L，E2 23.2pmol/L，PRL 5.6ng/ml，TSH 2.373mIU/L，F(xiàn)T3 5.53pmol/L，F(xiàn)T4 10.9pmol/L，皮質(zhì)醇（早上8:00）14.17μg/dl。考慮低促性腺激素性性腺功能減退癥，為進(jìn)一步診治收住內(nèi)分泌科。追問病史，患者自幼有嗅覺障礙。
 
家族史：否認(rèn)性發(fā)育不良家族史。父母性發(fā)育正常，父親身高175cm，母親身高168cm。
 
入院查體：體溫37℃，脈搏84次/分，呼吸20次/分，血壓122/78mmHg，身高172cm，體重56kg；神志清楚，營(yíng)養(yǎng)中等，智力正常，聲細(xì)，皮膚細(xì)嫩，腋毛數(shù)根。Tanner生殖器發(fā)育及陰毛Ⅱ期。嗅覺：不能區(qū)分酒精、白醋和水。四肢無畸形。
 
【實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查】
 
血ACTH（早上8:00）14.90pg/ml，血皮質(zhì)醇（早上8:00）14.17μg/dl。
TSH 2.39mIU/L，TT3 1.86nmol/L，TT4 80.50nmol/L，F(xiàn)T3 5.30pmol/L，F(xiàn)T4 13.34pmol/L。
GH 0.2mIU/L，IGF-1 190μg/L。
LH 0.33IU/L，F(xiàn)SH 0.67IU/L，T 0.34nmol/L↓。
PRL 5.6ng/ml，E2 23.2pmol/L，P 1.35nmol/L。
垂體MRI增強(qiáng)（圖1）：未見明顯異常。
骨齡片：左側(cè)橈骨、尺骨遠(yuǎn)端及第2～5掌骨遠(yuǎn)端骨骺未愈合，骨齡約17歲。
睪丸B超：雙側(cè)睪丸?。ㄓ覀?cè)21mm×8mm，左側(cè)20mm×8mm，睪丸體積指數(shù)=1.64ml），附睪薄。精索靜脈未見擴(kuò)張。［注：睪丸體積指數(shù)=（右側(cè)睪丸長(zhǎng)×寬+左側(cè)睪丸長(zhǎng)×寬）/2］

圖1  垂體MRI增強(qiáng)
A.冠狀位；B.矢狀位
 
【內(nèi)分泌功能試驗(yàn)】
 
戈那瑞林（GnRH）興奮試驗(yàn)：
L H峰值8.46IU/L（60min），詳見圖2。

 
圖2  戈那瑞林興奮試驗(yàn)

 
戈那瑞林（GnRH）延長(zhǎng)興奮試驗(yàn)（連續(xù)靜脈注射戈那瑞林100μg qd×5天，第5劑注射前、注射后多點(diǎn)采血測(cè)定LH和FSH）：
LH峰值15.04IU/L（30min），F(xiàn)SH峰值7.48IU/L（60min），詳見圖3。

 
圖3  戈那瑞林延長(zhǎng)興奮試驗(yàn)

 
【診治經(jīng)過】
 
患者男性，24周歲，自幼嗅覺障礙，查體見生殖器發(fā)育及陰毛TannerⅡ期，睪丸體積小，提示男性第二性征發(fā)育不良；查L(zhǎng)H 0.33IU/L，F(xiàn)SH 0.67IU/L，T 0.34nmol/L，戈那瑞林興奮試驗(yàn)中LH峰值8.46IU/L（60min），提示性腺功能減退的定位在下丘腦，垂體促性腺激素分泌功能良好；結(jié)合GH、IGF-1、ACTH、皮質(zhì)醇、PRL、甲狀腺功能等其他垂體及靶腺功能均在正常范圍內(nèi)，鞍區(qū)MRI未見明顯異常，考慮伴有嗅覺障礙的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥，即Kallmann綜合征。
 
患者現(xiàn)24歲，有生育需求，身高在同齡人平均范圍，無繼續(xù)增高需求，結(jié)合戈那瑞林延長(zhǎng)試驗(yàn)LH、FSH對(duì)GnRH反應(yīng)良好，給予GnRH泵治療（10μg/90min），門診隨訪。
 
【隨訪與轉(zhuǎn)歸】
 
2016年6月（GnRH泵治療1個(gè)月）：FSH 8.01IU/L，LH 18.01IU/L，T 16.99nmol/L。
 
2016年11月（GnRH泵治療半年）：FSH 4.30IU/L，LH 6.66IU/L，T 26.68nmol/L。胡須、腋毛生長(zhǎng)情況如成年人；生殖器陰毛發(fā)育Ⅳ期。身高未再增長(zhǎng)。
 
2017年4月（GnRH泵治療1年）：FSH 3.45IU/L，LH 6.68IU/L，T 16.67nmol/L。
 
精液檢查：精子計(jì)數(shù)26×109/ml（參考范圍：>20×109/ml），正常形態(tài)21%（參考范圍：80%），精子活力A+B級(jí)25%（參考范圍：≥50%）；有待隨訪。
 
【經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)】
 
（一）   IHH的診斷和鑒別診斷
 
特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）的診斷依賴癥狀、體征、性激素測(cè)定、GnRH興奮試驗(yàn)及相關(guān)影像學(xué)檢查等。診斷可分為3步：定性診斷、定位診斷及病因診斷。男性骨齡>12歲或生物學(xué)年齡>18歲，而無第二性征出現(xiàn)和睪丸增大，睪酮水平低于3.47nmol/L，可定性為性腺功能減退。LH、FSH降低（或“正?！保┛紤]低促性腺激素性性腺功能減退，病變定位于下丘腦或垂體。無顱內(nèi)器質(zhì)性或占位性病變，且病程中無炎癥、外傷等繼發(fā)因素，診斷特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥；戈那瑞林興奮試驗(yàn)反應(yīng)良好，提示病變?cè)谙虑鹉X。
 
通過性激素、垂體相關(guān)激素測(cè)定，鞍區(qū)MRI及常規(guī)生化檢查等，容易與高促性腺激素性性腺功能減退癥，因垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄中斷綜合征、鞍區(qū)腫瘤等病變導(dǎo)致的垂體前葉多種激素分泌不足，以及慢性系統(tǒng)性疾病引起的青春期發(fā)育延遲相鑒別。
 
體質(zhì)性青春期延遲和IHH在臨床上通常較難鑒別，尤其在14～18歲的男性患者。根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)性腺學(xué)組制定的《特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥診治專家共識(shí)》，為了提高臨床操作的簡(jiǎn)便性，可以參考以下幾方面進(jìn)行綜合判斷[1]：
 
1.睪丸體積
隱睪或睪丸體積1～3ml，常提示IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。
 
2.基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平
LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。
 
3.戈那瑞林興奮試驗(yàn)
靜脈注射戈那瑞林100μg，0min和60min時(shí)測(cè)定LH水平。典型IHH患者LH峰值<8IU/L，如60min LH≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)，可能為體質(zhì)性青春發(fā)育延遲或部分性IHH。
 
4.骨齡
IHH患者或體質(zhì)性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后于生物學(xué)年齡2～3年。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲者，骨齡進(jìn)展到12歲時(shí)就會(huì)自發(fā)啟動(dòng)青春發(fā)育；如骨齡>12歲仍無青春發(fā)育跡象，且LH、FSH和睪酮水平低下，可確診IHH而非青春發(fā)育延遲。
 
但需要注意的是，青春發(fā)育是一個(gè)連續(xù)變化的動(dòng)態(tài)過程，臨床醫(yī)生不能僅依據(jù)某一個(gè)數(shù)據(jù)而忽視其他臨床表現(xiàn)。因此IHH的診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素[2]。14歲尚無青春發(fā)育的男性，應(yīng)進(jìn)行青春發(fā)育相關(guān)檢查。對(duì)暫時(shí)難以確診者，可給予間斷性小劑量性激素（如十一酸睪酮口服40mg/d）治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育、身高增長(zhǎng)及心理健康，定期評(píng)估睪丸體積和促性腺激素水平，觀察是否有青春發(fā)育啟動(dòng)；隨訪觀察應(yīng)持續(xù)到18歲，以明確最終診斷。
 
而該患者本次就診已24歲，骨齡17歲，第二性征發(fā)育遲緩，睪酮和促性腺激素水平均低下，而GnRH興奮試驗(yàn)反應(yīng)良好，IHH診斷明確，同時(shí)患者合并嗅覺障礙，故診斷為Kallmann綜合征。
 
（二）IHH的治療及隨訪
 
男性IHH治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素和脈沖式GnRH生精治療?？筛鶕?jù)患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態(tài)以及患者的年齡、生活狀態(tài)和需求在3種方案中進(jìn)行選擇，并可互相切換。
 
確診IHH后若患者暫無生育需求，睪酮替代治療可促進(jìn)男性化表現(xiàn)，小劑量開始逐漸增加至成人劑量。有生育要求的IHH患者則適合進(jìn)行HCG/HMG聯(lián)合生精治療或脈沖式GnRH（GnRH泵）生精治療。HCG/HMG聯(lián)合生精治療的常用方案為先肌內(nèi)注射HCG 2000IU，每周2次，共3個(gè)月，其間調(diào)整HCG劑量，使血睪酮維持在10.41～17.35nmol/L（300～500ng/dl）；然后聯(lián)合肌內(nèi)注射HMG 75～150IU，每周2～3次。既往研究報(bào)道，國(guó)內(nèi)HCG/HMG聯(lián)合生精治療的有效性約為70%。初始睪丸體積和治療過程中睪丸體積增大的幅度是預(yù)測(cè)精子生成的最重要指標(biāo)。睪丸初始體積大于4ml是生精治療成功的有利因素。GnRH泵生精治療的常用起始劑量為GnRH（戈那瑞林）10μg/90min，帶泵3天后如血LH≥1IU/L，則提示初步治療有效。此后，每月隨訪1次，監(jiān)測(cè)FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可每3個(gè)月隨訪1次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整劑量。既往研究顯示非隱睪患者2年精子生成率為100%。國(guó)內(nèi)的治療經(jīng)驗(yàn)也提示，GnRH泵生精療效優(yōu)于HCG/HMG治療[3，4]。
 
該患者目前24歲，有生育需求，且初始睪丸體積小，戈那瑞林延長(zhǎng)試驗(yàn)中LH、FSH對(duì)GnRH反應(yīng)良好，選擇GnRH泵治療可提高精子生成。GnRH泵治療后隨訪第二性征發(fā)育情況、LH、FSH及睪酮，提示GnRH泵效果良好。進(jìn)一步隨訪觀察性激素可維持在正常水平，精液檢查提示生精治療有效，雖然精子活力欠佳，精子數(shù)目已達(dá)到正常人標(biāo)準(zhǔn)，存在受孕機(jī)會(huì)。該患者目前未婚未育，生育功能有待長(zhǎng)期隨訪觀察。
 
（三）IHH病因及遺傳學(xué)研究進(jìn)展
 
IHH可以散發(fā)或遺傳，目前已經(jīng)明確20多種基因突變可導(dǎo)致IHH[5]，如kal1、fgfr1、fgf8、gnrh、gnrhr、prok2、prokr2、tac3、tacr3、dax1、nelf、chd7、sema3a、sox2、fezf1等；有5%的患者存在雙基因或多基因突變；但僅1/3～1/2的患者可獲得明確的基因診斷。
 
遺傳的方式有多種：
 
1．X連鎖隱性遺傳，如經(jīng)典的kal1基因突變，人群中男性患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于女性。如與完全正常的女性生育后代，則男性患者的男性子代正常，而女兒則為攜帶者。
 
2．常染色體顯性遺傳，如fgfr1、fgf8，下一代子女均有可能發(fā)病，如父母中一方為雜合突變，則子代發(fā)病的可能性一般為1/2；如父母一方為純合突變，則子代發(fā)病的可能性為100%。
 
3．常染色體隱性遺傳，如prok2、prokr2，如父母一方為攜帶者，則下一代一般不會(huì)發(fā)病，但為攜帶者。
 
4．對(duì)于多基因突變者是否會(huì)遺傳給下一代很難預(yù)測(cè)。要回答該患者是否會(huì)遺傳的問題，需先行IHH相關(guān)基因篩查。如能明確病變基因可有助于了解其遺傳模式；如果不能明確，則無法作出明確的答復(fù)。
 
【專家點(diǎn)評(píng)】
 
此病例為典型的Kallmann綜合征，選用GnRH泵治療效果良好。患者有生育需求，為促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育，需動(dòng)員患者進(jìn)一步行基因檢測(cè)以明確診斷，了解其遺傳模式。
 
參考文獻(xiàn)
 
［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)性腺學(xué)組．特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥診治專家共識(shí)．中華內(nèi)科雜志，2015，54（8）：739-744.
［2］Melmed S，Polonsky KS，Larsen PR，et al. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia：Elsevier/Saunders，2016：1075-1218.
［3］Gong C，Liu Y，Qin M，et al. Pulsatile GnRH is superior to hCG in therapeutic eff i cacy in adolescent boys with hypogonadotropic hypogonadodism. J Clin Endocrinol Metab，2015，100（7）：2793-2799.
［4］黃炳昆，茅江峰，伍學(xué)焱，等．GnRH脈沖輸注與HCG/HMG聯(lián)合肌注對(duì)男性IHH患者生精治療效果比較．中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（20）：1568-1571.
［5］Boehm U，Bouloux PM，Dattani MT，et al. Expert consensus document：European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism-pathogenesis，diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol，2015，11（9）：547-564.
 
 
（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：丁好奇）