IDF（國(guó)際糖尿病聯(lián)盟）發(fā)布的最新版《全球糖尿病地圖》顯示，目前全球范圍內(nèi)估計(jì)有4.63億成年人患有糖尿病，并預(yù)測(cè)這一數(shù)據(jù)到2030年將達(dá)到5.78億人、2045年達(dá)7億人。

2019版《全球糖尿病地圖》：全球糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量

2019版《全球糖尿病地圖》顯示，中國(guó)擁有超過(guò)1.164億糖尿病患者。

糖尿病患者（20-79歲）數(shù)量最多的前10個(gè)國(guó)家/地區(qū)

這其中，中國(guó)的2型糖尿病患者數(shù)量占據(jù)總數(shù)的95%以上，約為1.1億人。

也因以上數(shù)據(jù)，二甲雙胍在全球各個(gè)國(guó)家對(duì)應(yīng)的都是一個(gè)巨大的病患市場(chǎng)。在中國(guó)，二甲雙胍2018年整體用藥規(guī)模超50億元，是不折不扣的醫(yī)藥大品種。

二甲雙胍簡(jiǎn)單介紹

二甲雙胍，是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式為 C4H11N5，為治療2型糖尿病的一線藥物，特別是針對(duì)超重的患者，它作為雙胍類口服降血糖藥，作用較苯乙雙胍弱。口服后吸收率僅50%。tmax約為2小時(shí)，在血漿中不與血漿蛋白結(jié)合。幾乎全部由尿排泄，第一相t1/2約為3小時(shí)，第二相t1/2約為12~14小時(shí)，降糖作用可持續(xù)8小時(shí)。。

2019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人員發(fā)現(xiàn)在禁食狀態(tài)下使用二甲雙胍可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

二甲雙胍適應(yīng)癥狀

（1）二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。

（2）本品與胰島素合用，可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生。

（3）可與磺酰脲類降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

禁忌癥和不良反應(yīng)

對(duì)二甲雙胍過(guò)敏者、糖尿病酮癥酸中毒、肝及腎功能不全（血清肌酐超過(guò)1.5mg/dL）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、嚴(yán)重感染和外傷、重大手術(shù)以及臨床有低血壓和缺氧情況、酗酒、維生素B12、葉酸缺乏者、合并嚴(yán)重糖尿病腎病、糖尿病眼底病變者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

偶見惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹、消化不良、乏力等。

偶有疲倦、體重減輕、頭痛、頭暈、味覺(jué)異常、皮疹、寒顫、流感樣癥狀、心悸、潮紅等現(xiàn)象。

罕見乳酸性酸中毒，表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、過(guò)度換氣、意識(shí)障礙。

使用二甲雙胍注意事項(xiàng)

（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累積可能發(fā)生乳酸酸中毒，一旦發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，因此應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和給予最低有效量，降低乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

（2）發(fā)熱、昏迷、感染等應(yīng)激狀態(tài)，外科手術(shù)和使用含碘造影劑做檢查時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停止服用本品，因可能導(dǎo)致急性腎功能惡化。

（3）本品與磺酰脲類藥物、胰島素合用時(shí)，可引起低血糖。服用本品時(shí)應(yīng)盡量避免飲酒。易導(dǎo)致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者慎用。

（4）本品可干擾維生素B12吸收，建議監(jiān)測(cè)血相。

被爆存在致癌風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍仍然稱神

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在其官網(wǎng)宣布，在一些二甲雙胍緩釋制劑中，發(fā)現(xiàn)可致癌的亞硝胺雜質(zhì)NDMA（N－亞硝基二甲胺）含量超標(biāo)，這意味著，食用二甲雙胍藥物有致癌風(fēng)險(xiǎn)。為此，F(xiàn)DA已建議5家制藥公司自愿召回二甲雙胍緩釋劑。

發(fā)現(xiàn)的NDMA并不是什么“新鮮”致癌物。

現(xiàn)有公開資料顯示，NDMA是在水和食物中普遍存在的污染物，尤其是在一些腌制的食物和燒烤的肉類中更是普遍存在?？梢赃@么說(shuō)，NDMA并不是二甲雙胍藥物合成的專屬品，而是自然界廣泛存在的物質(zhì)。它的前身硝酸鹽或亞硝酸鹽，在適當(dāng)?shù)臈l件下（人體內(nèi)或者人體外）都有可能轉(zhuǎn)化為亞硝胺。

只不過(guò)，一般情形下，合成的NDMA在食物或水中的含量低于人體可承受的限度。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，根據(jù)動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)換算后，NDMA的成人最大攝入量為每日0.096μg。

剛出生的二甲雙胍可以說(shuō)生不逢時(shí)。因?yàn)橥瑫r(shí)期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胰島素這個(gè)時(shí)代巨星，其光芒之耀眼，完全遮擋了二甲雙胍誕生之初的微光。

這一遮擋就是幾十年。

當(dāng)所有人沉浸在對(duì)胰島素的欣喜之中并滿懷信心的認(rèn)為糖尿病被完全攻克之時(shí)，胰島素的不良作用不斷暴露出來(lái)：注射時(shí)必須保證生物活性、注射后引起低血糖、疼痛、感染及體重增加。

很顯然，人們需要更多抗糖藥物，于是掀起藥物研發(fā)熱潮。此時(shí)，“雙胍家族”被重啟，順理成章走到臺(tái)前。

20世紀(jì)中葉，二甲雙胍在法國(guó)上市，苯乙雙胍在美國(guó)上市，丁雙胍則在德國(guó)上市。

由于苯乙雙胍降糖作用比二甲雙胍還強(qiáng)大，便在60年代大出風(fēng)頭。

然而，到了1968年，美國(guó)“大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計(jì)劃(UGDP)”研究結(jié)果提示，苯乙雙胍可增加人體乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致苯乙雙胍和丁雙胍在70年代完全退市。

身在同一家族的二甲雙胍受到牽連也被建議退市，再次被埋沒(méi)。

是金子總會(huì)發(fā)光。何況人類迫切需要一款對(duì)抗糖尿病的藥物。美國(guó)FDA認(rèn)可關(guān)于二甲雙胍的大量實(shí)驗(yàn)安全證據(jù)后，并于1994年批準(zhǔn)二甲雙胍上市。

研究人員多次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗癌作用。

此前，多國(guó)科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)其在治療癌癥方面的功效。包括：聯(lián)合用藥或可治療三陰乳腺癌；和禁食協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)；可護(hù)胃、降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)。

芝加哥大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與另一種老藥血紅素聯(lián)用，可以靶向治療嚴(yán)重威脅女性健康的三陰乳腺癌。有證據(jù)表明，這種治療策略可能對(duì)肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)期刊《自然》上。

歐洲腫瘤研究所的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)研究發(fā)表在Cancer Cell上。

此前，《ell》的子刊《Cell Stem Cell》刊登有關(guān)二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調(diào)節(jié)胃內(nèi)干細(xì)胞的代謝，促使它們分化為產(chǎn)胃酸的胃壁細(xì)胞。

2018年的一項(xiàng)研究也表明：二甲雙胍的使用以持續(xù)和劑量反應(yīng)的方式使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，使得胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低了51%。

除此，據(jù)完全統(tǒng)計(jì)，有關(guān)二甲雙胍的新作用研究成果超過(guò)了20項(xiàng)。比如：抗衰老、抗炎、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、協(xié)助戒煙、心血管保護(hù)、逆轉(zhuǎn)肺纖維化、減肥等等。

甚至，在霧霾嚴(yán)重時(shí)，有研究團(tuán)隊(duì)稱二甲雙胍可防霧霾。該團(tuán)隊(duì)稱其在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，二甲雙胍可以預(yù)防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細(xì)胞釋放一種危險(xiǎn)分子到血液中，抑制動(dòng)脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

恐怖的副作用！父親用藥對(duì)后代亦有影響

2022 年 3 月 28 日，來(lái)自南丹麥大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員在 Annals of Internal Medicine《內(nèi)科學(xué)年鑒》（IF = 25.391）上發(fā)表了一篇研究論文。通過(guò)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，在精子發(fā)育期間服用二甲雙胍的男性所生的嬰兒患出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是男孩的生殖器缺陷。

研究中統(tǒng)計(jì)分析了來(lái)自全國(guó)出生登記、糖尿病患者和藥物處方的數(shù)據(jù)，以評(píng)估在受孕前服用胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類藥物或其他糖尿病藥物的男性所生后代的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異。完全成熟的精子的發(fā)育，包括從精原細(xì)胞到精子細(xì)胞，以及在附睪中的進(jìn)一步成熟，大約需要 3 個(gè)月。因此，若父親在懷孕前 3 個(gè)月內(nèi)服用糖尿病藥物，其產(chǎn)生的后代則被認(rèn)為是接觸了糖尿病藥物。

研究人員比較了服用不同糖尿病藥物的嬰兒的出生缺陷，嬰兒未接觸該藥物的兄弟姐妹的出生缺陷，以及服用藥物相對(duì)于精子發(fā)育的不同時(shí)間對(duì)后代出生缺陷的影響。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)丹麥 1997-2016 年 1,116,779 個(gè)出生嬰兒的發(fā)育情況后，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組（未暴露于糖尿病藥物的嬰兒）中 3.3%（n = 36585）的嬰兒有 1 個(gè)或更多的重大出生缺陷，51.4% 為男性。共有 7029 名后代接觸了糖尿病藥物，包括胰島素（n = 5298）、二甲雙胍（n = 1451）和磺酰脲類藥物（n = 647）。少數(shù)后代暴露于其他糖尿病藥物（n = 276），因此不進(jìn)一步考慮這些藥物對(duì)出生缺陷的影響。

與對(duì)照組相比，父親服用胰島素后所生的嬰兒患出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，但父親服用二甲雙胍后所生的嬰兒患出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加（5.2%）。接觸二甲雙胍的后代更容易出現(xiàn)生殖器官出生缺陷，均為男孩。生殖器和泌尿道重大出生缺陷的發(fā)生率是對(duì)照組的 3.39 倍。同時(shí)，男孩的比例較低（49.4%）。接觸磺酰脲類藥物的后代同樣顯示了出生缺陷增加的相關(guān)性（5.1%），但缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和出生缺陷類別的特異性。

同時(shí)，研究結(jié)果表明，在精子發(fā)育前后服用二甲雙胍不會(huì)增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。未暴露于二甲雙胍的兄弟姐妹的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有增加。

其實(shí)，在此之前，已有部分基于動(dòng)物模型的研究結(jié)果支持二甲雙胍與男性生殖健康之間的相關(guān)性。二甲雙胍可以影響干細(xì)胞功能和黏附因子，并與減少大鼠睪丸生殖細(xì)胞凋亡有關(guān)。妊娠小鼠服用二甲雙胍后，胎兒和新生兒睪丸的大小會(huì)降低；而在體外給藥二甲雙胍會(huì)降低睪丸激素的分泌。

來(lái)自喬治梅森大學(xué)的 Germaine M. Buck Louis 博士對(duì)此發(fā)表了一篇社論，表示鑒于二甲雙胍作為 2 型糖尿病的一線治療藥物，迫切需要證實(shí)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的可靠性，并指出這項(xiàng)研究的一個(gè)關(guān)鍵限制是缺乏關(guān)于研究中男性服用處方藥量的數(shù)據(jù)。

這是第一項(xiàng)表明父親使用二甲雙胍可能與孩子出生缺陷有關(guān)的研究，將來(lái)可能為育齡期的男性糖尿病患者提供新的用藥建議，但研究人員表示當(dāng)前根據(jù)這一數(shù)據(jù)做出任何改變都為時(shí)過(guò)早。

研究人員之一 Michael Eisenberg 表示，如果其他研究證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生可能才會(huì)開始與患者討論是否改用另一種治療方法，權(quán)衡使用二甲雙胍相對(duì)于其他藥物的風(fēng)險(xiǎn)和益處。