2022年3月30日，Karger醫(yī)學(xué)電子期刊報告了一例ROS1融合陽性腺癌患者，在停止克唑替尼治療后，由于克唑替尼相關(guān)腎囊腫（CARCs）的播散性無菌性炎癥引起疾病爆發(fā)，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移迅速增長，這是一種不可控制的不良事件。ROS原癌基因1（ROS1）融合陽性肺腺癌約占所有肺腺癌的1%。最近的臨床試驗表明，ROS1酪氨酸激酶抑制劑，如克唑替尼和恩曲替尼，取得了高的反應(yīng)率和較長的無進展生存期，并有輕微的不良事件。然而，停止使用分子靶向藥物后，腫瘤會迅速生長，稱為“疾病爆發(fā)”，這可能會導(dǎo)致患者預(yù)后不良。目前有關(guān)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑的報道較多。而在停用除EGFR酪氨酸激酶抑制劑外的分子靶向藥物后，肺癌中僅有少數(shù)病例出現(xiàn)疾病發(fā)作。
一名60歲的女性，有抑郁癥和肺結(jié)核病史，體檢時CT發(fā)現(xiàn)右下肺葉結(jié)節(jié)，入院就診。她10年前戒煙，沒有癌癥家族史。影像學(xué)檢查顯示胸膜播散和縱隔淋巴結(jié)腺病（cT4N2M1a期、IVA）。支氣管超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺抽吸縱隔淋巴結(jié)顯示為腺癌。腫瘤樣本的分子診斷顯示ROS1基因重排，沒有EGFR或ALK基因改變。基于ROS1基因重排的存在，開始口服克唑替尼治療。根據(jù)實體腫瘤1.1版療效評價標準，克唑替尼的療效評估為部分緩解（PR），并以最小的不良事件保持其有效性。然而，克唑替尼開始治療12個月后，CT顯示右腎上極有一腫塊向腎周脂肪突出。增強CT顯示多囊性腫塊，邊緣及隔區(qū)增強。
圖注：a.增強CT圖像顯示右腎上極腫塊向腎周脂肪突出，病理診斷為克唑替尼相關(guān)腎囊腫（CARCs）。b.給藥克唑替尼后，手術(shù)切口附近腹壁出現(xiàn)癌樣無菌性膿腫。圖中還顯示了切除的右腎中殘留的類似病變。
考慮到在克唑替尼治療開始時未發(fā)現(xiàn)這一腫塊，泌尿科行腎部分切除術(shù)。病理顯示黃色肉芽腫性炎癥，以含脂巨噬細胞等炎性細胞浸潤為特征，纖維化伴透明化，血管無惡性、無微生物，與克唑替尼相關(guān)腎囊腫（CARCs）一致。圖注：a.右側(cè)腎部分切除術(shù)后，肉眼可見一個黃褐色腫塊，伴有纖維化和囊性變，累及腎周脂肪。b.蘇木精-伊紅染色高倍視野顯示黃色肉芽腫性炎癥，以富含脂質(zhì)的巨噬細胞等炎癥細胞浸潤為特征，纖維化伴透明化，含鐵血黃素沉積。比例尺：20μm。
手術(shù)后第二天，再次使用克唑替尼。在重新使用克唑替尼22天后，患者出現(xiàn)發(fā)熱。實驗室資料顯示C反應(yīng)蛋白升高，后續(xù)CT顯示手術(shù)切口附近腹壁及右腎周圍有膿腫樣炎癥。考慮到抗生素（頭孢克洛）沒有效果，停用克唑替尼并進行手術(shù)清洗膿腫。無論是開始使用抗生素前的傷口拭子培養(yǎng)還是手術(shù)清洗標本培養(yǎng)均未檢出細菌，提示這些彌散性無菌性病變與CARCs相似。考慮到第二次手術(shù)后實驗室檢查結(jié)果的改善，再次使用克唑替尼。然而，患者再次出現(xiàn)發(fā)燒，再次停用克唑替尼。停用克唑替尼后，C反應(yīng)蛋白及發(fā)熱均自行好轉(zhuǎn)。停用克唑替尼后，CT顯示原發(fā)腫瘤控制良好，沒有任何其他明顯病變，包括腦部病變。然而，停藥后第25天，她因驚厥發(fā)作和右半身癱瘓轉(zhuǎn)至急診室。增強MRI顯示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移性水腫。因此，在當(dāng)前病例中，克唑替尼停藥后的快速疾病進展被認為是一種“疾病爆發(fā)”。患者開始接受抗驚厥藥（左乙替西坦）、地塞米松、濃縮甘油及全腦照射?？紤]到地塞米松對右半身癱瘓沒有促進改善作用，開始使用另一種具有高中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透的ROS1酪氨酸激酶抑制劑恩曲替尼。偏癱得到改善，隨后在恩曲替尼給藥第14天進行MRI檢查，顯示腦轉(zhuǎn)移灶明顯消退，周圍出現(xiàn)腦水腫。在恩曲替尼治療后3個月，疾病得到很好的控制，沒有腦病變復(fù)發(fā)。
圖注：a.急診住院前26天獲得的增強CT圖像，未發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。b.急診住院的增強磁共振圖像顯示腦轉(zhuǎn)移伴腦水腫的“疾病爆發(fā)”。c. 恩曲替尼開始治療14天后，同樣病變的圖像明顯消退。
根據(jù)當(dāng)前病例的經(jīng)驗，當(dāng)ROS1融合陽性肺腺癌因不良事件而停止分子靶向藥物治療時，應(yīng)注意疾病爆發(fā)，特別是腦部。當(dāng)克唑替尼因不良事件需要停藥時，如無疾病進展且無法控制的克唑替尼相關(guān)腎囊腫（CARCs），與停用克唑替尼相比，換用恩曲替尼可能是更好的選擇。
