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銅綠假單胞菌是院內(nèi)下呼吸道感染的常見(jiàn)病原菌，在我國(guó)醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）病原譜中，銅綠假單胞菌占16.9%-22.0%，僅次于鮑曼不動(dòng)桿菌，位列第二位[1]。由此可見(jiàn)，銅綠假單胞菌仍然是目前院內(nèi)下呼吸道感染防治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。 令人期待的是，《中國(guó)銅綠假單胞菌下呼吸道感染診斷專(zhuān)家共識(shí)（2022年版）》（簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”）即將于2022年6月正式發(fā)表，系列專(zhuān)家解讀會(huì)議也已經(jīng)在線(xiàn)上陸續(xù)召開(kāi)。第一期、第二期共識(shí)解讀會(huì)議分別邀請(qǐng)到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院瞿介明教授及南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院施毅教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院賀蓓教授擔(dān)任主持專(zhuān)家，下面就帶大家看看大咖們介紹了哪些銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治的相關(guān)內(nèi)容。 
圖1 共識(shí)解讀會(huì)第一期 
圖2 共識(shí)解讀會(huì)第二期 銅綠假單胞菌感染率居高不下，防治工作任重而道遠(yuǎn) 銅綠假單胞菌是一種專(zhuān)性需氧的革蘭氏陰性桿菌，屬于常見(jiàn)的條件致病菌，占所有假單胞菌屬感染的70%以上。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院卓超教授指出，由于銅綠假單胞菌致病機(jī)制復(fù)雜，且耐藥機(jī)制多樣多變，導(dǎo)致其感染率一直居高不下。2021年度中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）[2]統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在114033株呼吸道標(biāo)本分離菌中，銅綠假單胞菌占第三位（13.5），僅次于肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌。圖3 CHINET 2021呼吸道標(biāo)本分離菌的主要菌種分布同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院徐金富教授也強(qiáng)調(diào)，銅綠假單胞菌目前仍然是我國(guó)院內(nèi)下呼吸道感染，尤其是重癥HAP、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）以及慢性結(jié)構(gòu)性肺病患者的重要病原體，因此早期篩查和診斷至關(guān)重要。培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，究竟是感染還是定植？ 在慢性結(jié)構(gòu)性肺病患者的下呼吸道中，銅綠假單胞菌很容易定植及形成生物被膜，導(dǎo)致病原體難以清除，容易反復(fù)引起下呼吸道感染。因此，銅綠假單胞菌診斷的重點(diǎn)和難點(diǎn)在于呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出銅綠假單胞菌以后，如何區(qū)分感染還是定植。徐金富教授指出，臨床工作中定植和感染的區(qū)別非常困難，需根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)改變等進(jìn)行綜合判斷是否為感染，以下幾點(diǎn)有助于鑒別： - 陽(yáng)性結(jié)果是否來(lái)自于合格的呼吸道標(biāo)本；
- 銅綠假單胞菌出現(xiàn)的時(shí)間是否與下呼吸道感染發(fā)生或病情加重的時(shí)間相符合；
- 是否下呼吸道標(biāo)本多次分離到銅綠假單胞菌，且未被經(jīng)驗(yàn)性治療所覆蓋；
銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，涉及了天然耐藥、獲得性耐藥和適應(yīng)性耐藥等多重機(jī)制，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院張靜教授強(qiáng)調(diào)，耐藥銅綠假單胞菌一直以來(lái)都是抗感染治療的難題。圖4 CHINET 2021銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率目前具有抗銅綠假單胞菌活性的藥物包括傳統(tǒng)抗菌藥物和新型抗菌藥物。其中，妥布霉素、阿米卡星、多粘菌素E、氨曲南和左氧氟沙星等還有吸入劑型可供選擇（部分國(guó)內(nèi)尚未上市）。銅綠假單胞菌治療的總體原則是基于臨床特征和藥敏檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇抗銅綠假單胞菌活性強(qiáng)的抗菌藥物，進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療。對(duì)于輕癥患者，選擇一種具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療即可。但是對(duì)于危重癥或具有多藥耐藥（MDR）銅綠假單胞菌危險(xiǎn)因素的下呼吸道感染患者，則建議聯(lián)合治療，β內(nèi)酰胺類(lèi)與氟喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合后均可提高對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性。四川大學(xué)華西醫(yī)院范紅教授指出，銅綠假單胞菌的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該根據(jù)細(xì)菌耐藥的流行病學(xué)資料、患者既往下呼吸道銅綠假單胞菌定植或感染分離菌的藥敏情況以及抗菌藥物使用史加以選擇。通常優(yōu)先使用酶抑制劑復(fù)合制劑、頭孢菌素類(lèi)和碳青酶烯類(lèi)，如果患者對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏或不能使用時(shí)，可以選擇氟喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)。由于部分氟喹諾酮類(lèi)具有良好的抗銅綠假單胞菌活性且口服生物利用度較高，范紅教授表示，若致病分離株對(duì)氟喹諾酮類(lèi)敏感且患者無(wú)胃腸道吸收問(wèn)題，待病情緩解后可過(guò)渡至口服西他沙星、左氧氟沙星或環(huán)丙沙星完成療程。值得注意的是，即使在有臨床療效的情況下，氣道中仍有可能存在銅綠假單胞菌定植。因此，相較于病菌根除，癥狀改善是銅綠假單胞菌急性下呼吸道感染停用抗菌藥物更為重要的指標(biāo)。他山之石，可以攻玉！經(jīng)典病例不容錯(cuò)過(guò) 正所謂“實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院陸海雯教授分享了一例支氣管擴(kuò)張癥合并銅綠假單胞菌感染的診療經(jīng)過(guò)，真是一波三折。陸海雯教授強(qiáng)調(diào)，銅綠假單胞菌是支氣管擴(kuò)張癥感染的最常見(jiàn)病原體，對(duì)于初次分離銅綠假單胞菌的患者需要進(jìn)行積極的干預(yù)，以降低細(xì)菌定植和反復(fù)感染的風(fēng)險(xiǎn)。青島市市立醫(yī)院的劉菁教授則帶來(lái)了兩例粘液性銅綠假單胞菌感染的典型病例，指出粘液性銅綠假單胞菌生物被膜的形成會(huì)導(dǎo)致抗菌藥物的療效降低，銅綠假單胞菌難以完全從氣道清除，抗菌藥物的反復(fù)使用又容易形成選擇性耐藥，這是治療的難點(diǎn)。會(huì)議最后，徐金富教授、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛陳愉教授、復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院揭志軍教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院顏伏歸教授、重慶北部寬仁醫(yī)院張巧教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院朱迎鋼教授、青島市市立醫(yī)院劉學(xué)東教授、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院牟向東教授、深圳市人民醫(yī)院王凌偉教授、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙洪文教授以及南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉洋教授對(duì)銅綠假單胞菌的生物學(xué)特性、診斷和治療進(jìn)行了熱烈的討論。專(zhuān)家們認(rèn)為，銅綠假單胞菌下呼吸道感染不容忽視，尤其是對(duì)于耐藥銅綠假單胞菌，二代測(cè)序和耐藥基因檢測(cè)結(jié)果僅可作為診斷和治療的參考，不應(yīng)過(guò)度依賴(lài)。盡管目前有多種新型抗菌藥物上市，還是應(yīng)該根據(jù)體外藥敏結(jié)果合理選擇敏感的傳統(tǒng)抗菌藥物，以降低細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。
■ 銅綠假單胞菌致病機(jī)制復(fù)雜，耐藥機(jī)制多變，是我國(guó)重癥HAP、VAP以及慢性結(jié)構(gòu)性肺病患者的重要致病菌。
■ 銅綠假單胞菌容易形成生物膜，導(dǎo)致病原體難以清除，區(qū)分感染和定植是銅綠假單胞菌診斷的重點(diǎn)和難點(diǎn)。■ β內(nèi)酰胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)以及多粘菌素類(lèi)均具有抗銅綠假單胞菌活性，應(yīng)基于臨床特征和藥敏檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合PK/PD理論和病情嚴(yán)重程度選擇抗菌藥物單藥或聯(lián)合治療。■ 具有抗假單胞菌活性的氟喹諾酮類(lèi)生物利用度較高，病情緩解后可過(guò)渡至口服治療。2024.03-GRV-文稿-2022.03-032[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組. 中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2018,41(4):255-280.[2]https://www./Data/AntibioticDrugFast[3]Wu S, Yang Y, Guo Y, et al. Comparative activities of sitafloxacin against recent clinical isolates in hospitals across China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2021 Nov;40(11):2271-2283.
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