【原】良性前列腺增生癥（BPH）(3):?保守及藥物治療

醫(yī)學(xué)鏡界 2022-03-27

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BPH治療概述

在絕大多數(shù)男性中，BPH治療的主要目的是緩解令人煩惱的阻塞性和刺激性癥狀（114）（表2）。對于這些患者，治療通常以選擇性方式進(jìn)行。那些發(fā)生BPH并發(fā)癥的人理所當(dāng)然地緊急進(jìn)行治療。有一系列治療方案可供選擇，可以根據(jù)每個人的需求量身定制，同時考慮到他們的疾病表現(xiàn)，治療成功率，可能的并發(fā)癥和患者偏好。

觀察和等待/生活方式的改變

許多患有LUTS的男性經(jīng)常尋求對其前列腺健康狀況的全面評估，而不是立即治療可能不是特別麻煩的癥狀。癥狀輕微的人可能希望尋求生活方式的改變，以改善他們的生活質(zhì)量，但如果這些措施失敗或癥狀惡化，可以選擇進(jìn)行審查。此外，當(dāng)采集足夠的病史時，隱藏的議程，如對前列腺癌的恐懼，甚至可能被揭示出來，恐懼也會得到緩解。

通常，飲酒習(xí)慣可能是導(dǎo)致夜尿癥等癥狀的原因，夜間消耗了大量的液體。減少液體攝入量可能會減少夜尿和夜間尿急。此外，咖啡因和酒精作為利尿劑會進(jìn)一步加劇LUTS。每日液體攝入量的簡單變化可以滿足患者的期望，并產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。排尿日記有助于使患者了解飲酒習(xí)慣，并可能成為啟動和監(jiān)測變化的催化劑。膀胱再訓(xùn)練（通過使用定時排尿，加強(qiáng)骨盆底鍛煉和監(jiān)測口腔攝入量）也是一種選擇，一旦排尿日記被檢查。

藥物也可能在LUTS中發(fā)揮作用。晚上利尿劑限制等措施通常可以預(yù)防夜尿癥和尿頻，前提是利尿劑可以在下午早些時候服用。

重要的是要與患者討論選擇，并使他們意識到，如果他們的癥狀惡化并且他們不尋求醫(yī)療救助，則可能導(dǎo)致其上尿路或逼尿肌受損的可能性。

植物藥療法

植物療法，或植物提取物的使用，正被廣泛用于許多醫(yī)療條件的管理，包括BPH（表11）（115）。通常，這些藥物被推廣以幫助"前列腺健康"，并且很大一部分男性嘗試使用它們。促成其廣泛使用的因素還包括人們認(rèn)為它們是所謂的"天然"產(chǎn)品;推定其安全性（盡管這還沒有得到充分的證明）;他們聲稱有可能幫助避免手術(shù)，甚至未經(jīng)證實(shí)的聲稱他們可以預(yù)防前列腺癌。這些產(chǎn)品（無需處方）在維生素商店，超市，藥房和互聯(lián)網(wǎng)上的廣泛供應(yīng)有助于它們的使用，并反映了對這些植物治療劑的需求。作用機(jī)制知之甚少，但已被提出是（1）抗炎，（2）5-α還原酶抑制劑，以及最近的（3）通過生長因子的改變（116）。

植物療法雖然有前途，但缺乏長期、高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)（117）。然而，由于排尿癥狀的治療存在很大的安慰劑效應(yīng)，因此對于許多患者來說，使用副作用很少或沒有副作用的草藥產(chǎn)品可能是合理的一線方法（118）。然而，應(yīng)告知患者這些藥物的療效，作用機(jī)制和長期作用尚不清楚，并且在繼續(xù)之前他們必須意識到局限性（119）。

最受歡迎的植物治療劑是從植物的種子，樹皮和果實(shí)中提取的。產(chǎn)品可能含有來自一種或多種植物的提取物，制造商通常使用不同的提取程序。因此，即使產(chǎn)品來自同一植物，產(chǎn)品的成分和純度也可能不同。對一種產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究可能不容易轉(zhuǎn)移到另一種產(chǎn)品上，使得收集數(shù)據(jù)和提供建議變得困難（120）

表 11.植物療法用于治療良性前列腺增生癥

植物治療植物提取物

擬議的行動機(jī)制


鋸棕櫚-水果（塞雷諾阿·雷彭斯）	抗雄激素，抗炎
非洲李子樹皮（非洲臀果木）	抗雄激素，潛在的生長因子操作，抗炎作用
南瓜籽（葫蘆巴）	植物甾醇被認(rèn)為是活性化合物之一
Cernilton-花粉（Secale麥片，黑麥）	抑制α-腎上腺素能受體
南非星草根（Hypoxis rooperi）	抗雄激素，逼尿肌功能改變
刺蕁麻-根	類固醇激素操作減少前列腺生長
仙人掌-花（仙人掌）	未知
松樹花（松樹）	未知

鋸棕櫚漿果（Serenoa repens）

來自美國矮棕櫚（鋸棕櫚）漿果的提取物是當(dāng)今用于治療有癥狀的BPH的最受歡迎和最廣泛使用的植物提取物（121，122）。已經(jīng)提倡至少八種可能的作用機(jī)制，包括抗雄激素特性，抗炎特性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等（120））。一些研究發(fā)現(xiàn)，鋸棕櫚通過抑制各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來抑制生長并誘導(dǎo)前列腺上皮細(xì)胞的凋亡（123）。然而，它最普遍地被認(rèn)為是鋸棕櫚作為天然存在的弱5-α還原酶抑制劑，阻止睪丸激素轉(zhuǎn)化為DHT，如在幾個體外研究（證明118，124-127）。因此，鋸棕櫚可以預(yù)期減小前列腺大小。雖然在動物模型中得到了證明（128），但在BPH男性中使用鋸棕櫚的幾項(xiàng)試驗(yàn)中并非如此（129，130）。唯一顯示鋸棕櫚體內(nèi)作用的試驗(yàn)涉及在用鋸棕櫚或安慰劑治療之前和之后對前列腺進(jìn)行針刺活檢。雖然機(jī)制尚不清楚，但鋸棕櫚組的前列腺上皮收縮顯著增加（131）。

臨床證據(jù)報(bào)道使用鋸棕櫚是相互矛盾的。在對18項(xiàng)與鋸棕櫚提取物有關(guān)的隨機(jī)研究的薈萃分析中，研究了近3000名患有BPH的男性，作者得出結(jié)論："有證據(jù)表明，鋸棕櫚改善了泌尿系統(tǒng)癥狀和流速，但需要使用標(biāo)準(zhǔn)化制劑進(jìn)行進(jìn)一步研究以確定長期有效性"（115）。當(dāng)僅從該薈萃分析中分析流速和癥狀評分時，Seronoa repens（鋸棕櫚的學(xué)名是將流速進(jìn)一步增加2.28 ml / sec（標(biāo)準(zhǔn)誤差，SE，0.29）的效果比安慰劑增加1.09 ml / sec（SE 0.45）。Serenoa repens還將IPSS降低了4.7（SE 0.41），這與非那雄胺和坦索羅辛單藥治療（132）相當(dāng)。

相反，最近發(fā)表的一項(xiàng)Cochrane綜述得出結(jié)論，Serenoa repens在治療符合BPH的泌尿系統(tǒng)癥狀方面并不比安慰劑更有效（133）。在更新先前的綜述時，納入了9項(xiàng)新試驗(yàn)，涉及2053名額外的男性（增加了65%）。主要比較再次是Serenoa repens與安慰劑，其中增加了三項(xiàng)試驗(yàn)，419名受試者和三個終點(diǎn)（IPSS，峰值尿流，前列腺大?。?。總體而言，評估了來自30項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的5222名受試者，范圍從4周到60周不等。絕大多數(shù)是雙盲的，治療分配隱蔽性在略超過一半的研究中是足夠的。

總之，一些鋸棕櫚研究表明，與安慰劑相比，癥狀評分有所改善，但流速通常沒有變化（134））。然而，大型評論對其功效提出了質(zhì)疑。一般而言，在臨床BPH中使用植物療法時，確實(shí)缺乏表現(xiàn)良好，動力充足且安慰劑對照的試驗(yàn)。在 320mg/天的劑量下，其耐受性通常良好，但其療效尚未與 α 受體阻滯劑在療效方面進(jìn)行比較，并且尚未顯示長期使用可減少 BPH 的并發(fā)癥。最后，產(chǎn)品質(zhì)量和純度并不總是可以保證的。

非洲李子樹（非洲臀果木）

提取物來自非洲李子樹的樹皮。根據(jù)體外觀察，假設(shè)它通過抑制成纖維細(xì)胞生長因子作用于前列腺，具有抗雌激素作用，并抑制趨化白三烯。盡管試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但沒有關(guān)于其療效的強(qiáng)有力的臨床數(shù)據(jù)（116，119）。

南瓜籽（葫蘆）

已采取干燥或新鮮種子來緩解癥狀。植物甾醇被認(rèn)為是活性化合物之一。副作用尚未報(bào)告，但缺乏證據(jù)，目前沒有臨床試驗(yàn)（135）。

黑麥花粉（谷物）

這是由黑麥草花粉提取物制成的。在一項(xiàng)系統(tǒng)評價中，總結(jié)了隨機(jī)和臨床對照試驗(yàn)的證據(jù)（114），發(fā)現(xiàn)黑麥花粉耐受性良好，但癥狀結(jié)局僅得到適度改善，并且沒有顯著改善客觀指標(biāo)，如峰值和平均尿流速。再次，已經(jīng)提出了幾種作用機(jī)制，包括改善逼尿肌活性，降低前列腺尿道阻力，抑制5-α還原酶活性以及對前列腺雄激素代謝的影響（119）。

其他提取物

南非星草（Hypoxis rooperi），Opuntia（仙人掌花），刺蕁麻和Pinus（松樹花）也被研究和使用，但是數(shù)據(jù)數(shù)字很小，試驗(yàn)類型不允許在這個階段得出結(jié)論（116）。

BPH的藥物治療 – 單藥治療劑

1986年，Caine（62歲）提出，有癥狀的BPH男性的膀胱下梗阻包括靜態(tài)和動態(tài)成分。梗阻的靜態(tài)成分主要與前列腺腺瘤擴(kuò)大引起的機(jī)械性梗阻有關(guān)，而動態(tài)成分主要由前列腺平滑肌的張力決定。因此，藥物治療的兩種途徑已經(jīng)發(fā)展起來，即縮小前列腺組織或放松前列腺平滑肌。前列腺平滑肌張力受自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響。因此，任何可能干擾該系統(tǒng)功能的藥物都可能改變平滑肌張力的抵抗和由此產(chǎn)生的癥狀。

藥物治療現(xiàn)在是大多數(shù)有癥狀的BPH男性的一線治療。它們是非侵入性的，可逆的，引起最小的副作用，并顯著改善癥狀（81，136）。有了這些建議，BPH醫(yī)療管理的處方率在過去十年中急劇增加（137，138）。這種增加的興趣進(jìn)一步導(dǎo)致了更安全，更有效的藥物的開發(fā)。

α-受體阻滯劑

臨床上重要的BPH有3個主要組成部分：如上所述的靜態(tài)，動態(tài)和逼尿肌成分。動態(tài)成分與前列腺平滑肌張力的增加有關(guān)。這些平滑肌細(xì)胞在去甲腎上腺素能交感神經(jīng)的影響下收縮，從而收縮尿道（139）。前列腺組織含有高濃度的α1和阿爾法2腎上腺素受體 – 98%的α1腎上腺素受體與前列腺的基質(zhì)元素相關(guān)（140）。因此阿爾法1-受體阻滯劑放松平滑肌，導(dǎo)致膀胱出口阻塞的緩解，增強(qiáng)尿流（87）。阿爾法的不同亞型1已確定受體，伴有 α1 安培為主。兩個阿爾法1 安培由遺傳多態(tài)性產(chǎn)生的腎上腺素受體已被鑒定出具有不同的種族分布但相似的藥理學(xué)性質(zhì)（36）。

1978年證明苯氧芐胺是一種非選擇性α。1/阿爾法2阻滯劑，可有效緩解BPH的癥狀（141）。副作用顯著，包括頭暈和心悸。α-受體阻滯劑的許多副作用是由α介導(dǎo)的2-受體（142）.因此，阿爾法1選擇性拮抗劑如特拉唑嗪，多沙唑嗪和哌唑嗪，并且其副作用比苯氧芐胺少（67）。多沙唑嗪、阿非唑嗪和特拉唑嗪在臨床實(shí)踐中獲得了青睞，因?yàn)樗鼈兊淖饔脮r間比哌唑嗪長。由于副作用，許多阿爾法1選擇性拮抗劑需要滴定，并且通常以最低劑量開始，并隨著時間的推移累積到最大劑量或臨床效果令人滿意的劑量。

最近，高度尿選擇性α1 安培已經(jīng)引入了選擇性藥物，包括坦索羅辛和西洛多辛。由于尿選擇性，與選擇性較低的藥物相比，全身副作用的風(fēng)險顯著降低。然而，這些藥物的效力增加導(dǎo)致膀胱頸功能受損增加，因此增加了射精功能障礙的風(fēng)險。

哌唑嗪

與安慰劑6-28%相比，哌唑嗪（滴定至5mg天）已被證明可顯著增加36-59%的流速，但17%的男性由于頭暈（21%），頭痛（14%），暈厥（3.4%）和逆行射精（13%）等副作用而停藥。

阿夫唑嗪

阿夫唑嗪（5 mg，每日 10 mg，雙藥）的癥狀評分降低 31-65%（與安慰劑 18-39% 相比），流速增加 22-54%（與安慰劑 10-30% 相比）。因此，結(jié)果與哌唑嗪相似，但由于頭暈（3-7%），頭痛（1-6%）和暈厥（<1%）（143，144）而僅停藥3-7%。

特拉唑嗪

特拉唑嗪（2-10mg）的癥狀評分降低40-70%（與安慰劑16-58%相比），流速改善19-40%（安慰劑5-46%）。9-15%的男性停藥，與頭暈（10-20%），頭痛（1-7%），虛弱（7-10%），暈厥（0.5-1.0%）和體位性低血壓（3-9%）有關(guān)。因此，特拉唑嗪在減輕癥狀和增加峰值尿流速方面有效且優(yōu)于安慰劑。特拉唑嗪對峰值尿流速的影響在治療8周的研究中是顯而易見的。最重要的是，特拉唑嗪對癥狀和峰值尿流速的影響與報(bào)告的前列腺體積范圍的基線前列腺大小無關(guān)（145）。

多沙唑嗪

多沙唑嗪（4-12毫克/天）是一種選擇性α1-腎上腺素受體拮抗劑，并且在4mg，8mg和12mg的劑量下產(chǎn)生最大尿流速（2.3至3.6ml /秒）顯著增加，并且與安慰劑相比平均流速。在開始治療后1周內(nèi)，最大流速的增加顯著大于安慰劑，并且藥物顯著降低了患者評估的總，阻塞性和刺激性BPH癥狀。與安慰劑相比，所有多沙唑嗪劑量的血壓顯著降低。48%的多沙唑嗪患者報(bào)告了不良事件，主要是輕度至中度嚴(yán)重程度，而安慰劑組為35%，只有11%的患者停止治療（與安慰劑的數(shù)字相似）。主要的副作用是頭暈（15-24%），頭痛（12%）和低血壓（5-8%）以及射精異常（0.4%）（146，147）。

坦索羅辛

坦索羅辛（0.4mg，每日一次或兩次劑量）是α的選擇性α受體阻滯劑1 安培亞型在人前列腺中占主導(dǎo)地位，對前列腺受體的親和力是主動脈中的12倍，從而減少了通過血管受體介導(dǎo)的副作用。癥狀評分降低了20-50%（安慰劑18-30%），流速改善了20-45%（安慰劑5-15%），但只有3-7%的男性因頭暈（3-20%），頭痛（3-20%），暈厥（0.3%）和逆行射精（5-10%）而停藥。逆行射精率遠(yuǎn)高于阿夫唑嗪，但坦索羅辛對降血壓的副作用較小（148）。有不同的配方，包括具有較低藥理學(xué)峰和低谷的緩釋，其副作用可能較少。

西洛多辛

西洛多辛（每日8毫克）是α的高選擇性阻滯劑1 安培受體亞型。它對 alpha 具有最高的親和力1 安培這里討論的藥物的受體。癥狀評分降低40-50%（安慰劑20-30%），流速提高17-30%（安慰劑5-14%）。盡管有這些有利的泌尿結(jié)果，但很大一部分患者經(jīng)歷了射精功能障礙（13-23%）。與坦索羅辛相比，這些比率更高，但繼發(fā)于射精功能障礙的停藥率仍為1-2%。典型的副作用包括口渴（10%），稀便（9%）和頭暈（5%）（149，150）。在最近的一項(xiàng)西洛多辛薈萃分析中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。與坦索羅辛相比，13項(xiàng)研究的組合發(fā)現(xiàn)，西洛多辛在泌尿系統(tǒng)癥狀評分和生活質(zhì)量方面幾乎沒有差異，同時增加了性不良事件。當(dāng)將西洛多辛與萘托匹地爾和阿夫唑嗪進(jìn)行比較時，報(bào)告了相同的結(jié)果（151）。

幾項(xiàng)薈萃分析表明，所有非選擇性α1-腎上腺素受體拮抗劑在改善癥狀和流速方面似乎具有相似的療效（152））。非選擇性α1-腎上腺素受體拮抗劑之間的差異與其副作用有關(guān)?？傮w而言，阿夫唑嗪似乎比多沙唑嗪、特拉唑嗪和哌唑嗪具有更好的耐受性（153）。最近的分析表明，高度尿選擇性的α1 安培與非選擇性 α 受體阻滯劑相比，阻滯劑在泌尿系統(tǒng)癥狀和尿流改善方面更有效（154-156）。.此外，與非選擇性α受體阻滯劑相比，這些高選擇性藥物似乎具有有利的全身副作用，但以射精功能為代價。

表 12.常用的α-受體阻滯劑

組	藥
非選擇性 α 受體阻滯劑	苯氧基苯甲胺尼麥角林麝香草胺
選擇性 α1 受體阻滯劑	哌唑嗪阿夫唑嗪
超選擇性α1A受體阻滯劑	坦索羅辛西洛多辛
長效α1受體阻滯劑	特拉唑嗪多沙唑嗪

5-α 還原酶抑制劑

酶5-α還原酶通過調(diào)節(jié)睪酮向DHT的轉(zhuǎn)化，在前列腺中雄激素作用的擴(kuò)增中至關(guān)重要（圖5）。在前列腺內(nèi)，90%的睪酮轉(zhuǎn)化為DHT（78，157）。酶5-α還原酶有2個亞型，由單獨(dú)的基因編碼（158）。1型同工酶在皮膚，肝臟，毛囊，皮脂腺和前列腺中表達(dá)高度，而2型負(fù)責(zé)男性胎兒的男性男性陽剛之氣化，并且在成年期存在于前列腺，生殖器皮膚，面部和頭皮毛囊中（159，160）。這些酶的抑制劑可能會降低血清和前列腺內(nèi)DHT濃度，從而減少前列腺組織的生長。

非那雄胺

非那雄胺是第一個在人類中研究的，并顯示可以降低DHT濃度（161）。它主要作用于5-α還原酶的2型同工酶。有證據(jù)表明，與開具α受體阻滯劑的患者相比，非那雄胺患者與BPH進(jìn)展相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥較少，例如急性尿潴留或接受BPH相關(guān)手術(shù)，但需要更多的前瞻性數(shù)據(jù)（162）。非那雄胺可將血清DHT濃度降低65-70%，前列腺濃度降低85-90%，盡管睪酮的前列腺內(nèi)濃度會相互升高，因?yàn)椴G丸激素未轉(zhuǎn)化為DHT。

由于5-α還原酶抑制劑通過減少前列腺組織體積起作用，基線前列腺大小對其療效有顯著影響，較大的腺體（>50ml）可能產(chǎn)生反應(yīng)（163，164）。用非那雄胺治療一年后，總腺體大小顯著減少（17-30%），前列腺尿道周圍成分的大小減少最大，對阻塞性癥狀的影響最大（78，165，166）。血清DHT濃度降低60-70%，前列腺體積降低25%，癥狀評分降低13-30%（安慰劑4-20%）。尿流速改善了7-20%（與安慰劑3-15%），前列腺>40ml時更明顯。副作用包括 10% 的下降， 7 . 7% 的射精功能障礙和 15 . 8% 的陽痿。但不良事件導(dǎo)致只有4%的患者停止治療（117，167）。AUR的風(fēng)險和手術(shù)需求降低了50%（30%）。非那雄胺在治療BPH相關(guān)性血尿中也有作用，盡管其在減少圍手術(shù)期出血中的作用尚不明確（84，117）。

最近，作為涉及18，000多名男性的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)的一部分，得出的結(jié)論是非那雄胺延緩了前列腺癌的出現(xiàn)，同時降低了泌尿問題的風(fēng)險。然而，據(jù)報(bào)道，高級別前列腺癌的風(fēng)險增加導(dǎo)致本研究的終止。這一點(diǎn)仍然存在爭議，因?yàn)橛行┤苏J(rèn)為由于腺體縮小，采樣被改變，并且由于面積較小，發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤的可能性增加（168）。無論如何，需要權(quán)衡改善LUTS的益處與潛在的性副作用和潛在的小而顯著增加的高級別前列腺癌風(fēng)險（169，170），并與使用腎上腺素受體阻滯劑的選擇進(jìn)行比較。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但在建議患者停用非那雄胺之前，還需要更多的證據(jù)。然而，他們確實(shí)需要就發(fā)生侵襲性前列腺癌的小而顯著的風(fēng)險進(jìn)行咨詢（171）。

度他雄胺

與非那雄胺不同，度他雄胺阻斷I型和II型5-α還原酶異構(gòu)體，其對1型同工酶的抑制作用比非那雄胺高60倍，并且對2型同種型具有活性（23，117）。在單藥治療方面，對非那雄胺和度他雄胺在男性與BPH中進(jìn)行了為期一年的隨機(jī)雙盲比較（EPICS：前列腺肥大國際比較器研究），發(fā)現(xiàn)IPSS（國際前列腺癥狀評分）中度他雄胺優(yōu)于非那雄胺的趨勢沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（摘要）（172）。另一項(xiàng)包含240名患者的非隨機(jī)比較試驗(yàn)，僅以摘要形式發(fā)表，顯示AUASI和Q略有改善。麥克斯用于度他雄胺（173）。然而，度他雄胺和非那雄胺在長期治療中從未被比較過，無論是作為單藥治療還是與α受體阻滯劑聯(lián)合使用。這些藥物似乎在1年后發(fā)揮持續(xù)作用，因此僅在1年后進(jìn)行比較可能為時過早。

在大多數(shù)研究中，5-α還原酶抑制劑的耐受性非常好，最相關(guān)的不良反應(yīng)與性功能有關(guān)。它們包括減退，勃起功能障礙，以及不太常見的異常射精（ 74 ， 174 ）。特別是對于戰(zhàn)斗研究中的度他雄胺（175），在1623名患者的單一治療組中，副作用是：勃起功能障礙（6.0%）;逆行射精（0.6%）;改變（降低）（ 2 . 8% ） ;射精失敗（0.5%）;精液量減少（0.3%）;減退（ 1 . 3% ） ;乳房增大（1.8%）;疼痛（ 0 . 6% ） ;乳房壓痛（1.0%）和頭暈（0.7%）。

與非那雄胺一樣，現(xiàn)在完全報(bào)道的DUtasteride對前列腺癌Events（REDUCE）試驗(yàn)的REDU誘導(dǎo)已經(jīng)顯示出與PCPT試驗(yàn)在減少前列腺癌方面的結(jié)果相似（176）。同樣，證明了患更具侵襲性的癌癥的風(fēng)險更高 - 但在這項(xiàng)研究中，它沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。事實(shí)上，加拿大泌尿外科協(xié)會等一些組織在最近的指南中對這一點(diǎn)不屑一顧（171）。毋庸贅言，再次需要就此問題向男子提供認(rèn)真的咨詢，特別是對于將服用度他雄胺多年的年輕男子。

5-α還原酶抑制劑減少前列腺手術(shù)的血尿和術(shù)中出血

雖然被認(rèn)為是一種超適應(yīng)癥使用，但有證據(jù)表明 5-α 還原酶抑制劑可能有助于（177）：

1.
繼發(fā)于良性前列腺炎的復(fù)發(fā)性血尿
2.
減少腺體大小和/或?qū)ρ苌傻挠绊懀詼p少前列腺手術(shù)的術(shù)中出血。

沒有大型隨機(jī)試驗(yàn)，但有廣泛的文獻(xiàn)摘要（177）。

磷酸二酯酶 5 抑制劑

磷酸二酯酶 5 （PDE5）抑制劑（例如西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非）主要用于治療男性勃起功能障礙。然而，最近的數(shù)據(jù)表明，它們對繼發(fā)于BPH的LUTS有效。具體而言，環(huán)狀核苷酸單磷酸環(huán)狀GMP是控制下尿路流出區(qū)（膀胱、尿道）的重要介質(zhì)。PDE5抑制劑通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括：內(nèi)皮平滑肌的鈣依賴性松弛，脊柱排尿反射途徑的改變以及流向下尿路的血流量增加。PDE抑制劑被認(rèn)為是有效的，具有快速起效和良好的效果與副作用比（178）。

使用他達(dá)拉非治療BPH的基本原理源于以下三個觀察結(jié)果：首先，LUTS，BPH和勃起功能障礙（ED）的患病率隨著年齡的增長而增加;其次，磷酸二酯酶-5抑制介導(dǎo)下尿路平滑肌松弛;第三，早期證據(jù)表明，PDE5抑制劑如他達(dá)拉非成功治療LUTS和ED（179）。幾項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果表明，與安慰劑相比，IPSS、癥狀和生活質(zhì)量的改善可重復(fù)降低。數(shù)據(jù)表明，他達(dá)拉非5mg可將IPSS提高22-37%，改善發(fā)生在開始后一周內(nèi)，持續(xù)時間為52周（180）。不良事件概況是可以接受的，并且與先前在ED男性中報(bào)告的不良事件特征一致（視力模糊，頭痛，背痛，惡心等），停藥率為2%。毫不奇怪，在同一項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非顯著改善了勃起功能國際指數(shù) - 勃起功能評分在十二周時勃起功能障礙的性活躍男性。Meta分析數(shù)據(jù)證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，表明PDE5抑制劑可改善IPPS和勃起功能，對最大尿流速沒有顯著影響（181）。正在研究其他PDE5抑制劑，包括西地那非和伐地那非（178）。理論上的優(yōu)點(diǎn)是用一種藥物治療BPH和勃起功能障礙（182）。迄今為止，他達(dá)拉非是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療BPH的PDE5抑制劑。目前沒有關(guān)于對癥狀和疾病進(jìn)展的長期影響的數(shù)據(jù)。

抗膽堿能藥物

高水平證據(jù)表明，對于因BPH引起的膀胱出口梗阻和伴隨逼尿肌過度活動的患者，使用α受體拮抗劑和抗膽堿能藥物的聯(lián)合治療可能會有所幫助（183）這些藥物特別有助于尿頻和尿急的刺激性泌尿系統(tǒng)癥狀。然而，當(dāng)在殘余尿量升高或有自發(fā)性尿潴留史的男性中考慮這些藥物時，建議謹(jǐn)慎行事（171）。

肉毒桿菌毒素A注射液

將肉毒桿菌毒素A注射到前列腺中是繼發(fā)于BPH的LUTS的新療法。2003年首次報(bào)道（184），需要在經(jīng)直腸引導(dǎo)下將100單位肉毒桿菌毒素經(jīng)會陰注射到前列腺的每個葉中。在這項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與對照組相比，30名患者的IPSS（降低65%）和血清PSA（降低51%）有顯著改善，對照組注射了鹽水，無肉毒桿菌毒素A，中位隨訪時間為20個月。隨后對77名患者進(jìn)行了長達(dá)30個月的長期隨訪，結(jié)果也顯示出類似的結(jié)果——IPSS顯著降低（降低約50%），最大流速顯著改善（約高出70%），血清PSA值顯著降低（降低約50%）。重要的是，沒有注意到不良事件（185）。

單藥治療總結(jié)

一線藥物治療是α-受體阻滯劑，因?yàn)榇蠖鄶?shù)接受治療的患者的前列腺體積小于40ml。對于前列腺較大（大于 40cc）的男性，單獨(dú)使用 5-α 還原酶抑制劑（例如非那雄胺或度雄胺）或與 α 受體阻滯劑聯(lián)合使用是合適的?？赡軐?-α還原酶抑制有反應(yīng)的患者將與α-受體阻滯劑的相對量級相同，但需要更長的時間（數(shù)月而不是數(shù)周）。癥狀可能減少20-30，尿流量每秒增加1-2ml（167）。如上所述，藥物治療的副作用也很重要。例如，關(guān)于性功能，坦索羅辛和西洛多辛具有增加逆行射精的風(fēng)險，非那雄胺增加性功能障礙（74））。這些可能是選擇療法的重要因素。最后，PDE5抑制劑的出現(xiàn)用于治療繼發(fā)于BPH的LUTS男性，改變了用一種藥物治療BPH和ED男性的能力。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和相關(guān)薈萃分析表明，PDE5 抑制劑對泌尿和勃起功能具有可重復(fù)的益處。

BPH藥物治療的主要研究

臨床BPH的醫(yī)學(xué)治療通過更大規(guī)模的試驗(yàn)受到越來越多的審查，這些試驗(yàn)已成為將其引入臨床實(shí)踐的必要條件。其中一些較大的試驗(yàn)已被選定，并將在下面討論。

退伍軍人事務(wù)研究

在退伍軍人事務(wù)合作研究良性前列腺增生研究小組（186）中，共有1，229名臨床BPH受試者被隨機(jī)分配到1年的安慰劑，非那雄胺，特拉唑嗪或藥物組合。主要結(jié)局指標(biāo)是AUA癥狀評分和峰值尿流速。安慰劑，非那雄胺，特拉唑嗪和聯(lián)合用藥將改善評為顯著或中等的受試者百分比分別為39%，44，61和65%，只有后兩者優(yōu)于安慰劑?；€前列腺體積與非那雄胺或其他治療（特拉唑嗪或聯(lián)合用藥）的治療反應(yīng)之間沒有顯著關(guān)系。非那雄胺組和聯(lián)合組的AUA癥狀評分變化與峰值流速之間存在顯著但較弱的關(guān)系。特拉唑嗪的癥狀反應(yīng)與峰值流速或基線前列腺體積無關(guān)。在臨床BPH的男性中，非那雄胺和安慰劑同樣有效，而特拉唑嗪和聯(lián)合用藥明顯更有效。在臨床BPH和大前列腺的男性中，非那雄胺在減輕癥狀，由于癥狀和生活質(zhì)量而對打擾的影響方面優(yōu)于安慰劑，充其量很小，而特拉唑嗪（單獨(dú)或與非那雄胺聯(lián)合使用）相對于非那雄胺和安慰劑的優(yōu)勢非常顯著。作者的結(jié)論是，阿爾法1阻滯劑，如特拉唑嗪，應(yīng)作為BPH（186）的一線藥物治療。本研究的另一個部分觀察手術(shù)治療與觀察等待將在下面討論。

普萊斯研究

Proscar長期療效和安全性研究（PLESS）是一項(xiàng)為期4年的隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)，評估非那雄胺5mg（Proscar?）在3040名年齡在45至78歲之間的男性中的療效和安全性，有癥狀的BPH，TRUS體積標(biāo)準(zhǔn)上的前列腺肥大，并且沒有前列腺癌的證據(jù)（187，188）。與安慰劑相比，使用非那雄胺可使急性尿潴留的風(fēng)險降低57%，BPH相關(guān)手術(shù)的需求降低55%（189）。使用改進(jìn)的AUA癥狀評分（因?yàn)樵囼?yàn)是在正式AUA開發(fā)之前進(jìn)行的），并且顯示非那雄胺的平均得分為3，安慰劑的平均得分為1.2，兩組均為15（188）。與安慰劑相比，接受非那雄胺治療的男性僅在治療的第一年經(jīng)歷了新的藥物相關(guān)性不良事件（勃起功能障礙，下降，射精障礙）的發(fā)生率增加， 4% 的男性因此類事件而停藥（ 187 ）。

預(yù)測試驗(yàn)

前瞻性歐洲多沙唑嗪和聯(lián)合治療（PREDICT）試驗(yàn)旨在評估選擇性α的療效和耐受性。1-腎上腺素能拮抗劑多沙唑嗪和5-α還原酶抑制劑非那雄胺，單獨(dú)或聯(lián)合用于良性前列腺增生的對癥治療。這是一項(xiàng)前瞻性，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)，涉及1，095名年齡在50至80歲之間的男性。非那雄胺的劑量為5毫克/天。多沙唑嗪起始劑量為1mg/天，并根據(jù)最大尿流速（Qmax）和IPSS的反應(yīng)，在大約10周內(nèi)滴定至最大8mg/天。一項(xiàng)針對 1，007 名男性的意向治療分析顯示，與單獨(dú)使用安慰劑和非那雄胺相比，多沙唑嗪和多沙唑嗪聯(lián)合治療在總 IPSS 和 Qmax 方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。單獨(dú)使用非那雄胺與安慰劑在Qmax或總IPSS方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療通常耐受性良好。他們得出結(jié)論，多沙唑嗪可有效改善良性前列腺增生男性的泌尿癥狀和尿流速，并且比單獨(dú)使用非那雄胺或安慰劑更有效。非那雄胺的加用并沒有為單獨(dú)使用多沙唑嗪所獲得的方案提供進(jìn)一步的益處（146）。

MTOPS研究和臨床進(jìn)展的預(yù)測因子

前列腺癥狀的藥物治療（MTOPS）研究是一項(xiàng)雙重掩蔽，安慰劑對照，多中心，隨機(jī)臨床試驗(yàn)，有4個研究組1）安慰劑;2）多沙唑嗪（4至8毫克）;3）非那雄胺（5mg）和4）多沙唑嗪和非那雄胺的組合。3，047名男性被平均隨機(jī)分配到4組（190）中。分析的基線參數(shù)包括隨機(jī)化年齡、經(jīng)直腸超聲（TRUS）體積、AUA 癥狀評分、Qmax、PVRU 和 PSA。通過一次一個協(xié)變量分析BPH進(jìn)展風(fēng)險降低的BPH進(jìn)展絕對風(fēng)險與基線協(xié)變量的回歸模型。比較的組是聯(lián)合與多沙唑嗪，聯(lián)合與非那雄胺和非那雄胺與多沙唑嗪（190））。

在主要發(fā)現(xiàn)中，疾病進(jìn)展，定義為AUASS（美國泌尿外科協(xié)會癥狀評分 - 類似于IPSS評分LUTS）增加4，AUR，腎功能不全，復(fù)發(fā)性UTI和尿失禁，通過多沙唑嗪和非那雄胺同樣預(yù)防，當(dāng)兩種藥物聯(lián)合使用時效果更大。與退伍軍人事務(wù)和PREDICT研究相沖突的是，與安慰劑相比，單獨(dú)使用非那雄胺確實(shí)改善了4年時的總體癥狀和尿流高峰，當(dāng)與多沙唑嗪聯(lián)合使用時更是如此（190）。這一發(fā)現(xiàn)與上述長期開放標(biāo)簽ARIA度他雄胺研究相吻合，該研究顯示治療的累積癥狀益處長達(dá)4年（191）。

MTOPS研究的一小部分側(cè)重于血清PSA的常規(guī)測量，試圖預(yù)測患者未來BPH臨床進(jìn)展，急性尿潴留和BPH相關(guān)侵入性治療的風(fēng)險，允許就藥物治療的價值做出明智的決定而不是觀察等待（192）。在MTOPS中，737名患者被分配到安慰劑組，平均隨訪時間為4.5年。BPH的臨床進(jìn)展被預(yù)先定義為AUA癥狀評分增加4分，急性尿潴留，尿失禁，腎功能不全或復(fù)發(fā)性UTI。需要BPH相關(guān)的侵入性治療是次要結(jié)局。這些數(shù)據(jù)總結(jié)在表13中，其中PSA較低的人與PSA較高的人相比，癥狀評分上升較低，急性尿潴留或侵入性治療的風(fēng)險降低。具有最高基線PSA的亞組也可能具有更大的前列腺，使研究結(jié)果直觀。然而，與許多此類發(fā)現(xiàn)一樣，將單個PSA轉(zhuǎn)化為人群研究是困難的，因?yàn)槠渌蛩貙Q定癥狀的進(jìn)展或消退，而不僅僅是PSA。

表 13.僅安慰劑組BPH癥狀進(jìn)展，到AUR或基于基線PSA的進(jìn)一步干預(yù)（改編自Kaplan等人）。

Baseline PSA tertiles (ng/ml)	Progression of symptom score (points)	Acute urinary retention Risk over study period	Invasive Treatment Risk
<1.2	3.10	0.18	0.6
1.2-2.5	3.47	0.35	1.33
>2.5	7.21	1.46	2.13

聯(lián)合試驗(yàn)

在 Avodart? 和 Tamsulosin? （CombAT）聯(lián)合治療中，還進(jìn)一步研究了 5-α 還原酶（度他雄胺）和 α 受體阻滯劑坦索羅辛聯(lián)合治療中，對中度至重度良性前列腺增生和前列腺肥大的男性進(jìn)行聯(lián)合治療。其基本原理與為MTOPS試驗(yàn)概述的理由相同。總之，這是一項(xiàng)為期 4 年、全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組的研究，旨在研究與每種單藥相比，使用雙 5-ARI 度他雄胺和 α 受體阻滯劑坦索羅辛聯(lián)合治療在改善 BPH 和前列腺肥大中度至重度癥狀的男性的癥狀和長期結(jié)局方面的益處。癥狀和長期結(jié)局（AUR和手術(shù)）分別在兩年和四年時作為單獨(dú)的主要終點(diǎn)進(jìn)行評估。符合條件的患者年齡至少為50歲，前列腺體積≥30厘米3和PSA水平≥1.5納克/毫升。近5，000名男子入學(xué)（193人）。也許唯一的批評是研究中缺乏安慰劑對照組。

四年（194）的結(jié)果表明，聯(lián)合治療優(yōu)于坦索羅辛單藥治療，但在降低AUR或BPH相關(guān)手術(shù)的相對風(fēng)險方面優(yōu)于度他雄胺單藥治療。聯(lián)合治療在降低BPH臨床進(jìn)展的相對風(fēng)險方面也明顯優(yōu)于兩種單一療法。與任何一種單藥治療相比，聯(lián)合治療的癥狀獲益顯著更大。安全性和耐受性是合理的，符合對兩種藥物的期望。當(dāng)然，在四年時，CombAT數(shù)據(jù)支持長期使用度他雄胺和他索羅辛聯(lián)合治療，用于由于BPH和前列腺腫大而患有中度至重度LUTS的男性。

新興的聯(lián)合治療方案

隨著越來越多的證據(jù)支持在BPH的情況下使用PDE5抑制劑，許多試驗(yàn)支持將其用于聯(lián)合治療。迄今為止，有關(guān)于阿夫唑嗪和他達(dá)拉非、坦索羅辛和西地那非以及坦索羅辛和伐地那非的小研究。這些早期研究表明，聯(lián)合治療比單藥治療更有效，具有良好的安全性（195，196）。一項(xiàng)包含 11 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn) （n=855）的 meta 分析研究了聯(lián)合或不聯(lián)合 PDE5 抑制劑的 α 受體阻滯劑。該分析發(fā)現(xiàn)，接受PDE5抑制劑的男性在IPSS上的平均改善為1.66分，平均增加0.94ml / s最大尿流速，并改善了勃起功能（197）。需要更大規(guī)模的系列和長期隨訪，以明確確定這些聯(lián)合療法在當(dāng)前實(shí)踐中的作用。

男性BPH聯(lián)合治療總結(jié)

在測量前列腺癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)的較大研究中，觀察到度他雄胺對坦索羅辛的影響更大?？紤]尿流速（Q麥克斯），聯(lián)合治療在PSA和前列腺體積高于75百分位數(shù)的患者中優(yōu)于度他雄胺。顯然，那些前列腺較大和PSA較高的人與度他雄胺的尺寸減小影響相吻合，從而獲得更大的益處。

總之，MTOPS和CombAT試驗(yàn)的結(jié)果都表明，在4年時，聯(lián)合治療優(yōu)于5-α還原酶單藥治療。不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，聯(lián)合治療的成本增加，以及需要長期治療，因此需要對這種情況采取簡化的醫(yī)學(xué)方法。最近的一項(xiàng)小型研究調(diào)查了聯(lián)合治療患者停用5-α還原酶抑制劑的情況，發(fā)現(xiàn)前列腺再生和戒煙1年后癥狀惡化，強(qiáng)調(diào)了5-α還原酶抑制劑在長期治療中的重要性（198）。在相反的設(shè)計(jì)中，SMART試驗(yàn)（減少治療后的癥狀管理）觀察到在用度他雄胺聯(lián)合治療6個月后去除α受體阻滯劑（坦索羅辛）的效果（199）。以I-PSS為主要結(jié)局，研究人員發(fā)現(xiàn)，77%的患者在α受體阻滯劑去除僅3個月后出現(xiàn)相同或更好的癥狀。關(guān)于CombAT研究，度他雄胺的效果持續(xù)過去兩年，這表明在以后的時間點(diǎn)去除α受體阻滯劑可能更不明顯。然而，CombAT研究非常強(qiáng)大，因?yàn)樗_實(shí)表明BPH的自然病程不會通過單獨(dú)服用α受體阻滯劑來改變。AUR的發(fā)生率和手術(shù)需求保持不變，約為18%，因此雖然坦索羅辛有助于LUTS，但它不會改變疾病進(jìn)展。聯(lián)合治療確實(shí)導(dǎo)致前列腺體積減少，并改變了自然病程以降低AUR和手術(shù)的發(fā)生率。最大的好處是擁有最大腺體的男性。

包括PDE5抑制劑在內(nèi)的新型藥物的出現(xiàn)導(dǎo)致越來越多的聯(lián)合療法正在研究中。需要對這些較新的組合進(jìn)行長期隨訪。因此，聯(lián)合治療將在未來幾年繼續(xù)塑造BPH的管理。