2018 年，mRNA 疫苗技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者之一 Drew Weissman 曾在 Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)表論文。在這位具有前瞻性的科學(xué)家眼中，憑借高效、快速的開發(fā)能力以及低成本制造和安全遞送等諸多潛能，mRNA 技術(shù)將引領(lǐng)疫苗科學(xué)進(jìn)入新的時(shí)代。新冠疫情中 mRNA 疫苗的優(yōu)秀表現(xiàn)充分證實(shí)了該技術(shù)的可行性、安全性和有效性，同時(shí)也打造出了更多巨頭公司。縱觀國內(nèi)，這一新興領(lǐng)域已吸引數(shù)家企業(yè)下場(chǎng)角逐。其中，深圳市新合生物醫(yī)療科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱 “新合生物”）致力于使用專有的 AI 賦能 RNA 創(chuàng)新藥物技術(shù)平臺(tái)，促進(jìn)其基于 mRNA 技術(shù)的腫瘤新抗原疫苗、腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑、病毒疫苗等在研管線的研發(fā)進(jìn)展。新合生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官王弈博士表示：“當(dāng)下新抗原疫苗在全球范圍內(nèi)都屬于新興治療領(lǐng)域，新合生物自成立以來一直專注于腫瘤新抗原疫苗的研究，希望通過新興技術(shù)攻克現(xiàn)有免疫療法在實(shí)體瘤治療方面的瓶頸。”圖丨新合生物聯(lián)合創(chuàng)始人&CEO 王弈（來源：受訪者提供）王弈畢業(yè)于美國卡耐基梅隆大學(xué)，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，曾任哈佛大學(xué) Dana Farber 癌癥研究中心副研究員。迄今為止，王弈多次在 Nature Methods、PNAS 等頂尖期刊發(fā)表論文，其博士期間研發(fā)的靶向激發(fā)型光動(dòng)力腫瘤療法已在美國獲批專利。2021 年 12 月，新合生物宣布完成 5 億元 A+ 輪融資。該輪融資由人保資本和著名投資人 & 新合生物聯(lián)合創(chuàng)始人周亞輝聯(lián)合領(lǐng)投，國管中心旗下順禧基金、佳銀基金、鼎暉投資和老股東跟投。此輪融資主要用于進(jìn)一步推動(dòng)該公司在研管線的研發(fā)進(jìn)展，同時(shí)持續(xù)優(yōu)化人工智能平臺(tái)和 RNA 技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)，完善 RNA 藥物生產(chǎn)基地的建設(shè)，加速推進(jìn)腫瘤創(chuàng)新藥的臨床及商業(yè)化進(jìn)程。大數(shù)據(jù)支持 AI 算法，新抗原預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提升至 70% 以上新冠疫情將 mRNA 技術(shù)推向了潮頭。然而在此之前，研究人員就開始了對(duì)于使用該技術(shù)抗擊腫瘤的持續(xù)探索。在經(jīng)歷了手術(shù)治療、放射療法、化學(xué)療法之后，隨著近年來高通量測(cè)序技術(shù)、多組學(xué)大數(shù)據(jù)分析和人工智能算法的快速發(fā)展，腫瘤免疫治療成為了臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。這其中，基于新生抗原（Neoantigen，也稱 “新抗原”）的腫瘤疫苗成為研究新寵。長期從事免疫疫苗研究的王弈敏銳地察覺了腫瘤新抗原疫苗巨大的發(fā)展前景。2017 年，基于其在疫苗研發(fā)及 RNA 藥物領(lǐng)域多年的研究積累，新合生物正式啟動(dòng)其在腫瘤新抗原疫苗方向的產(chǎn)品研發(fā)。預(yù)測(cè)并識(shí)別新抗原是腫瘤疫苗研發(fā)的重要基礎(chǔ)。新抗原是由癌細(xì)胞生長過程中的特異性突變發(fā)展而來，因此具有高度的腫瘤特異性及一定的個(gè)體特異性?；诟咄繙y(cè)序技術(shù)快速比較腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的 DNA 及 RNA 序列只是新抗原識(shí)別的第一步。在此之后，從眾多復(fù)雜的突變序列及表達(dá)譜中精準(zhǔn)篩選出可用的新抗原就需要依靠 AI 技術(shù)及生信算法的支持。圖丨各類新抗原疫苗的合成（來源：Immunol.）“并非所有突變都能夠成為有效的靶點(diǎn)”，王弈介紹道，“優(yōu)質(zhì)的靶點(diǎn)不僅要出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞表面，還需要激發(fā)患者足夠強(qiáng)的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。在實(shí)際預(yù)測(cè)中，僅有少量的突變會(huì)被提呈到腫瘤細(xì)胞表面成為新抗原。”為解決這一難題，新合生物獨(dú)立研發(fā)了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的腫瘤新抗原預(yù)測(cè)系統(tǒng) NeoCura AI ALPINE，并匯集大量數(shù)據(jù)作為靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的算法基礎(chǔ)。“其中包括公開數(shù)據(jù)庫，但是新抗原的公開數(shù)據(jù)本來就不多，因此大部分仍以公司內(nèi)部采集的數(shù)據(jù)為主?！?據(jù)王弈介紹，為收集全面的多組學(xué)數(shù)據(jù)，新合生物已與數(shù)個(gè)科研院所及國內(nèi)不同省市重點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)達(dá)成合作，不斷豐富樣本采集渠道。目前，新合生物已收集大量亞洲高頻癌種數(shù)據(jù)，并發(fā)掘多個(gè)覆蓋廣泛的公共新抗原，遠(yuǎn)超美國 NCBI 腫瘤高通量測(cè)序數(shù)據(jù)庫收集的對(duì)應(yīng)癌種數(shù)據(jù)總量。在此基礎(chǔ)上，目前 NeoCura AI ALPINE 系統(tǒng)已將新抗原預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提升至 70% 以上，對(duì)比國際新抗原預(yù)測(cè)聯(lián)盟 TESLA 數(shù)據(jù)集上的公開數(shù)據(jù)，該平臺(tái)的新抗原預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提高了 30% 以上。不僅如此，新合生物自成立初期便致力于建立覆蓋 RNA 研發(fā)全流程的技術(shù)平臺(tái)。王弈認(rèn)為，“RNA 藥物的研發(fā)工作需要以覆蓋全流程的技術(shù)平臺(tái)提供支持。”圖丨新合生物研究范圍覆蓋 RNA 全流程（來源：新合生物）相較于傳統(tǒng)的疫苗平臺(tái)，RNA 相關(guān)療法最大的優(yōu)勢(shì)在于其快速流暢的早期研發(fā)及工藝優(yōu)化進(jìn)程，從而實(shí)現(xiàn)更短的研發(fā)和生產(chǎn)周期。這一點(diǎn)在新冠疫苗的研發(fā)上已經(jīng)得到了充分的體現(xiàn)，其背后公司數(shù)十載的技術(shù)積累自然功不可沒。Moderna 首席執(zhí)行官 Stephane Bancel 曾說：“我們之所以能夠僅用 63 天就實(shí)現(xiàn)從測(cè)序到注射首支人類疫苗的快速進(jìn)展，是因?yàn)樵谶^去十年中投入了超過 20 億美元的資金?！?/span>因此，除了新抗原預(yù)測(cè)系統(tǒng)，新合生物還建立起多個(gè)技術(shù)平臺(tái)及算法平臺(tái)，從最早期的核酸修飾，到序列優(yōu)化，再到不同載體、以及遞送系統(tǒng)的優(yōu)化等，深入各個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)助力現(xiàn)有產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程及支持后續(xù)管線開發(fā)的延展性。目前，包括多組學(xué)大數(shù)據(jù)采集分析平臺(tái)、AI 生信靶點(diǎn)挖掘平臺(tái)、全自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)、RNA 藥物平臺(tái)、藥物篩選驗(yàn)證平臺(tái)在內(nèi)，新合生物旗下的五大科學(xué)平臺(tái)聯(lián)動(dòng)，正在共同推動(dòng) RNA 創(chuàng)新藥物的臨床研究。圖丨科學(xué)平臺(tái)（來源：新合生物）技術(shù)帶動(dòng)管線，個(gè)體型、通用型雙項(xiàng)產(chǎn)品同時(shí)推進(jìn)毫無疑問的是，對(duì)比于 Moderna 等國際企業(yè)，國內(nèi) RNA 藥物研發(fā)技術(shù)尚在初期階段，相關(guān)企業(yè)在藥物平臺(tái)、遞送平臺(tái)等技術(shù)領(lǐng)域仍有持續(xù)優(yōu)化的空間。迄今為止，新合生物團(tuán)隊(duì)規(guī)模已有近 200 人，近三分之二都是研發(fā)人員。其中匯集了來自腫瘤免疫治療、人工智能、生物信息開發(fā)、分子生物及化學(xué)等諸多領(lǐng)域?qū)＜遥謩e負(fù)責(zé)技術(shù)平臺(tái)開發(fā)、管線推進(jìn)和生產(chǎn)相關(guān)工作。從管線上看，該公司將首先致力于 mRNA 技術(shù)在藥物研發(fā)上的應(yīng)用。目前，新合生物的個(gè)性化腫瘤疫苗已進(jìn)入IIT階段，分別在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院（301 醫(yī)院）、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等多家醫(yī)院開展臨床研究，主要的適應(yīng)癥關(guān)注點(diǎn)在于國內(nèi)較為高發(fā)、極具亞洲特色的泛癌種，從而探索腫瘤新抗原疫苗在中晚期腫瘤患者中的臨床效果。“新抗原的優(yōu)勢(shì)之一包括僅表達(dá)在腫瘤組織上，因此疫苗產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)反應(yīng)攻擊具有高度的靶向性，降低了副作用?！?王弈補(bǔ)充道，“以當(dāng)前獲得的結(jié)果來看，已經(jīng)取得了良好的安全性數(shù)據(jù)?！?/span>值得注意的是，單一的腫瘤新抗原疫苗也不足以解決所有免疫治療中面臨的挑戰(zhàn)，還包括腫瘤細(xì)胞的多重免疫逃逸機(jī)制、來自腫瘤微環(huán)境的干擾與抑制及腫瘤的浸潤等問題。對(duì)此，已有研究表明新抗原特異性 T 細(xì)胞表達(dá)出高水平的 PD-1 和 TIM3 受體，作為免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。因此，將腫瘤新抗原疫苗與其他療法聯(lián)合使用已成為主流方案。王弈解釋道：“聯(lián)合療法能達(dá)到 1+1>2 的效果，而非同類型功能上的疊加。” 去年 10 月，新合生物已與信達(dá)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，就個(gè)性化新抗原疫苗與信迪利單抗聯(lián)合治療腫瘤開展了臨床研究。個(gè)性化定制、泛癌種、毒副作用小、聯(lián)用效果好是個(gè)性化腫瘤新抗原疫苗的優(yōu)勢(shì)所在。然而另一方面，其大規(guī)模廣泛使用也受到制備周期及成本等的挑戰(zhàn)。為此，新合生物同時(shí)開發(fā)了通用型腫瘤新抗原疫苗管線。通過對(duì)患者進(jìn)行快速的基因檢測(cè)即可在數(shù)據(jù)庫中檢索適配的公共新抗原，一旦適配成功就可以直接進(jìn)行治療，不需要等待制備周期。相比之下，通用型疫苗的成本也會(huì)顯著下降。據(jù)悉，新合生物在研的兩款通用型新抗原疫苗都將陸續(xù)進(jìn)入 IND 申報(bào)階段。除了快速將現(xiàn)有管線推向臨床之外，王弈談到，當(dāng)前的腫瘤新抗原疫苗仍屬于新興治療領(lǐng)域，與此同時(shí)，RNA 技術(shù)也尚未成熟。因此新合生物仍將持續(xù)擴(kuò)展并革新其技術(shù)平臺(tái)，從而讓藥物實(shí)現(xiàn)更好的靶向性、有效性以及安全性。
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