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說起他汀類藥物（Statins，以下簡稱他?。?，大家都會想到它的降脂功效。 作為降脂明星藥物，他汀能夠有效降低血液中的“壞”膽固醇——低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，從而有效預防心血管疾病。自1987年以來，他汀一直都是動脈粥樣硬化等心血管疾病患者的首選藥物[1,2]。 近日，一篇發(fā)表在《自然·心血管研究》期刊上的文章提出，他汀可不止會清理心血管中的“壞”膽固醇，還能幫忙清理“垃圾”細胞。 來自美國斯坦福大學的Nicholas J. Leeper帶領其團隊發(fā)現(xiàn)，他汀能夠抑制細胞表達信號蛋白CD47，從而促使動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞吞噬并清除這些凋亡細胞，縮小動脈粥樣硬化小鼠的病變面積[3]。 并且，他們在動脈粥樣硬化患者中也觀察到，服用他汀能夠使斑塊中凋亡細胞的CD47表達減少[3]。
論文首頁截圖 動脈粥樣硬化是心血管疾病中最常見的病因，目前在臨床用藥治療中比較成熟的藥物，以他汀為例，多是降脂藥物。 但其實，不僅是沉積的脂質在禍禍心血管，堆積在斑塊中的大量凋亡細胞（主要是平滑肌細胞和巨噬細胞）也與動脈粥樣硬化的發(fā)展有關。 越來越多的研究表明，動脈粥樣硬化也是一種免疫炎癥反應[4]。而心血管中大量凋亡細胞沒有被清除并積累，便會引發(fā)炎癥、破壞組織穩(wěn)態(tài)[5]。 不過，這還不能怪斑塊中的巨噬細胞擅離職守，都是“別吃我”信號蛋白CD47和它的配體SIRPα惹的禍[5]。 “別吃我”，顧名思義，一旦細胞表面表達有蛋白CD47，與巨噬細胞上的配體SIRPα識別并結合后，巨噬細胞就不會吞噬這些尚不該死的細胞。 可要是凋亡細胞掏出來CD47，那便是免死金牌，逃過巨噬細胞的追殺，堆積在心血管中。如果使用抗CD47抗體或是靶向SIRPα下游因子的抑制劑（SHP1i），就能夠緩解小鼠的動脈粥樣硬化癥狀[5]。
于是，如何在CD47-SIRPα信號通路上做手腳，讓巨噬細胞把心血管里沒用的凋亡細胞全都清除走，成為治療動脈粥樣硬化的新策略。 這次，Leeper及其團隊就發(fā)現(xiàn)，他汀居然也參與到這場心血管大掃除中。 他們利用單細胞轉錄組測序（RNA-seq）等技術發(fā)現(xiàn)，在凋亡細胞中，他汀是CD47–SIRPα信號通路中最活躍的上游負調控因子之一。 不僅如此，他汀與CD47-SIRPα抑制劑的合作還很不錯，聯(lián)合治療動脈粥樣硬化可達到1 1＞2的療效。 研究者們在對動脈粥樣硬化的小鼠（高脂飲食，ApoE?/?）進行治療時發(fā)現(xiàn)，與單獨使用他汀或者CD47-SIRPα抑制劑（抗CD47抗體或SHP1i）相比，聯(lián)合治療不僅能夠明顯減少病變面積，還能大大縮小壞死核心區(qū)域（necrotic core area）。其中，壞死核心區(qū)域大小與易損斑塊的發(fā)展十分相關，是急性血管事件的關鍵驅動因素[6]。 不過，不同治療組小鼠的血漿膽固醇和血糖水平倒是沒有什么明顯差異。
a.病變區(qū)域 b.壞死核心區(qū)域 Leeper及其團隊進一步發(fā)現(xiàn)，他汀確實是為動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞加強了執(zhí)法力度。 他們先是在體外實驗中，由流式細胞術結果觀察到，與對照組（使用緩沖液PBS）相比，使用他汀或CD47-SIRPα抑制劑聯(lián)合治療能夠讓更多的凋亡細胞壽正終寢，老老實實被巨噬細胞清除。 當然，需要澄清一點的是，他汀并沒有為“沖業(yè)績”而大量促使細胞凋亡。他汀或是聯(lián)合治療都是在不影響細胞程序性死亡的情況下，提高凋亡細胞被巨噬細胞吞噬的比率。 隨后，他們也在體外實驗中利用免疫熒光技術發(fā)現(xiàn)，當使用他汀或是聯(lián)合治療后，小鼠動脈粥樣硬化斑塊中的凋亡小體數(shù)量明顯減少。這再次說明，他汀能夠促進斑塊中的巨噬細胞吞噬凋亡細胞。 從機制上看，細胞中的促炎因子NF-κB1是編碼CD47基因（Cd47）的關鍵轉錄因子，進入細胞核后激活基因Cd47的轉錄。而他汀能夠抑制NF-κB1的核轉移，從而抑制動脈粥樣硬化斑塊中的凋亡細胞表達基因Cd47，直接斷了凋亡細胞想要發(fā)出“別吃我”呼聲的念頭。
他汀和聯(lián)合治療的機制?？傊痪湓?，把凋亡細胞抬走 值得一提的是，研究者們還在動脈粥樣硬化患者中發(fā)現(xiàn)，與沒有服用他汀的患者相比，服用他汀的患者的病變中，CD47表達的確減少。 總體來講，他汀類藥物對心血管的益處再添新功效。 Leeper及其團隊發(fā)現(xiàn)，他汀能夠抑制細胞表達CD47，從而促使動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞吞噬、清除堆積的凋亡細胞。如果與CD47-SIRPα抑制劑（抗CD47抗體或SHP1i）聯(lián)合治療，則能放大療效，明顯縮小動脈粥樣硬化小鼠的病變面積。 對于在患者中觀察到的結果，研究者也很欣喜地表示，這證明他汀抑制CD47表達的療效在人體內(nèi)也有效，只是療效有多大，還有待觀察。另一方面，這也提高了靶向CD47-SIRPα信號通路在動脈粥樣硬化臨床治療中的可行性[3,7]。 參考文獻： [1Brugts, J. J. et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. Br. Med. J. 338, b2376 (2009). [2]Cholesterol Treatment Trialists, C. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 376, 1670–1681 (2010). [3]https://www./articles/s44161-022-00023-x [4]Wolf D, Ley K. Immunity and Inflammation in Atherosclerosis. Circ Res. 2019;124(2):315-327. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313591 [5]Kojima, Y. et al. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Nature 536, 86–90 (2016). [6]Kolodgie, F. D. et al. Pathologic assessment of the vulnerable human coronary plaque. Heart 90, 1385–1391 (2004). [7]https://www./articles/s44161-022-00038-4
本文作者 | 張艾迪 |
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