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青霉素（盤尼西林）的發(fā)明史 阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科韓明鋒 青霉素的偶然發(fā)現(xiàn) 1928年 9月的下午，在英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院的一間實(shí)驗(yàn)室里,細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)他培養(yǎng)一些葡萄球菌變成了青色的霉菌。凡是培養(yǎng)物與青色霉菌接觸的地方，黃色的葡萄球菌正在變得半透明，最后完全裂解了，培養(yǎng)皿中顯現(xiàn)出干干凈凈的一圈。毫無疑問，青色霉菌消滅了它接觸到的葡萄球菌。這種不知名的青霉菌居然對(duì)葡萄球菌有如此強(qiáng)烈的抑制和裂解作用.他迅速地從培養(yǎng)皿中刮出一點(diǎn)霉菌小心地放在顯微鏡下。他終于發(fā)現(xiàn)那種能使葡萄球菌逐漸溶解死亡的菌種是青霉菌。隨后，他把剩下的霉菌放在一個(gè)裝滿培養(yǎng)基的罐子里繼續(xù)觀察。 幾天后，這種特異青霉菌長(zhǎng)成了菌落，培養(yǎng)湯呈淡黃色。他又驚訝地發(fā)現(xiàn)，不僅這種青霉菌具有強(qiáng)烈的殺菌作用，而且就連黃色的培養(yǎng)湯也有較好的殺菌能力。于是他推論，真正的殺菌物質(zhì)一定是青霉菌生長(zhǎng)過程的代謝物，他稱之為青霉素。此后，在長(zhǎng)達(dá)四年的時(shí)間里，弗萊明對(duì)這種特異青霉菌進(jìn)行了全面的專門研究。結(jié)果表明：青霉菌是單株真菌，與面包或奶酪里的霉菌沒有什么不同。但是青霉素卻對(duì)許多能引起嚴(yán)重疾病的傳染病菌有顯著的抑制和破壞作用，而且殺菌作用極強(qiáng)，即使稀釋一千倍，也能保持原來的殺菌力。它的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是對(duì)人和動(dòng)物的毒害極小。 青霉素的再發(fā)現(xiàn) 20世紀(jì)30年代，澳大利亞出生的病理學(xué)教授霍華德·弗洛里博士組織了一大批人專門研究了溶菌酶的效能。1935年，29歲的生物化學(xué)家厄思斯特·錢恩博士的加盟對(duì)溶菌酶的專門研究，使他們?cè)俅伟l(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的抗菌作用。從而決定重點(diǎn)研究抗菌物質(zhì)。獨(dú)具慧眼的美國(guó)洛克菲勒基金會(huì)提供了這項(xiàng)資助。1939年錢恩等人在檢索文獻(xiàn)時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)了弗萊明10年前發(fā)表的關(guān)于青霉素的文章。他們當(dāng)機(jī)立斷，立刻把全部工作轉(zhuǎn)到對(duì)青霉素的專門研究上來。同年，錢恩和弗洛里在牛津發(fā)現(xiàn)了一株青霉葡萄球菌氧化酶培養(yǎng)物，這一菌種同弗萊明首次發(fā)現(xiàn)的特異青霉一模一樣。 到了年底，錢恩終于成功地分離出像玉米淀粉似的黃色青霉素粉末，并把它提純?yōu)樗巹?shí)驗(yàn)結(jié)果證明，這些黃色粉劑稀釋三千萬倍仍然有效。它的抗菌作用比最厲害的磺胺類藥物還大 9倍，比弗萊明當(dāng)初提純的青霉素粉末的有效率還高一千倍，而且沒有明顯的毒性。 1940年春天，他們又進(jìn)行多次動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)，結(jié)果都非常令人滿意。于是同年 8月，錢恩和弗洛里等人把對(duì)青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳葉刀》雜志上。這篇文章極大地震動(dòng)了一個(gè)人，那就是青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明。他這10年來始終密切注視著抗菌物質(zhì)的研究動(dòng)態(tài)。他看到了錢恩和弗洛里的報(bào)告，心中十分欣慰，因?yàn)樗麄冏罱K證實(shí)了他心中長(zhǎng)期存在的疑慮。他立刻動(dòng)身趕到牛津會(huì)見這兩個(gè)人。這次會(huì)見是歷史性的。弗萊明毫不猶豫地把自己培養(yǎng)了多年的青霉素產(chǎn)生菌送給了弗洛里。利用這些產(chǎn)生菌，錢恩等人培養(yǎng)出效力更大的青霉素菌株。經(jīng)過一年多的辛勤努力，七、八十種病菌的試管實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)，都證明青霉素對(duì)引起多種疾病的病菌都有較大的殺傷作用。他們還提純出一點(diǎn)結(jié)晶狀態(tài)下的青霉素。 初顯神威 1941年 2月，一位警察刮臉時(shí)劃破了臉，因傷口感染而患了敗血癥。病人全身膿腫，體溫高達(dá)華氏 105度。醫(yī)生使用了當(dāng)時(shí)最好的磺胺類藥物，也無法阻止感染的發(fā)展。面對(duì)垂危的病人，醫(yī)生都認(rèn)為他活不了幾天了。在這種情況下，一直在尋找機(jī)會(huì)用他們的新藥——青霉素的弗洛里和錢恩向院方要求試一試。 醫(yī)生同意了他們的請(qǐng)求。于是弗洛里和錢恩帶著他們所有的青霉素來到了這個(gè)警察的病床前。他們每隔3個(gè)小時(shí)為病人注射一次青霉素。結(jié)果24小時(shí)后，不可思議的事情發(fā)生了。病人的情況穩(wěn)定了。兩天后，病人的體溫下降，膿腫開始消退，病人自己也感覺好多了。然而，錢恩等人總共只有一茶匙青霉素。開始，醫(yī)生還能從病人的小便中回收一點(diǎn)，但是最后連這一點(diǎn)都用完了。五天后，眼看病人就要復(fù)原了，可是藥沒有了，病情也隨之惡化，結(jié)果這位警察還是死了。他們?yōu)闆]能挽救那位警察的生命而感到不安。但是這畢竟是一個(gè)激動(dòng)人心的開端。它表明，只要有青霉素，就能有效地制止感染，而且也不會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生有害的副作用。 后來，他們又在非洲戰(zhàn)場(chǎng)上小規(guī)模地試用了青霉素。結(jié)果再次表明，青霉素能防治多種嚴(yán)重感染性疾病，控制傷口的繼發(fā)性細(xì)菌感染，局部應(yīng)用還可使傷口早期縫合加快愈合。經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，錢恩等人對(duì)青霉素的特性、用法和提取都積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。問題是青霉素單靠實(shí)驗(yàn)室提取，只能滿足少數(shù)病人的需要。為了把人類從各種疾病和傳染病的威脅中徹底解救出來，必須在工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)青霉素。弗洛里等人很快認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)，開始為青霉素的工業(yè)化生產(chǎn)而奔忙。 青霉素的曲折命運(yùn) 弗洛里等人四處奔波，希望英國(guó)的藥廠能大量投產(chǎn)這一大有前途的新藥，遺憾的是多數(shù)藥廠都借口戰(zhàn)時(shí)困難而置之不理。最后，他們帶著滿身的疲憊和殘存的希望，遠(yuǎn)涉重洋，來到了美國(guó)。在美國(guó)，弗洛里等人終于得到了自己需要的幫助。 1941年12月美國(guó)軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。伊利諾斯州皮奧里亞的一家工廠生產(chǎn)了第一批青霉素。但產(chǎn)量少得可憐。因?yàn)榍嗝顾氐纳a(chǎn)工藝十分復(fù)雜。直到1942年，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)才有可能。 因?yàn)椋旱谝?，人們發(fā)現(xiàn)了一種來源廣泛又非常便宜的營(yíng)養(yǎng)液。第二，人們?cè)谄W里亞的一家雜貨店里腐爛的羅馬甜瓜中，找到了一種叫做金菌青霉素青霉菌。這種霉菌生產(chǎn)速度很快。產(chǎn)量也比青霉葡萄球菌氧化酶高上百倍。利用這個(gè)菌種，科學(xué)家們又培養(yǎng)出一種產(chǎn)量更高的霉菌突變種。第三，人們找到了一種更為有效的培養(yǎng)方法——發(fā)明了一種有兩層樓高的巨大的容罐，里面裝上2萬5千加侖營(yíng)養(yǎng)湯，用像飛機(jī)的螺旋槳一樣大的攪棒在罐中不停地?cái)嚢?，使純凈的空氣源源不斷地通過容器內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)湯。這樣，霉菌就不僅僅生長(zhǎng)在營(yíng)養(yǎng)湯的表面，而且也可以在全部營(yíng)養(yǎng)湯內(nèi)部生長(zhǎng)。有了這三個(gè)方面的突破，青霉素的產(chǎn)量一下子提高了。 到1942年末，有二十余家美國(guó)公司開始大量生產(chǎn)青霉素。待戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束時(shí)，產(chǎn)量已能滿足一年治療七百萬病人的需要。 青霉素應(yīng)用之初，不僅一般人對(duì)它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者也不相信它的藥效，當(dāng)感染發(fā)生時(shí)仍首選磺胺藥。直到1944年，英美聯(lián)軍在諾曼底登陸，開始大規(guī)模地同德國(guó)法西斯作戰(zhàn)，受傷士兵越來越多，對(duì)抗菌藥物的需要尤為迫切。在這次戰(zhàn)爭(zhēng)中，磺胺藥雖發(fā)揮了很大作用，但在醫(yī)治重傷員時(shí)效果卻不理想。而為數(shù)不多的青霉素填補(bǔ)了磺胺藥的空白，顯示了較大的威力?；钌氖聦?shí)，使得醫(yī)護(hù)人員不能不對(duì)青霉素刮目相看。 青霉素大量應(yīng)用以后，許多曾經(jīng)嚴(yán)重危害人類的疾病，諸加曾是不治之癥的猩紅熱、化膿性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各種結(jié)核病、敗血病、、肺炎、傷寒等，都受到了有效的抑制。在全世界應(yīng)用青霉數(shù)總數(shù)超過億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來人們發(fā)現(xiàn)，多達(dá) 10%的人對(duì)青霉素有過敏反應(yīng)，而且某些細(xì)菌逐漸對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性。 青霉素的發(fā)現(xiàn)是人類取得的一個(gè)了不起的成就。為表彰弗萊明等人對(duì)人類作出的杰出貢獻(xiàn)，1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人。 戰(zhàn)時(shí)中國(guó)何以成為率先制造“青霉素”的國(guó)家 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)校長(zhǎng)、中國(guó)微生物學(xué)家和農(nóng)業(yè)教育家樊慶笙教授（1911－1998）于1940年赴美留學(xué)，取得博士學(xué)位。1944年1月，他跟隨美國(guó)醫(yī)藥助華會(huì)，上了美軍的運(yùn)輸船，沖破日軍的層層封鎖，于當(dāng)年7月到達(dá)印度，又乘美軍運(yùn)輸機(jī)，沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了祖國(guó)。他隨身帶著剛在美國(guó)問世不久的三試管盤尼西林菌種，當(dāng)時(shí)比黃金還貴重，他要用它造福祖國(guó)人民。 1944年他在昆明西山極簡(jiǎn)陋的條件下，與朱既明合作，制造出中國(guó)第一批5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國(guó)學(xué)名——青霉素。依據(jù)有二：一是形態(tài)上，這種霉株泛青黃色，所以取其“青”；二是意義上，英文中的詞尾“-in”在生物學(xué)上常翻譯為“素”，如維生素(Vitamin)。兩者合一，終命名為“青霉素”。這個(gè)名字就這樣一直使用到現(xiàn)在。戰(zhàn)亂中的中國(guó)成為世界上率先制造出盤尼西林的七個(gè)國(guó)家之一(這七個(gè)國(guó)家是英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國(guó))，這一令人矚目的成就得到了世界的公認(rèn)?？箲?zhàn)勝利之后，為了使青霉素早日投入批量生產(chǎn)，樊慶笙受聘于上海生化實(shí)驗(yàn)處任技正。他每周往返滬寧兩地，忙完了金陵大學(xué)的課務(wù)后，又匆匆趕到上海忙于青霉素生產(chǎn)中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)——青霉素菌種的篩選和培育，從而為青霉素的批量生產(chǎn)打下了基礎(chǔ)。樊慶笙被譽(yù)為中國(guó)的青霉素之父。１９５３年５月，中國(guó)第一批國(guó)產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國(guó)生產(chǎn)抗生素的歷史。 |
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